учебники Медицинская генетика Учебник Н П

учебники • Медицинская генетика: Учебник / Н. П. Бочков, А. Ю. Асанов, Н. А. Жученко и др. : Под ред. Н. П. Бочкова. – 2 е изд. , стер. – 2003. • Гинтер Е. К. Медицинская генетика. [Текст] – М. : Медицина, 2003. • Бочков Н. П. Клиническая генетика. [Текст] М. , 2006. • Биология, 1 том, учеб. для мед. Вузов/ Ярыгин, 2001 г. • Щипков В. П. Общая и медицинская генетика: Учеб. Пособие. – М. : ИЦ «Академия» , 2003. – 272 с • Романова И. П. Генетика Сборник задач, 2010

На зачет: • • 1. Готовность и ответы на занятиях 10. 2. Представление реферата – 1. 3. Навыки решения ситуационных задач 4. Ответ на вопросы к зачету

Основы генетики человека. Введение в генетику. 1. Основные понятия и положения современной генетики. 2. Краткая история медицинской генетики

• Генетика наука о наследственности и изменчивости организмов. • • Ф. Г. Добжанский «Если мы сохраняем слабых и генетически больных и даем им возможность продолжения рода, мы можем опасаться заката генетического. Но если мы позволим им умереть или страдать, в то время как можем помочь, мы, несомненно, предвидим закат моральный» .

• Генетика человека изучает явления наследственности и изменчивости на всех уровнях его организации и существования: молекулярном, клеточном, организменном, популяционном, биохорологическом, биогеохимическом.

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА включает: • основы ОБЩЕЙ ГЕНЕТИКИ • основные положения ГЕНЕТИКИ ЧЕЛОВЕКА • и КЛИНИЧЕСКУЮ ГЕНЕТИКУ.

• Медицинская генетика система знаний о роли генетических факторов в патологии человека и система методов диагностики лечения и профилактики наследственной патологии в широком смысле. • Клиническая генетика— прикладной раздел медицинской генетики, решение проблемам у пациентов или в их семьях: диагноз, лечение, как предупредить рождение больного потомства (прогноз и профилактика).

Основные постулаты медицинской генетики: • НБ являются частью общей наследственной изменчивости человека • В развитии наследственных признаков(болезней) принимают участие наследственная конституция (генотип) и факторы внешней среды. • Человечество отягощено «грузом» мутаций накопленных в процессе длительной эволюции. • Постоянный мутационный процесс ведет к появлению новых мутаций в генофонде человека, а естественный отбор либо сохраняет и приумножает их число, либо приводит к их исчезновению.

Наследственная отягощенность человечества патологическими мутациями : • накопленные в процессе эволюции патологические мутации • новые изменения – мутации «de nova» в половых клетках родителей, количество которых увеличивается под влиянием неблагоприятных факторов среды.

К эффектам патологического мутационного груза относятся: Летальность гибель гамет, зигот, плодов, смерть детей: 60% зигот гибнет до имплантации Из 100% клинически зарегистрированных беременностей 15% заканчиваются спонтанными абортами; 1% мертворождениями; 84% живорождениями Из 1000 живорожденных 5 умирают в возрасте до 1 года от НП не совместимой с жизнью.

Сниженная фертильность нарушенная репродуктивная функция с уменьшением воспроизводства потомства в семьях с наследственной патологией. Социальная дезадаптация (инвалидность) больных с НП. Повышенная потребность в медицинской помощи: ; Сниженная продолжительность жизни

ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ И ТЕРМИНЫ • Наследственность – свойство живых организмов сохранять генетическую информацию и передавать её в ряду поколений; • Наследование процесс воспроизведения признаков предков в последующих поколениях; • Гомологичные хромосомы одинаковые по размерам, по форме, по составу генов, но разные по происхождению: одна от отца, другая от матери;

• Ген это участок молекулы ДНК , кодирующий первичную структуру полипептида; • Аллельные гены локализованы в гомологичных хромосомах в одинаковых локусах и кодируют один и тот же признак (полипептид) или его вариации; • Гомозигота организм, в котором пара аллельных генов одинакова: ( АА или аа)

• Гетерозигота организм, в котором данная пара аллелей неодинакова: Аа. • Гемизигота когда в диплоидном организме присутствуют один ген из пары аллелей и он всегда проявляется. Пример: • Хh. У мужчина гемизиготен: • XHXH - женщина гомозиготна или • XHXh гетерозиготна по данному гену

• Доминантный ген преобладающий, который подавляет проявление других аллелей ; обозначается прописной буквой латинского алфавита (А). • Рециссивный ген проявляющийся только в гомозиготном состоянии; обозначается строчной буквой латинского алфавита (а).

• Закон чистоты гамет: в процессе образования гамет в каждую из них попадает только один ген из аллельной пары. • Цитологически это объясняется мейозом: в анафазе мейоза гомологичные хромосомы расходятся и вместе с ними расходятся аллельные гены.

• Генотип вся совокупность генов данного организма. • Условно под генотипом понимают одну или две пары аллелей (гомозиготы и гетерозиготы). • Фенотип совокупность признаков данного организма(внешних и внутренних). Фенотип развивается в результате взаимодействия генотипа со внешней средой.

