УЧАСТИЕ ИНФОРМАЦИОННЫХ МАКРОМОЛЕКУЛ В ПРОЦЕССАХ МОЛЕКУЛЯРНОГО УЗНАВАНИЯ И

УЧАСТИЕ ИНФОРМАЦИОННЫХ МАКРОМОЛЕКУЛ В ПРОЦЕССАХ МОЛЕКУЛЯРНОГО УЗНАВАНИЯ И ТРАНСДУКЦИИ СИГНАЛА

Одним из основных свойств живых систем является их способность принимать, обрабатывать и передавать информацию. Процессы рецепции и обработки информации протекают как в одноклеточных, так и в многоклеточных организмах. В процессе эволюции клетки эукариот приобрели способность реагировать изменением функциональной активности и метаболизма не только на факторы окружающей среды (как в одноклеточных), но и на изменения происходящие в других клетках.

Системы рецепции и обработки информации, функционирующие в животных и растительных клетках, основаны на единых принципах. Ключевую роль в процессах приема, обработки и передачи информации играют биологические мембраны. Рецепция первичной информации осуществляется, в основном, различными компонентами плазматической мембраны. Однако возможна рецепция информации клеткой без участия компонент плазматической мембраны.

Передача сигналов между клетками осуществляется с помощью первичных мессенждеров (посредников). Другое название – СИГНАЛЬНЫЕ МОЛЕКУЛЫ В качестве первичных мессенждеров выступают различные химические соединения (факторы роста, гормоны, нейротрансмиттеры, цитокины, пероксид водорода, NO и др. ) и физические факторы (свет, электрическое поле и др. ).

После рецепции первичных мессенджеров компоненты биологической мембраны осуществляют обработку и усиление полученного сигнала, передача которого на внутриклеточные мишени происходит с помощью вторичных мессенджеров. В качестве вторичных мессенджеров выступают химические соединения, обладающие относительно небольшой по сравнению с биополимерами молекулярной массой.

Основные вторичные мессенждеры: n n n n циклический аденозин-5’-монофосфат (ц. АМФ), циклический гуанозин-5’-монофосфат (ц. ГМФ), ионы кальция (Са 2+), диацилглицерол (ДАГ), фосфатидилинозитол-1, 4, 5 -трифосфат (ФИФ 3), арахидоновая кислота, оксид азота (NO) пероксид водорода (Н 2 О 2)

Примеры вторичных мессенджеров ц. ГМФ ц. АМФ OPO 32 HO OH OPO 32 - OH ФИ-3 -Ф OPO 32 ДАГ

Особенности действия сигнальных молекул: 1. Низкие концентрации (10 -6 -10 -12 М). 2. Обязательная связь с рецептором, включающим каскадный механизм усиления передаваемого сигнала, 3. Изменение скорости синтеза ферментов и их активности, 4. Регуляция по принципу прямой или обратной связи.

Рассмотрим более подробно: 1. (план) Основные типы сигнальных молекул 2. Типы рецепторов 3. Принципы и механизмы функционирования мембранных систем получения и обработки информации

Типы сигнальных молекул и сигналов: n Гидрофильные молекулы, взаимодействующие с поверхностными рецепторами (нейромедиаторы , пептидные гормоны, факторы роста, цитокины); n Липофильные молекулы, взаимодействующие с внутриклеточными рецепторами(стероиды, ретиноиды, NO); n Липофильные молекулы, взаимодействующие с поверхностными рецепторами (простагландины, лейкотриены) n Факторы внешней среды, взаимодействующие с поверхностными рецепторами (свет, одоранты)

1. Основные типы сигнальных молекул Особая группа сигнальных молекул - гормоны Гормоны – класс регуляторных химических соединений, синтезирующихся специализированными клетками. Hormao –побуждаю

Гормоны выделяются специализированными эндокринными клетками Эндокринные клетки - клетки эндокринных желез Эндокринные железы образуют эндокринную систему, которая тесно связана с нервной системой Нейро-эндокринная система

Шишковидная железа (эпифиз) Гипоталамус Гипофиз Щитовидная и паращитовидные железы Тимус Надпочечники Поджелудочная железа Половые железы

Нейро-эндокринная система человека: 1) периферические эндокринные железы (щитовидная, паращитовидные железы, надпочечники, тимус, половые железы, плацента – временная э. ж. ). 2) гипофиз – контроль щит. жел. , коры надпочечников, половых ж. . 3) гипоталамус – координирует вегетативные процессы. Место трансформации электр. сигн. нервной системы в химич. сигн. эндокринной сист. . 4) центральная нервная система и эпифиз – возможный регулятор биоритмов.

