u В. В. Афанасьев СЗГМУ имени И. И.

u В. В. Афанасьев СЗГМУ имени И. И. Мечникова; НИМЦ имени В. А. Алмазова Геленджик, ФАР, 2015

Причем здесь фармакокинетика и конференция анестезиологов?

Общие точки «узнавания» в Холинергическая ГАМК-А активность промежукточном обмене активность Завершение цепочки Сенсиблизация окислительного Холинергические ХРС(R 2) фосфорилирования факторы роста (сукцинатоксидаза – Окислительное цитохром-С-оксидаза) Блокада FASR фосфорилирование ↓NMDA-Ri Коэргизм антигипоксического и антиэксайтотоксического действия Условия: оксигенация (р02); Г(5%), мильгамма (тиогамма), панангин.

Кинетика однократного назначения мексидола в дозе 500 мг Мексидол, В/В, 500 мг Сплазмы крови (мг/м. Л); Смах Миорелаксир 80 60 40 п/гипоксическо 20 10 Т 0, 5 а/оксидантное ВРЕМЯ ТИ=16, 4 0, 58 ч 4 ч ЧАС 0 1 2 4 8

Кинетика однократного назначения глиатилина в дозе 1 г

Кинетика однократного назначения цитофлавина в дозе 20 мл/70 кг м. т

Любой лекарственный препарат оказывает действие через рецепторную систему (Laundry, 2008) Юсознания, Юповедения, препар ат М. Н Юпамяти Югемодинамики Юдыхания ά, β, ДА Юорганов ЖКТ Юфункций эндокринных 5 -НТ желез и т. д. 1– 7 ГАМК-А, В

ОСНОВНЫЕ СУПЕРСЕМЕЙСТВА РЕЦЕПТОРОВ Рецепторы Рецепторы с Рецепторы, Рецепторы ферментных мембранных вольтаж- лиганд- внутриклеточно связанные с цитоплазмы комплексов носителей контролиру й ферментной G белками и ядра емых активностью ионных каналов Gs Gi Изменение Переносвеществ Изменение Контроль заряда кинетики не зависимо от поляризации мембран, биохимическ градиентов клеточных и внутри- транскрипции и их реакций концентраций клеточных мембран. трансляции. Метаболотропное действие Изменение химических синтезов, функции клетки, ткани, органа Лечебные эффекты препаратов

Различия в концентрациях при насыщающем и поддерживающем введении цераксона С (мкг/Л) М-ХР М-ХРС (мкг/Л) М-ХР ? Сэфф Tч 18 Tч 12 12 18 Нет эффекта Эффект насыщающей поддерживающей дозы дозы

Миниально достаточные показатели фармакокинетики НЕОБХОДИМЫЕ ДЛЯ РАБОТЫ при невозможности хроматографического определения концентраций препаратов в плазме крови - р. К; в справочниках! - tmax (Сmax); - Т 0, 5; Рекомендация ВОЗ для стран - % связи с белками в которых хроматографический плазмы крови; контроль не проводится - Ае 24.

Фармакокинетика позволяет персонифицировать дозы, режимы и последовательность назначения препаратов аждый процесс При отутствии хроматограф армакокинетики измерений, минимально дос имеет более Являются три: 10 характерик категории фармакокинетики Показатели фармакокинетики - всасывание: f; р. К; Сmax/tmax - распределение: Vd; Css Т 0. 5 % - биотрансформация: СУР (P-450) - элиминация: Ае 24; Cl

1). Смах, Tmax, и Т 0, 5. С/tmax необходимы для определения последовательности назначения Т 0, 5 необходим для опреде кратности назначения

С преимущественно Классификация С преимущественно метаболотропной нейротропной активностью умеренной выраженной карнитин цитофлавин глиатилин милдронат кавинтон ницерголин триметазидин актовегин лизина эсцинат калия оротат глицин церебролизин рибоксин ремаксол семакс эзофосфина фенибут танакан таурин С преимущественно антиоксидантной энергостим активностью С преимущественно антиоксидантной и тиотриазолин мексидол противоспалительной цитохром С берлитион активностью эндогенные цитофлавин неотон ферменты соединения (глютатион, карнозин, L-лизина эсцинат Невитаминные убихинон, токоферол) коферментные цераксон препараты цераксон ацетилцистеин Цит: Афанасьев В. В, 2013 тиотриазолин

Примеры расчёта фармакокинетики некоторых препаратов и их Комбинаций при инсульте. Практические выводы В. В. Афанасьев В. В, . Баранцевич Е. Р. , С. А. Румянцева С. А. , Ступин В. А. , Япушачева Е. Л. 2010 - 2014