Закономерности наследования признаков ( по Г. Менделю) • Первый закон: при скрещивании гомозиготных особей, отличающихся по одной паре альтернативных признаков, наблюдается единообразие гибридов первого поколения как по генотипу так и по фенотипу. • РР. ♀ АА х ♂ аа (п) реципрокное РР. ♂ АА х♀ аа (о) • F 1. Аа скрещивание F 1. Аа ___________ • Р Хw. Хw х Хw+У.

Возвратное и анализирующее скрещивание • РР. ♀ АА х ♂Аа РР. ♀ А х ♂ аа • F 1. Аа : АА F 1. А : аа Рh единообразие Рh 1: 1

• Второй закон Менделя закон расщепления гибридов второго поколения: гибриды второго поколения дают расщепление по фенотипу 3: 1. • Р(F 1 ) Аа х Аа • g A : а и А : а • F 2. АА : 2 Аа : аа расщепление G: АА : 2 Аа: аа по признаку Рh 3 А_ : 1 аа

• Третий закон Менделя независимого комбинирования генов: гены различных аллельных пар и детерминируемые ими признаки комбинируются независимо друг от друга, т. к. они локализованы в различных (негомологичных) хромосомах: • Р. ААВВ х аавв • F 1. Аа. Вв Р. Аа. Вв Х Аа. Вв • F 2. 9 А В : 3 А вв : 3 аа. В : 1 аавв

Менделирующие признаки человека • Менделирующие признаки наследование которых происходит по закономерностям, установленным Г. Менделем • определяются одним геном моногенно, т. е. когда проявление признака определяется взаимодействием аллельных генов , один из которых доминирует(подавляет ) другой.

Типы наследования менделирующих признаков • аутосомно доминантно (АД) аутосомно рециссивно (АР) сцепленно с половыми хромосомами

АД тип наследования (менд. признаки/болезни) • толстая кожа, жесткие волосы, шерстистые волосы, белый локон, способность сворачивать язык в трубочку, габсбурская губа, полидактилия, синдактилия, арахнодактилия, брахидактилия, ахондроплазия , с. Марфана, отосклероз, фронтоназальная дисплазия, ретинобластома…

• ПЕНЕТРАНТНОСТЬ ГЕНА – вероятность (или частота) проявления признака у носителей доминантного гена или особи, гомозиготных по рецессивному гену. • ЭКПРЕССИВНОСТЬ – степень выраженности генетически детерминированного признака

АД тип наследования • Признак или болезнь проявляются у потомства в 50 % (теоретически), но в зависимости от феномена пенентрантность (вероятность проявления генотипа в фенотипе) частота может снижаться; • Частота не зависит от пола; • Проявляются с разной экспрессивностью (тяжесть или степень проявления)

АР (признаки/болезни) наследования • Светлые волосы, голубые глаза, 0(I)группа крови, R фактор крови, большинство наследственных болезней обмена веществ… • частота у потомства 25% • родители больных здоровы • Повышение частоты в кровно родственных браках

Неменделирующие признаки /болезни сцепленные с полом и болезни нетрадиционного типа наследования • Х сцепленные: Х сц. ихтиоз, гемофилия А и В, с. недержания пигмента, с. Альбинизма с глухотой, х сц расщепление неба, х сц. УО…. более 57 забол. • У сцепленные: азооспермия, гонадный дизгенез… • митохондриальные: старение, б. Альцгеймера, нейросенсорная потеря слуха… • Мультифакториальные: атеросклероз, тромбофилии, сахарный диабет, гипертоническая болезнь, бронхиальная астма…

Хромосомная теория наследственности Т. Моргана • гены локализованы в хромосомах и расположены линейно • каждый ген занимает определенное место (локус) в хромосоме; • в гомологичных хромосомах аллельные гены занимают одно и то же место; • гены, локализованные в одной хромосоме, наследуются совместно, образуя группу сцепления; • число групп сцепления соответствует гаплоидному набору хромосом и постоянно для каждого вида; • сцепление генов может нарушаться в процессе кроссинговера за счет образования рекомбинантных хромосом; • частота кроссинговера зависит, прежде всего, от расстояния между генами: чем дальше гены друг от друга, тем чаще между ними происходит кроссинговер; • гены относительно стабильны, но могут изменяться в результате мутационного процесса.

Взаимодействие генов • Генотип это совокупность генов организма, но не сумма, а система генов находящихся во взаимодействии, которая сосредоточена в хромосомном наборе кариотипе. • ФЕН – наследственные различия, соответствующие гену; элементарный далее неделимый наследственный признак. • ФЕНОТИП – совокупность наблюдаемых внешних и внутренних признаков организма на данном этапе онтогенеза, формирующихся в результате взаимодействия генотипа и внешней среды

Взаимодействие генов • Гены взаимодействуют продуктами, которые они кодируют (определяют). • Ген (ДНК) и РНК белок фермент биохимические реакции признак (фен).

• Плейотропия – множественное фенотипическое проявление гена на основе того, что продукт гена принимает участие в формировании нескольких (или многих) признаков. • Основная схема генных патологий включает: • мутантный аллель → измененный первичный продукт → цепь последующих биохимических процессов в клетке → органы → организм.

• Разные состояния одного и того же гена называют серией множественных аллелей, а само явление – множественным аллелизмом. • Пример. гену I у человека, который детерминирует группу крови по системе АВО и имеет три состояния – IА, IВ, IО.