Принципы действия гормонов (и др. сигнальных молекул) на клетки-мишени: Эндокринное действие: гормон переносится по крови и действует на далеко расположенные клетки-мишени n Паракринное действие: гормон действует локально: на соседние клетки-мишени n Аутокринное: гормон действует на клетку, в которой он образуется n

Свойства гормонов: высокая биологическая активность, n высокая специфичность действия, n образование вторичных мессенджеров n

Регуляция секреции гормонов n Простой контроль (пульсаторный и циркадные ритмы) (max гормона роста через 1 ч после засыпания, max SEX-гормонов в 5 -6 ч утра) n Обратная связь (конечные продукты метаболизма регулируют активность ферментов на первых этапах образования этих метаболитов) Метаболический контроль n Ингибиторный контроль n

Пример гормональной регуляции по принципу обратной связи Anterior pituitary - аденогипофиз

Номенклатура гормонов: По месту синтеза (insula - островок) По функциям (гормон роста, лактогенный)

Классификация гормонов: 1. n n n По месту синтеза: гормоны гипоталамуса, гипофиза, щитовидной железы, паращитовидных желез, надпочечников, половых желез

Шишковидная железа (эпифиз) Гипоталамус Гипофиз Щитовидная и паращитовидные железы Тимус Надпочечники Поджелудочная железа Половые железы

Классификация гормонов: n 2. По химическому строению: Пептидные и белковые гормоны n Производные аминокислот n Стероиды n Эйкозаноиды (гормоноподобные вещества, оказывающие местное действие)

Гормоны белковопептидной природы – включают от 3 до 250 АКостатков: Гормоны гипоталамуса и гипофиза: тиролиберин, соматостатин, гормон роста, кортикотропин, тиреотропин и др. Гормоны поджелудочной железы: инсулин, глюкагон. Гормоны–производные аминокислот в основном представлены производными тирозина. Адреналин и норадреналин синт. в мозговом в-ве надпочечников. Тироксин и его производные –гормоны щитовидной железы.

Гормоны стероидной природы – n n жирорастворимые гормоны коркового вещества надпочечников (кортикостероиды), половые гормоны (эстрогены, андрогены), гормональная форма витамина D. Эйкозаноиды – n продукты ненасыщенных жирных кислот: простагландины, тромбоксаны, лейкотриены

Нейромедиа торы

n n Нейромедиа торы (нейротрансмиттеры) — биологически активные химические вещества, посредством которых осуществляется передача электрического импульса с нервной клетки через синаптическое пространство Нейромедиаторы относят к 3 группам: аминокислоты, пептиды, моноамины (в том числе катехоламины)

n Нейромедиаторы характеризуются способностью реагировать со специфическими белковыми рецепторами клеточной мембраны, инициируя цепь биохимических реакций, которые вызывают изменение трансмембранного тока ионов. Это приводит к деполяризации мембраны и возникновению потенциала действия.

Некоторые нейромедиаторы: n n n n n Адреналин АТФ Анандамид Аспартат Ацетилхолин Дофамин Гистамин Глутамат Глицин Глутаминовая кислота n n n n ГАМК Норадреналин Окситоцин Серотонин Таурин Триптамин эндоканнабиноиды Nацетиласпартилглу тамат

ЦИТОКИНЫ

Цитокины Небольшие пептидные информационные молекулы. Они регулируют межклеточные и межсистемные взаимодействия, определяют выживаемость клеток, стимуляцию или подавление их роста, дифференциацию, функциональную активность и апоптоз, а также обеспечивают согласованность действия иммунной, эндокринной и нервной систем в нормальных условиях и в ответ на патологические воздействия.

Цитокины активны в очень малых концентрациях. Их биологический эффект на клетки реализуется через взаимодействие со специфическим рецептором, локализованным на клеточной цитоплазматической мембране. Образование и секреция цитокинов происходит кратковременно и строго регулируется.