Кинетика цитофлавина. Выводы 500 1. Назначение в Дн + Дп является Не следует бояться насыщающей дозы цитофлавина 30 мл/7 tmax = 1 мин эта доза не перекрывает Clmin цитофлавина реализации оптимальным для действия цитофлавина Чем больше доза цитофлавина, тем более медленным следует вводить насыщающую дозу препарата 2. Препараты, назначаемые с целью усиления действия цитофлавина следует назначать в T 0, 5 = 20 мин интервале 20 мин (панангин, Г, интервал тиотриазолин, рибоксин и т. д. ) «синергидности» 20 мин 3. Безопасное назначение: до уровня 500 мкг/мл составляет 100 мл препарата (Орлов Ю. П. , 2014)

ЦИТОФЛАВИН МЕКСИДОЛ Теплый (подогретый) раствор Реполяризующая (или глюкозы 5%-250 мл деполяризующая) смесь Рибоксин (200 – 600 мг на 70 кг м. т. ) Панангин 10 -20 мл на 70 кг м. т. Тиамин 100 мг; пиридоксин Цитофлавин 10 -20 мл 100 мг; липоевая кислота (болюс) Тиамин 100 мг; пиридоксин 100 мг; Мексидол или Нейрокс липоевая кислота 10 -20 мл (болюс) 10 ВРЕМЯ/МИН 10 10 АКТОВЕГИН РЕМАКСОЛ Реполяризующая смесь + 0, 9% Na. Cl Никотинамид Тиотриазолин (рибоксин) Актовегин 250 – 500 мл Тиамин 100 мг; пиридоксин 100 мг; липоевая кислота Тиамин 100 мг; пиридоксин (болюс) 100 мг; липоевая кислота Ремаксол 500 мл (болюс) 10 10 ВРЕМЯ/МИН 10 10

C/tmax (в/м) = 35 (мг/мл)/1 мин; Показатели C/tmax (внутрь)= 10 (мг/мл)/ Ф-кинетики MRT = 0, 7 -1, 3 ч Т 0, 5 = 20 – 30 мин Дн =10 мл (5%)/70 кг м. т. , ЕД 50 = 20 – 60 мл/70 кг 500 = 500 мг ЕД 50 мг Дп = 2 мл/мин (70 кг м. т. ) С (мг/м. Л) 50 С (мг/м. Л) 60 30 Сэфф 40 ? Сэфф 20 30 10 10 1 2 20 40 1 2 20 40 T мин 1 2 3 4 5 Tч В. В. Афанасьев, Е. Р. Баранцевич, Е. Л. Пугачева, 2014

Кинетика глиатилина (церетона). Выводы 1 г. «А» , = в/в. «Б» , = в/м Глиатилин необходим для образования АЦХ самостоятельно и через Ацетил-Ко. А (больного нужно накормить) 1. Перед в/в назначением Г целесообразна «подготовка» в виде: А ü минимально достаточной, изотонической гемодилюции (Г 5%) с применением В 1, В 6 и берлитиона ч/з 10 мин после ее начала. 2. В острейшем периоде любого процесса для создания постоянной концентрации оптимальным является режим Дн + Дп Ч/З 90 мин концентрация глиатилина в плазме крови снижается вдвое 3. При назначении per os «накопление» происходит в Б течение 25 мин. При назначении Per os повторную дозу Г целесообразно дать через 60 или 90 мин р. К: алкалозе глиатилин не диссоциирует и усиленно проникает черз ГЭБ При -холин: 8, 9; 4. Алкалоз, гипокалиемия повышают силу действия Г -ά-глицерофосфат:

Дн + Дп) С (мкг/Л) Сэфф ? 1 2 3 4 12 Tч 1 2 3 4 5 Tч ЕД 50 = 1 г Дн = 1 г + Дп = 4 мг/мин/70 кг м. т. (2 ч 50 мин) (цит по Gatti, et al. , 1992) Дн = 1 г + Дп= 2 мг/мин/70 кг м. т. (5 ч 10 мин) В. В. Афанасьев, Баранцевич Е. Р. , Пугачева Е. Л. , 2014