Взаимодействие аллельных генов • Полное доминирование полное подавление. • Неполное доминирование неполное подавление с появлением промежуточного признака. • Кодоминирование в гетерозиготном состоянии каждый аллель детерминирует свой признак –АВ(IV) • Сверхдоминирование доминантный ген в гетерозиготном состоянии проявляется сильнее чем в гомозиготном.

Взаимодействие неаллельных генов • Эпистаз – подавление одним мутантным геном фенотипического проявления другого мутантного гена • Комплементарность – взаимодействие генов, когда доминантные аллели при совместном действии в генотипе в гомо- или гетерозиготном состоянии (А-В-) обуславливают развитие нового признака. • Действие же каждого гена в отдельности (А-bb или аа. В-) воспроизводит признак лишь одной из скрещиваемых родительских форм.

• Полимерия несколько доминантных генов определяют один и тот же признак примерно в одинаковых количествах (пигментация кожи ). • Р. А 1 А 2 А 3 А 4 х а 1 а 2 а 3 а 4 • Ph: черная : белая

Изменчивость свойство живых организмов приобретать новые признаки • Фенотипическая: модификационная или ненаследственная (под влиянием факторов среды изменение признака у монозигот ных близнецов, фенокопия при отсутствии генотипа признака рубеолярная фетопатия и катаракта как при АР катаракте)

ГЕНОТИПИЧЕСКАЯ (НАСЛЕДСТВЕННАЯ): 1) комбинативная комбинирование генов родителей приводит к появлению новых признаков у детей(появление «новой» группы крови)

2) мутационная изменчивость – мутации изменение генетического материала под влиянием факторов внутренней (продукты метаболизма в организме) и внешней среды(физические, химические, биологические). Мутагены факторы индуцирующие мутагенез

Классификация мутаций • По причинам: спонтанные индуцированные (при направленном воздействии мутагенных факторов). • По мутированным клеткам: генеративные(в половых клетках и передающиеся потомству) соматические(в соматических клетках особи и проявляющиеся только у самой особи)

По изменению генетического материала: • генные в пределах одного гена; • хромосомные изменение структуры хромосом; • геномные изменением числа хромосом: • (1 n и 2 n га – и диплойдныe наборы хромосом). • полиплоидии( кратные гаплоидному числу хромосом) – 3 n, 4 n Гетероплоидии – моносомия (2 n 1), трисомии (2 n+1) и т. д.

История медицинской генетики • Доменделевский период Первые умозрительные гипотезы: Демокрит ( древнегреч. 460 г. до н. э. ) Гипотеза: «…все в мире состоит из неделимых частиц атомов, а «семя есть истечение …из всего тела и его важнейших частей – костей, мяса, жил…» Гиппократ ( древнегреч. 400 г. до н. э. ) Гипотеза: …половые продукты состоят из экстрактов костей и всего организма, так что все органы тела непосредственно влияют на признаки потомства (прямое наследование признаков) Аристотель (древнегреч. 384 322 г. до н. э. ) ( непрямое наследование) репродуктивный материал производится из питательных веществ, по своей природе предназначенных для построения разных частей тела.

Чарльз Дарвин 1868 г. Теория пангенезиса: …все клетки животных и растений отделяют от себя крошечные геммулы, рассеянные по всему организму, попадающие в репродуктивные органы и т. о. передающиеся потомству. 1871 г. гипотеза пангенезиса проверена была экспериментально Френсисом Гальтоном

• 1865 В. М. Флоринский в России и Ф. Гальтон в Англии одновременно и независимо друг от друга высказали концепцию о патологической наследственности в формировании заболеваний у человека, о вырождении человеческого рода и необходимости его улучшения. евгеника

• Ф. Голтон. В 1869 г. • 1) гениальные спо собности наследуются; 2) каждый человек несет в себе груз наследственных признаков, что выражается в характере, интеллекте, болезнях. • 3) Условия жизни и обучение уже просто насла иваются на наследственность.

• Близнецовый метод 1876 г Ф. Гальтон конец 19 века начало периода нозологизации болезней, изучения причин заболеваемости, появились первые описания наследственных заболеваний (болезни Дауна, нейрофиброматоза, дисплазии соединительной ткани, и др). .

Менделевский период • 1900 г год рождения науки генетики, вторичным «переоткрытие» закономерностей наследования признаков , установленных Г. Менделем в 1865 г. 1900 г открытие менделирующих признаков человека (группы крови системы АВО) К. Ландштейнер) 1902 г Биохимическая изменчивость человека. Врожденные ошибки метаболизма. (А. Гаррод) 1903 г Хромосома как носительница генов(В. Саттон и Т. Бовери) 1911 Хромосомная теория наследственности (Т. Г. Морган и др. ) 1927 г Установление мутагенного действия рентгеновских лучей( Г. Меллер)

Био химический этап развития 1941 году заложили основу биохимической генетики Дж. Бидл и Э. Тейтум 1949 г Открытие полового хроматина (М. Барр и Л. Бергам) В 1944 г. американцы О. Эвери, К. Мак Леод и М. Мак Карти доказали генетическую роль нуклеиновых кислот 1953 г Структура ДНК (Д. Уотсон и Ф. Крик) 1954 г Роль инфекционных болезней в формировании генофонда человека 1955 г Ферментный синтез РНК и ДНК