Все цитокины (известно более 30) по структурным особенностям и биологическому действию делятся на несколько самостоятельных групп по механизму действия: n провоспалительные, обеспечивающие мобилизацию воспалительного ответа (интерлейкины 1, 2, 6, 8, ФНОα, интерферон γ); n противовоспалительные, ограничивающие развитие воспаления (интерлейкины 4, 10, TGFβ; n регуляторы клеточного и гуморального иммунитета — естественного или специфического), обладающие собственными эффекторными функциями (противовирусными, цитотоксическими)

Пероксид водорода и NO (сигнальные молекулы или вторичные мессенджеры? ) В 1998 году трое американцев - Фурчготт, Игнарро и Мюрад - были удостоены премии Нобелевского комитета по физиологии «за открытия, касающиеся оксида азота (II) как сигнальной молекулы в сердечно-сосудистой системе» .

Синтез NO в организме

Сигнальные пути: общие представления о механизмах внутриклеточной сигнализации

Принципы организации сигнальных путей - Синтез сигнальной молекулы клеткой - Выделение сигнальной молекулы клеткой - Транспорт сигнальной молекулы к клетке – мишени - Взаимодействие со специфическим рецептором - Инициация внутриклеточного пути переноса сигнала - Изменение метаболизма, функции или развития клетки-мишени - Выключение действия сигнала

Пути доставки сигналов к клетке

Пути доставки сигналов к клетке

Пути доставки сигналов в клетку n Сигнальный лиганд может быть гидрофильным и не проникает в клетку, а действует через мембранные рецепторы n Сигнальный лиганд может быть гидрофобным и проникает в клетку, действуя через цитозольные и ядерные рецепторы

Типы рецепторов: Мембранные: 7 ТМС, 1 ТМС n а-со свойствами тирозинкиназы; n б-…гуанилатциклазы; n в-…протеинфосфатаз; n г-…Сер/Тре –протеинкиназ; n д-взаимодействующие с тирозинкиназами; n Ядерные и цитозольные; n Ионные каналы

7 ТМС рецептор

1 ТМС рецепторы Инсулиновый рецептор

Общим свойством всех рецепторов является их высокая специфичность к определенной сигнальной молекуле с высокой степенью сродства (от 0, 1 до 10 н. М)

7 ТМС рецептор

Сопряжение 7 -ТМС-рецепторов с эффекторными системами клетки осуществляется посредством G-белков G-белки – это семейство гетеротримерных белков, обладающих ГТФ-азной активностью

АКТИВАЦИЯ И ДЕЗАКТИВАЦИЯ GБЕЛКОВ

Два основных пути передачи сигнала с участием G-белков, имеющихся во всех клетках животных и растений: 1) аденилатциклазный 2) фосфоинозитидный

Трансмембранная передача информации с участием аденилатциклазы (АЦ) и ГТФ-связывающих белков: Gs - стимулирующий и Gi - ингибирующий ГТФсвязывающие белки; Rs и Ri - соответствующие рецепторы для Gs и Gi

Путь трансдукции сигнала, включающий аденилатциклазу

Фосфоинозитидный путь передачи сигнала

Внешний сигнал после взаимодействия с рецептором через G-белок активирует фермент фосфолипазу С (ФЛС). Активация фосфолипазы С приводит к гидролизу мембранного фосфолипида фосфатидилинозитол-4, 5 дифосфата (ФИФ 2) на два соединения, которые служат внутриклеточными мессенджерами: водорастворимый инозитол-1, 4, 5 -трифосфат (ИФ 3) и липидорастворимый диацилглицерол (ДАГ). Гидрофильный инозитолтрифосфат диффундирует в цитоплазму и в результате взаимодействия с ИФ 3 -рецепторами на мембране внутриклеточных депо (эндоплазматический ретикулум, митохондрии) вызывает освобождение ионов кальция (Са 2+).

Жирорасворимый диацилглицерол активирует протеинкиназу С (PKC). Протеинкиназа С в присутствии ионов кальция катализирует присоединение фосфата к неактивному белку, запуская ответную реакцию клетки.

Пример активации 1 -ТМС-рецептора Фактор роста 1 2 1 - R связывает фактор роста; 2 - R аутофосфорилирует Тир; 3 - R пополняет изменяющийся фактор, что стимулир. обмен ГДФ на ГТФ в RAS-белке; 4 - RAS активирует каскад MAP-киназ; 5 - транскрипционные факторы фосфорилируются и связываются со специфическим сайтом ДНК(активируется транскрипция гена). 4 3 5 Роль Ras-белков в активации сигнального пути фактора роста

Сигнальный путь с участием цитокина JAK: Янус киназа STAT: Signal transducer and activator of transcription

Механизм действия прогестерона на клетку-мишень