В комбинации с глиатилином сукцинаты «идут» первыми ГЛИАТИЛИН + МЕКСИДОЛ (возбужденные больные) Теплый (подогретый) раствор глюкозы 5%-250 мл Рибоксин (200 – 600 мг на 70 кг м. т. ) Панангин 10 -20 мл на 70 кг м. т. Тиамин 100 мг; пиридоксин 100 мг; липоевая кислота (болюс) Мексидол 500 мг ГЛИАТИЛИН: Дн = 1 г + 4 мг/мин(70 кг) Дн = 1 г + 2 мг/мин(70 кг) 10 10 3 ч 5 ч Время/мин ЦИТОФЛАВИН + ГЛИАТИЛИН (апатичные больные) Теплый (подогретый) раствор глюкозы 5%-250 мл Рибоксин (200 – 600 мг на 70 кг м. т. ) Панангин 10 -20 мл на 70 кг м. т. Цитофлавин 10 -20 мл В 1, В 6, ЛК ГЛИАТИЛИН: Дн = 1 г + 4 мг/мин(70 кг) Дн = 1 г + 2 мг/мин(70 кг) 10 10 3 ч 5 ч Время/мин

Холин (Chol) Ацидоз; ↓ р02 арт; гипогликемия (-) (↓ СХОЛИНКИНАЗЫ; АТФ ↑СХОЛИНА) Фосфохолин АДФ (P-Chol) ↓ р02 арт; (-) гипогликемия ЦТФ (↓ СССТ; ↑СCDP-CHOL); ацидоз глицин (+) Цитихолин (CDP-Chol) Фн ДАГ Фосфотидилхолин (Ptd-Chol) ЦМФ миелин сурфактатнт

Кинетика цераксона (1 г в/в). Выводы Смкмоль/Л 1. В течение 1 мин 90% Ц аккумулируется Cmax = 34 в мембранах, содержащих PTD-Chol 30 (г. мозг, печень, легкие) CDP-Chol (плазма) Оптимальное время трансформируется в Ац. Х течение 2. 5% Ц комбинирования цераксона с холинергическими 10 1 мин 90% Ц аккумулируется в мембранах. CDP-Chol (г. мозг) средствами: 20 – Ч/з 20 мин в тканях накапливается макс. 3. 30 мин после Холин (г. мозг) назначения цераксона. - это оптимальное время 5 мин 10 мин Уровень холина, 20 мин 1 ч для комбинирования Ц с глиатилином, курасурфом, лизина эсцинатом, метонином и т. д. Ац. Х (г. мозг) Цит: Gatti, 2002

С (мкмоль/Л) 60 С (мкмоль/Л) Есть запас до 3 – 5 г! 40 50 30 Сэфф = 20 мкмоль/Л 40 3 г 20 30 ? 10 20 Сэфф = 20 мк 1 г 5 10 12 13 14 18 19 20 T ч Дн = 1 г 5 1 2 3 4 5 Tч (цит по Gatti, et al. , 1992) Дн = 1 г + Дп = 0, 008 г/мин Дн = 2 г + Дп = 0, 004 г/мин В. В. Афанасьев, 2009; Афанасьев В. В. , Баранцевич Е. Р. , Пугачева Е. Л. , 2014

C/tmax (1 г) = 30 (мг/л)/1, 2 ч; Показатели C/tmax (1, 5 г)= 46 (мг/л)/1, 2 ч Ф-кинетики Т 0, 5 = 6, 1 (1 г); 6, 6 (1, 5 г). С (мг/Л) ЕД 50 = 1 г 60 60 50 50 40 С (мг/Л) 40 30 20 Сэфф 30 Сэфф 10 ? 5 0 Tч 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 8 Tч Дн = 1 г + Дп = 1, 5 мг/мин/70 кг м. (4=6 ч) (цит по Zhang, t al. , 2011) В. В. Афанасьев, Баранцевич С. А. 2014

Показатели фармакометрии позволяют определить последовательность назначния синергидно действующих препаратов

Пример последовательности назначения по Сmax Смг/Л А 5 А 3 4 А Милдронат Cmax 1000 мг внутрь по кинетике 2 Cmax 3 С/tmах=30 мг/л за 2 1, 2 ч 1 Cmax Б 1 Cmax Б 0 Б глиатилин 0’ 30’ 60’ 90’ 30’ 60’ 90’ 400 мг внутрь С/tmах=35 мг/л за 30 мин гликолиз по динамике Гли Метаболитами милдроната глиатилин являются глюкоза и сукцинат ц. ТКК Мил милдронат Резюме Совпадение последовательности по ф-кинетике и ф-динамике При назначении per os глиатилин назначается чз час после назначения милдроната

Пример последовательности назначения по Сmax Смг/Л 5 А 5 А Кто такие? 4 А Cmax Милдронат по кинетике 3 1000 мг внутрь Сmах=1, 2 ч 2 1 Cmax Б 1 Cmax Б Б Мексидол 250 мг внутрь 0 0’ 30’ 60’ 90’ Сmах=0, 3 ч гликолиз Метаболитами милдроната по динамике являются глюкоза и сукцинат милдронат ц. ТКК Мил Мек мексидол Резюме Совпадение последовательности по ф-кинетике и ф-динамике При назначении per os мексидол назначается чз 20 -25 мин после приема милдроната