• 1956 г Установление числа хромосом у человека (Ж. Тио и А. Леван) • 1957 г Роль гена в определении последовательности аминокислот в белковой молекуле (В. Ингрем) • В 1958 г. Ф. Крик принцип передачи генетичес кой информации: ДНК >РНК >белок, «центральная догма молекулярной биологии» . • 1959 г Хромосомная аберрация как причина врожденной аномалии у человека на примере с. Дауна (Ж. Лежен) • 1959 г Y хромосома в определении пола человека Ч. Форд и П. Джекоб) • 1960 г Приготовление хромосомных препаратов из лейкоцитов периферической крови (П. Мурхед)

70 е гг рождение генной инженерии • 1961 г Биохимический скрининг (Р. Гатри). • 1961 г Ф. Жакоба и Ж. Моно, открыли оперонный принцип организации генов и регуляции генной активности у бактерий. • 1954 1961 расшифровка генетического кода ( Г. А. Гамов, М. Ниренберг, Р. Холли, Г. Хоран) • 1962 г Инактивация одной из хромосом у особей женского пола (Е. Бейтлер) • 1966 г Дородовая диагностика хромосомных аномалий (М. Стил, В. Брег) • 1970 г Дифференциальное окрашивание хромосом (Т. Касперсон…) • 1997 г Дж. Уэбер У. Джелинек и Дж. Дарнелл альтернативный сплайсинг. • 1978 г Молекулярно генетическая диагностика… • 1988 г Патологическая анатомия генома человека парадигма медицины (В. Мак. Кьюсик)

ЭТАП Создание систем манипуляции с генным материалам и клонированию • 1989 г Генотерапия наследственных и ненаследственных заболеваний (опухоли и инфекции). Расшифровка геномов многих организмов • 1990 г Геномный импринтинг и болезни импринтинга (Д. Хол) • 1989 г 2003 г Секвенирование генома человека

• В 1997 г клонирование животных. • Я. Вилмутом методики ядерных трансплантаций. • 1978 и 1986 гг. Экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) (от лат. extra снаружи, вне иcorpus тело, т. е. оплодотворение вне тела) медицинская технология, используемая для лечения бесплодия.

ГЕНЕТИКА В РОССИИ • Выдающиеся советские ученые мирового уровня: Б. Л. Астауров, И. А. Рапопорт, А. А. Прокофьева Бельговская, М. Л. Бельговский, П. Ф. Рокицкий, Н. В. Тимофеев Ресовский, Ф. Г. Добржанский, Б. Эфрусси, М. Е. Лобашев, В. В. Сахаров. • зарубежные ученые работали в российских лабораториях : У. Бэтсон, С. Харланд и С. Дарлингтон из Англии, Э. Баур и Р. Гольдшмидт из Германии, К. Бриджес, Л. Дэнн и Г. Мёллер из США, Д. Костов из Болгарии.

• Николая Ивановича Вавилова (1887— 1943), сформулировавшего в 1920 г. закон гомологических рядов наследственной изменчивости. • В 1911 1912 гг. С. Г. Навашин описал основные типы митотических хромосом. • Н. К. Кольцов, 1928 1935 гг. –гипотеза о хромосоме гиганской молекуле в которой гены представлены ее отдельными радикалами, и о матричном принципе репро дукции гена. • Развивается популяционная генетика. Большой вклад в ее развитие внес Р. Фишер, Дубинин НП, Ромашев ДД, Дж Холдейн. • С. С. Четвериков в 1926 г. заложил основы экспериментальной генетики по пуляций. • Г. А. Левитский был выдающимся цитогенетиком. В 1924 г. он предложил по нятие ариотипа и в 1931 г. детально к развил представления о нем.

• С 1932 37 гг Московский Медико биологический институт • Левит СГ центр близнецовых исследований. • Давыденков СН. Генетик, клиницист невропатолог. Первый поставил вопрос о гетерогенности наследственных заболеваний и начал поводить медико-генетическое консультирование.

• В 1948 г. апофеоз Лысенко ТД. • генетики, пришли на сессию и сказали свои последние слова в защиту генетики: И. А. Рапопорт М. М. Завадовский СИ. Алиханян И. А. Поляков П. М. Жуковский И. И. Шмальгаузен А. Р. Немчинов, Жебрак В. С.

• Решающий перелом наступил в 1957 г. • 1964 г. ВП Эфроимсон издан учебник по мед. генетики, • 1969 голу открыт институт Медицинской генетики под руководством НП БОЧКОВА. (Научно исследовательский центр медицинской генетики РАМН).

• Перестройка 90 х изменила отношение руководства страны к генетике. • Награждены правительственными наградами: Золотые Звезды Героев Социалистического Труда С. М. Гершензон, Н. П. Дубинин, В. С. Кирпичников, И. А. Рапопорт, Ю. И. Полянский, В. А. Струнников и А. Л. Тахтаджян. • Еще около 20 человек получили ордена.

Геном человека • Геном вся совокупность генетического материала организма, все множество генов. • Полный набор инструкций, необходимый для построения и функционирования организма.

• Общие принципы построения геномов и их структурно функциональную организацию изучает геномика. • Геномика подразделяется: структурную, функциональную, сравнительную, эволюционную, медицинскую геномику.

• Физическим носителем генетической информации является – ДНК. • ДНК вместе со связанными с ней белками образует плотно упакованные структуры, называемые хромосомами. • Ядро каждой из клеток человека, исключая половые клетки(гаметы) и зрелые эритроциты, содержит 23 пары хромосом

Размер генома человека • Общее количество ДНК в соматической клетке составляет 6, 4 х109 пар оснований. Гаплоидный геном человека содержит примерно 3, 2 млрд п. о. или 3000 с. М. • 99, 5% ДНК локализовано в хромосомах и 0, 5% ДНК в цитоплазме (митохондриях)

Структура гена • Функциональной единицей генома является отдельный ген. • ген человека имеет кодирующую часть в несколько тысяч п. о. . экзоны (10%) • и интроны (90% от ядерной ДНК) некодирующие области. • .

• В ядерной или хромосомной ДНК: • 25— 35% составляют гены и их регуляторные участки (это уникальные последовательности). • Лишь 10% относящейся к генам ДНК является кодирующей. • ВСЕГО 2, 5— 3, 5% от всей ядерной ДНК имеют отношение к синтезу белков

• Участки с повторяющимися тандемами из 2 — 8 пар нуклеотидов (п. н. ) микросателлитами. • группа повторов от 10 до 100 000 п. н. минисателлитами.

• Полиморфизм варианты последовательностей ДНК, которые распространены в общей популяции с частотой не менее 1%. • одно нуклеотидный полиморфизм (ОНП) варианты последовательностей ДНК у разных людей с вовлечением одной пары оснований. • На всю длину генома (3, 2 млрд п. н. ) должно быть 1, 6— 3, 2 млн одно нуклеотидных различий для 2 х человек.

• Геном митохондрий содержит 16 569 пар оснований и кодирует 2 рибосомные РНК (125 и 168), 22 транспортные РНК и 13 полипептидов

Митохондриальный геном • мт. ДНК наследуется по материнскому типу. • Комбинативная изменчивость мт. ДНК (мейоз) отсутствует. . • Митохондриальный геном непрерывен, т. е. не содержит интронов. . В мт. ДНК нет защитных гистонов и системы репарации ДНК. Большинство генов мт. ДНК чередуются с 1 геном транспортной РНК или более, которые служат разделяющими сигналами для дальнейшего процессинга первичных транскриптов. • Внутри одной клетки могут функционировать митохондрии с разными типами мт. ДНК. Это состояние называют гетероплазмией. Присутствие в клетках митохондрий с одним типом мт. ДНК называется гомоплазмией. • В мт. ДНК транскрибируются или транслируются обе цепи. Код мт. ДНК лишь частично отличается от универсального (ОСА ко дирует триптофан, АНА кодирует метионин, АСА и АОО явля ются стоп кодонами).

• Под термином «ген» последовательность нуклеотидов в ДНК, которая обусловливает определенную функцию в организме или обеспечивает транскрипцию другого гена. • в геноме человека 30 000 40 000 генов • Благодаря альтернативному сплайсингу число синтезируемых белковых продуктов, очевидно, в 1, 5— 2 раза больше, чем число генов.

Функции генов • Наибольшую функциональную категорию (31, 2% общего числа) составляют гены, кодирующие ферменты. • гены модуляторы белковой функции (13, 6%). • Каждая из остальных категорий генов составляет менее 10% общего числа.

Схема реализации генетической информации в клетке • А, В, С – промежуточные продукты в метаболической цепи.

• Гены группы I контролируют через этапы транскрипции и трансляции структуру белков, участвующих в метаболических процессах. • Гены группы II — это гены, ответственные за все матричные процессы. Они подразделены на две подгруппы 2 а и 2 б. • Гены подгруппы IIа отвечают за синтез рибосомных и транспортных РНК, которые «обслуживают» процесс трансляции. • Гены подгруппы IIб, так же, как и гены группы I, контролируют структуру белков, но эти белки - ферменты и структурные белки «обслуживают» матричные процессы, т. е. процессы воспроизведения (репликация) и реализации генетической информации (транскрипции и трансляции). • Гены II группы являются - факторами интеграции генотипа, которые контролируют воспроизведение и экспрессию всех генов клетки

Основные постулаты медицинской генетики: • Наследственные болезни являются частью общей наследственной изменчивости человека • В развитии наследственных признаков или болезней принимают участие наследственная конституция (генотип) и факторы внешней среды. • Человечество отягощено «грузом» разнообразных мутаций накопленных в процессе длительной эволюции. • Постоянный мутационный процесс ведет к появлению новых мутаций в генофонде человека, а естественный отбор либо сохраняет и приумножает их число, либо приводит к их исчезновению.

Наследственная отягощенность человечества патологическими мутациями : • накопленные в процессе эволюции патологические мутации • новые изменения – мутации «de nova» в половых клетках родителей, количество которых увеличивается под влиянием неблагоприятных факторов среды.

Последствия разных вариантов импринтинга целого организма у человека

В зависимости от периода возникновения НП человека на разных стадиях его организации следует различать следующие формы патологии: • гаметопатии патологические изменения в наследственном материале половых клеток (гамет) родителей пробанда или более отдаленных предков, произошедшие до оплодотворения( преконцепционно) и приводящие к спонтанному прерыванию беременности, ВПР, наследственным заболеваниям. • бластопатии поражения бластоцисты, т. е. зародыша первых 2 х недель после оплодотворения, вызывающие гибель зародыша, ВПР с нарушением формирования оси зародыша, двойниковые пороки, циклопии, сиреномиелии, мозаичные формы ХП.