Пример последовательности назначения по Сmax С нг/мл (пл) С нг/мл (пл) 200 Б А кавинтон 50 А 50 T(ч) Б мексидол Б А 1 3 4 6 -2 -1 1 3 4 6 Резюме Совпадение последовательности по ф-кинетике и ф-динамике При назначении per os мексидол целесообразно назначать за 1, 5 2 ч до назначения кавинтона

Фармакокинетика. L-лизина эсцината эсцин лизин Пищевые продукты, С (нг/м. Л) С (мг/%) Химический состав 40 20 которых усиливает 300 мг (эсцин) действие ЛЭ лизин (% лизина в белке) 30 % связи = 86 -94% (Lang, 1991) 15 Сом 9, 19% Курица 8, 11% Говядина 8, 31%. Соевые бобы 7, 42%. Крылатые бобы (также гоа бобы или спаржевый горох) 7, 20%. Чечевица, 20 10 розовая, сырая 6, 97%. Пармезан 7, 75% Сэфф Молоко, обезжиренное: 7, 48%. Тыквенные семечки, сушеные 7, 4%. Яйца 7, 27% Горох 7, 22% 10 Фасоль 6, 87% 5 Нут (бараний горох, турецкий горох) 6, 69%. 0 время ч 0 2 4 6 8 10 2 4 6 8 10

БЫЛО Разрушенная Активированная мембрана фосфолипаза LTD отек Pg Tx ГЛЮКОЗА ФЛ -А 2 АК ПИРУВАТ Блокада химических синтезов BDNF Нарушение репарации GDNF Ухудшение состояния рецептор ы ЦТК СТАЛО дексаметазон Блок ФЛ-А 2 ↓отека L-лизина эсцинат LTD Pg Tx ФЛ-А 2 ГЛЮКОЗА АК Восстановление химических си ПИРУВАТ BDNF Улучшение репарации GDNF Улучшение состояния рецепторы ЦТК цераксон

Лизина эсцинат 5 – 10 мл в 200 мл 0, 9% р-р Na. Cl Цераксон Дн (1 г) + Дп (8 мг/мин) Дексазон 20 мг 60 мин 15 мин 0 30 60 75 90 мин

Показатели фармакометрии позволяют «уйти» от побочных эффектов

С нг/мл F = 10 -50 (100% после еды) 200 Смах = 0, 75 – 1, 5 ч (внутрь) ЕСmax 10 мин (в/в) 90 в/в 10 мг 90 в/в 10 мг Т 0. 5 = 1 – 2, 5 (до 4, 8) ч; 60 % связи 66; 30 ЕС 50 Ае 24 (почки/кишка)= 3/2 20 Vd – 3 л/кг 10 (7 при в/в введении 10 мин 1 ч 2 ч 3 ч ЕСmin – EC max От 10 нг/мл более 200 нг/мл Фармакокинетика кавинтона предусматривает назначение препарата в насыщающих и поддерживающих дозах (отсутствие эффекта плато, «плавающие» Т 0. 5 и Vd)

С нг/мл Кавинтон 20 мг в/в 200 ЕС 50 90 При назначении кавинтона в дозе 50 мг в/в 60 30 ЕС эффективное в ближайший час другие средства 20 10 назначать не следует, особенно, те, которые ЕСmin изменяют показатели ЭКГ или электролитный 0, 14 ч 1 ч 2 ч 3 ч 4 ч Кавинтон 50 мг в/в 10 дней С нг/мл состав плазмы крови! 300 ЕС «опасное» ЕС мах 200 90 ЕС 60 50 30 20 10 1 ч 2 ч 3 ч 4 ч

Резюме «правил» : 1. Определить препараты, которые хотите назначить. 2. Сопоставить векторы фармакологического действия (что хорошо, что плохо). При возможности снизить количество препаратов; 3. По показателям фармакокинетики (Смах и Т 0, 5) определить последовательность введения. По показателю р. К снизить или увеличить дозы.

Резюме 1. Законы фармакокинетики обеспечивают эффективность действия медикаментозной терапии; 2. Следует знать а каком «кинетическом» этапе взаимодействуют используемые вами препараты; 3. Насыщающее и поддерживающее назначение обеспечивает действующую концентрацию препаратов в плазме крови (Сss) и, соответственно, их максимальную клиническую эффективность; 4. При расчете доз ориентироваться на р. К и изменения КОС. При расчете режима и последовательности назначения ориентироваться на Смах и Т 0, 5;