• эмбриопатии поражения зародыша с момента прикрепления его к стенке матки с 15 дня после оплодотворения до формирования плаценты (75 день внутриутробной жизни) Проявляющиеся ВПР отдельных органов, систем, тератомами, невынашиванием. • фетопатии общее название патологии плода с 76 дня или с 12 недель внутриутробной жизни и до начала родов: ЗВУР, ВПР персистирования эмбриональных структур (урахус, кишечный свищ, ОАП, метанефробластомы) или эмбриональных щелей(расщелины губы и неба, позвоночника, уретры), врожденные болезни и т. д.

Этиология патологии внутриутробного периода: • А. Эндогенные причины 1. Изменения наследственных структур (мутации) 2. Эндокринные заболевания 3. «Перезревание половых клеток» 4. Возраст родителей

• Б. Экзогенные причины 1. Физические факторы: а)радиационные б)механические 2. Химические факторы: а) лекарственные вещества б) химические вещества, применяемые в быту и промышленности в) гипоксия г) неполноценное питание 3. Биологические факторы а) вирусы б) микоплазмы в) протозойные инфекции

Роль наследственности и среды в развитии патологии. • Наследственными болезнями (НБ) называют болезни, этиологическим фактором которых являются мутации.

Соотносительная роль генетических (G) и средовых (E) факторов в развитии болезней человека: 1. НБ, 2. Болезни с наследственной предрасположенностью 3. Не наследственные болезни

Частота генетически детерминированных болезней (E. Passarge, 1995) Формы наследственной патологии 1. Моногенные Аутосомно-доминантные Аутосомно-рецессивные Х-сцепленные 2. Хромосомные болезни Мультифакториально Частота на 1000 4, 5 -15, 0 2, 0 -9, 5 2, 0 -3, 5 0, 5 -2, 0 5, 0 -7, 0 -10, 0 обусловленные Врождённые пороки развития ВСЕГО 19, 0 -22, 0 35 -54

Классификация наследственных болезней (по V. A. Mc. Kusick, 1988) Болезни вследствие мутаций в половых клетках (собственно наследственные болезни) • Хромосомные • Мутации в отдельном гене • Мультилокусные (полигенные, мультифакториальные)

Болезни вследствие мутаций в соматических клетках (наследственные болезни соматических клеток: опухоли, некоторые аутоиммунные болезни, старение, некоторые врождённые пороки развития) • Хромосомные • Генные • мультифакториальные

Классификация болезней человека по Nora (1994): • Болезни, вызванные мутацией отдельного гена (менделеевские) • Синдромы, обусловленные хромосомными нарушениями • Мультифакториальные заболевания как результат взаимодействия генетических и средовых факторов • Болезни с нетрадиционным типом наследования • Генетические болезни соматических клеток (новообразования, старения, аутосомные болезни)

Наследственные болезни патологические состояния, причиной которых является изменение генетического материала: моногенные изменение в элементарных единицах наследственности (генах) хромосомные изменение хромосомы (изменение структуры или числа хромосом) митохондриальные болезни (изменения в митохондриальной ДНК) Кроме того, к наследственным болезням принято относить мультифакториальные заболевания

Особенности клинических проявлений наследственной патологии: семейный характер заболеваний хроническое, прогредиентное, рецидивирующее течение распространённость среди больных с хронической патологии, инвалидов поражение многих органов и систем (плейотропный эффект генов).

• Пример синдром Черногубова Элерса Данло, Марфана: мутантные аллели различных генов, контролирующих синтез коллагена и фибриллина→нарушение свойств волокнистой соединительной ткание→нарушение строения сосудистой стенки, подвывих хрусталика, ПМК, гиперрастяжимость кожи, гипермобильность суставов;

Вторичная плейотропия • обусловлена осложнениями первичных патологических процессов. Характерна для НБО накопления, наследственных заболеваний крови, муковисцидоза.

Специфические симптомы наследственных болезней: МВПР, изолированные ВПР, высокий или низкий рост, непропорциональность телосложения, костные дисплазии, изменения кожи ( цвет, невусы, пигментация, лентиго, фоточувствительность, локальные аплазии, опухоли, ксантомы, телеангиэктазии, гиперкератоз, гиперрастяжимость, келоиды), изменения волос (аллопеция, ломкость, седая прядь, исчерченность (специфический паттерн тигровый хвост)), изменения зубов (аномалии количества, формы), отсутствие подкожного жирового слоя, запах тела и мочи, изменения со стороны глаз (телеангиэктазии, изменения хрусталика, иридодонез, кольцо Кайзера Флейшера, голубые склеры)

• • • врождённый характер заболевания 25% процентов всех форм моногенных заболеваний и почти все хромосомные болезни начинают формироваться в антенатальном (внутриутробном) периоде. Пример: ахондрогенезы, моногенные гидроцефалии, синдром Дауна, синдромы моногенных заболеваний с комплексом МВПР. резистентность к наиболее распространённым методам терапии толерантность к терапии, характерна для многих наследственных болезней, но существует группа заболеваний с эффективной терапией (муковисцидоз, гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Вильсона Коновалова), целиакия, фенилкетонурия, ВДКН и др. эндокринопатии наличие фенокопий (фенотипическое сходство генетически гетерогенных заболеваний). Примеры: витамин Д зависимый рахит (синдром Де Тони Дебре Фанкони и несовершенный остеогенез) врождённый множественный артрогрипоз (синдром ВМА) и спондило метафизарная дисплазия) клинический полиморфизм при одной и той же нозологической форме редкость и малоизученность большинства нозологических форм наследственной патологии необходимость использования при обследовании больного сложных и малодоступных методов исследования

• Вторичная плейотропия обусловлена осложнениями первичных патологических процессов. Характерна для НБО накопления, наследственных заболеваний крови, муковисцидоза.

• Специфические симптомы наследственных болезней: МВПР, изолированные ВПР, высокий или низкий рост, непропорциональность телосложения, костные дисплазии, изменения кожи ( цвет, невусы, пигментация, лентиго, фоточувствительность, локальные аплазии, опухоли, ксантомы, телеангиэктазии, гиперкератоз, гиперрастяжимость, келоиды), изменения волос (аллопеция, ломкость, седая прядь, исчерченность (специфический паттерн тигровый хвост)), изменения зубов (аномалии количества, формы), отсутствие подкожного жирового слоя, запах тела и мочи, изменения со стороны глаз (телеангиэктазии, изменения хрусталика, иридодонез, кольцо Кайзера Флейшера, голубые склеры) • врождённый характер заболевания 25% процентов всех форм моногенных заболеваний и почти все хромосомные болезни начинают формироваться в антенатальном (внутриутробном) периоде. • Пример: ахондрогенезы, моногенные гидроцефалии, синдром Дауна, синдромы моногенных заболеваний с комплексом МВПР.

• резистентность к наиболее распространённым методам терапии толерантность к терапии, характерна для многих наследственных болезней, но существует группа заболеваний с эффективной терапией (муковисцидоз, гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Вильсона Коновалова), целиакия, фенилкетонурия, ВДКН и др. эндокринопатии • наличие фенокопий (фенотипическое сходство генетически гетерогенных заболеваний). • Примеры: витамин Д зависимый рахит (синдром Де Тони Дебре Фанкони и несовершенный остеогенез) • врождённый множественный артрогрипоз (синдром ВМА) и спондило метафизарная дисплазия) • клинический полиморфизм при одной и той же нозологической форме • редкость и малоизученность большинства нозологических форм наследственной патологии • необходимость использования при обследовании больного сложных и малодоступных методов исследования • накопление в имбредных браках

Периоды проявления наследственной патологии: • • • I период: внутриутробное развитие: моногенная патология, с летальностью до 75% хромосомные аберрации, с летальностью свыше 85% патология вследствие средовых факторов: инфекции, нарушение имплантации, нарушение гистогенеза хориона, первичная фетоплацентарная недостаточность, физические, химические факторы. В зависимости от срока возникновения патология разделяется на: гаметопатии патология, связанная с нарушением гаметогенеза бластопатия 4 й 15 й день после оплодотворения эмбриопатия с 16 го дня до конца 8 й недели фетопатия с 9 и недель до рождения Характерная патология для I периода: ЗВУР, ВПР, генерализованная декомпенсация органов и систем вплоть до антенатальной гибели.

• II период: период новорожденности: • характерная патология: моногенные синдромы с симптомокомплексом ВПР (синдром Корнелии де Ланге, синдром Гольденхара, синдром Холт Орома и др. ), ВПР индуцированными средовыми факторами, врождённые дефекты обмена (галактоземия), тяжёлая патология гемостаза (фульминантные пурпуры), тяжёлые эндокринопатии (ВДКН). • III период: период раннего детства. Характерная патология: дети с ВПР, часто болеющие (муковисцидоз, энтеропатии, НБО), дети с задержкой психомоторного развития (НБО), сочетанная патология зрения, слуха, скелета, эндокринопатия, миопатии.

• IV период: дети старшей возрастной группы и взрослые. Характерная патология: поздно манифестирующие моногенные синдромы (синдрома Марфана полностью проявляется к 9 годам в среднем), НБО (мукополисахаридозы, гомоцистинурия), миопатии (СМА промежуточные формы), дегенеративные заболевания ЦНС (хорея Гентингтона, БАС, болезнь Альцгеймера, Паркинсона), синдромы с нестабильностью генома (синдром Вернера, атаксия Фридрейха), болезнь Кеннеди, патология генома соматических клеток (онкологические опухоли), наследственные тромбофилии, наследственные дислипидемии и т. д.

• Общие принципы клинической диагностики наследственных болезней: • I этап. Общее клиническое обследование больного в соответствии с современными требованиями по пропедевтике внутренних болезней. • При подозрении на наследственную болезнь проведение специализированного дифференциально диагностического обследования:

II этап. Клинико генеалогический анализ. • сбор анамнестических данных. Особенности: анамнез собирается у пробанда и др. близких лиц, чаще матери. Жалобы, причины обращения, анамнез настоящего заболевания, появление манифестных признаков, течение, «ответ» на проводимую терапию, анамнез жизни больного. • сведения о сибсах пробанда: возраст, состояние здоровья, наличие аналогичных жалоб и симптомов • данные о ближайших родственниках: родителях пробанада и других родственниках первой и второй степени родства • анамнез перенесенных заболеваний, профанамнез, наличие повреждающих факторов внешней среды • репродуктивный анамнез • аллергоанамнез, связь симптомов с приёмом определённых продуктов питания или фармакологических препаратов • чёткие сведения о фоновых заболеваниях • осмотр больного: антропометрия пробанда и его родственников • тщательный клинический осмотр с чётким описанием всех признаков дизморфогенеза, особенностей морфотипа, данные осмотра записываются согласно генетической терминологии

следует фиксировать следующие аномалии развития: • Измененная форма черепа: макроцефалия, ладьевидный череп, долихоце фалия (рост черепа в сагиттальном направлении по коронарному и ламбдовидному швам), брахицефалия (пиргоцефалия или «башенный» череп при преждевременном заращении коронарного шва) и др. • Измененное строение лица: «птичье» лицо, «кукольное» лицо и др. • Изменения глаз и век: эпикант, телекант, гипертелоризм, монголоидный разрез глаз, антимоголоидный разрез глаз, аниридия (отсутствие радуж ки), микрокорнеа (уменьшение диаметра роговицы), голубые склеры за счет истончения склеры и просвечивания сосудов), колобома радужной оболочки (щелевидный дефект), колобома век (дефект в виде щели, обращенной к краю века), птоз (полный и неполный), блефарофимоз (укорочение век по гори зонтали и сужение глазной щели) и др. • Измененная форма носа: «седловидный» нос, «клювовидный» нос, широ кое плоское переносье, широкие ноздри и др. •

• Измененная форма челюстей: прогнатия (чрезмерное выступание верхней челюсти с наклоном впередних зубов), микрогнатия (недоразвитие верхней челюсти), микрогения ( «птичье» лицо, недоразвитие нижней челю сти), прогения (массивный подбородок и нижняя челюсть), агнатия (умень шенная нижняя челюсть) и др. • Измененная форма ушных раковин: деформации ушных раковин, низко расположенные ушные раковины, приросшие мочки, дисплазия ушных ра ковин, оттопыренные уши. • Изменения зубов: неправильный рост зубов, микродентия, зубная диастема (широкая щель между центральными резцами), нарушение формирова ния зубной эмали и дентинообразования. •

• Изменения черепа, лица и шеи (высокое небо, макроглоссия, толстые губы, короткая шея, крыловидная шея с продольными складками на боко вых поверхностях шеи, низкий лоб, резко выраженные надбровные дуги, изменения волос (низкий рост волос, жесткие волосы, редкие и мягкие во лосы, «париковые» волосы). • Изменения конечностей и пальцев рук (микромелия, короткие и изогнутые мизинцы, отсутствие сгибательной складки на мизинце, арахнодактилия, брахидактилия, клинодактилия, синдактилия, «трезубец» , полидактилия, сандалиевидная щель, микродактилия и др. ). • Изменения кожи (гемангиомы, родимые пятна, пигментные пятна). • Изменения наружных половых органов: гипоспадия, эписпадия, аплазия полового члена, крипторхизм).

• Составление родословной генеалогический метод для установления наследственного характера признака, типа наследования, пенетрантности гена. В случаях имбредных браков установление степени имбридинга.

• Синдромологический анализ имеющихся сведений: данных осмотра, анамнеза согласно типу наследования, проведение дифдиагноза с фенокопиями, дифдиагноза согласно симптомам поражения систем, использование компьютерных программ диагностики, международных каталогов наследственных болезней.

III этап Параклинические исследования. • Пример: при подозрении на муковисцидоз проводится ряд исследований: • клинический анализ крови (гипохромная анемия, картина крови, характерная для хронического инфекционного процесса) • копрограмма (стеаторея маркёр хронической недостаточности поджелудочной железы) • определение хлоридов пота (повышение уровня Na. Cl при дефекте трансмембранного белка) • посев мокроты на флору и чувствительность к антибактериальным препаратам • определение уровня сахара (повышение уровня) • рентгенография органов грудной клетки (картина хронического бронхообструктивного синдрома, фиброза, бронхоэктатической болезни, вторичного поражения сердечно сосудистой системы) • рентгенография гайморовых пазух • эхография печени (с эхо картиной хронической патологии ) • исследование фукции внешнего дыхания (ф. ЖЕЛ и ОФВ) • молекулярная диагностика определение мутаций в гене CFTR

• Пример: при подозрении на синдром Марфана Эхо. КГ (исключение маркёров аневризмы восходящего отдела аорты дилатации, маркёров пролабирования митрального и трикуспидального клапана, маркёров малых дисплазий допольнительные хорды), осмотр окулиста с офтальмоскопией (подвывих, дислокация хрусталика, иридодонез, нарушение аккомодации и др. ), эхография почек (исключение нефроптоза), рентгенография трубчатых костей или денситометрия (исключение маркёров остеопороза), определение уровня гомоцистеина, определение ГАГ. • Пример: при подозрении на синдром Шерешевского Тернера (синдром моносомии Х хромосомы), ИФА гормональная диагностика (ФСГ, ЛГ), эхография внутренних гениталий, Эхо. КГ (исключение ВПС), денситометрия, кариотипирование.