Тяжёлая перинатальная асфиксия Мухаметшин Р Ф К м

Тяжёлая перинатальная асфиксия Мухаметшин Р. Ф. К. м. н. , врач-реаниматолог ОРИТН Областного перинатального центра Ассистент кафедры анестезиологии-реаниматологии ФПКи. ПП УГМУ Эксперт Росздравнадзора по специальности «Неонатология»

Асфиксия • Патологическое состояние, возникающие в связи с острым или хроническим несоответствием доставки кислорода к плоду его потребностям • В дословном переводе означает отсутствие пульса (сердцебиения)

Терминология. Синонимы? • • • Асфиксия в родах. Асфиксия новорожденных. Перинатальная асфиксия. Асфиксия. Гипоксия мозга. Гипоксия в родах. Перинатальная депрессия. Аноксия мозга. ГИЭ. • Гипоксическая энцефалопатия и т. д.

Эпидемиология • 2 -9 случаев на 1000 живорожденных (Tricia Lacy Gomella, Fabien G. Eyal, Karin E. Zenk, 2004) • 3 -4 ребенка на 1000 переносят асфиксию с последующей ГИЭ средней и тяжелой степени (Low, 1997, Badawi, 1998) • В развитых странах частота смерти или тяжелых неврологических нарушений 0. 5/1. 0 на 1000 живорожденных. (Levene М, 1986, Thornberg, 1995) • Летальность при ГИЭ ~11% и ~0. 3 на 1000 рожденных живыми, зависит от тяжести (Tricia Lacy Gomella, Fabien G. Eyal, Karin E. Zenk, 2004)

Причины • Нарушение циркуляции по пупочным сосудам (повреждение или сдавление пуповины) • Неадекватная перфузия материнской части плаценты (гипо- или гипертензия матери, тонус матки) • Нарушен газообмен на уровне плаценты (отслойка и предлежание плаценты) • Не наступает эффективный легочный газообмен

Факторы риска • • • Дети от матерей с сахарным диабетом Гестоз ЗРП Гипотензия у матери Выпадение петель пуповины Дисторция

Критерии Американской Академии Педиатрии и Американского колледжа Акушерства и гинекологии (ААР и ACOG 2004) • Метаболический или смешанный ацидоз в пуповинной артериальной крови (p. H <7. 00, ВЕ < -12) • Оценка по Апгар 0 -3 более 5 минут • Неврологические нарушения – судороги, гипотония, нарушения сознания, ГИЭ • Признаки полиорганной недостаточности

Три составляющих патофизиологии • Потери «вторичной энергии» - метаболизм мозга в течение нескольких часов после асфиксии при рождении изменен и очень чувствителен к повторной гипоксии и реперфузии • Эксайтотоксичность - смерть нервных клеток при гипоксии и ишемии происходит из – за возбуждающего нейротрансмиттера (глютамата). Повреждение клеток уменьшается при блокировании Н-метил-Д -аспаратного рецептора. • Апоптоз - Биохимические и метаболические изменения, возникающие при асфиксии и в последующий период, провоцируют апоптоз

Патофизиология • Дефицит кислорода приводит к гибели части нейронов • У доношенного ребенка в условиях асфиксии нарастает церебральный кровоток, происходит централизация кровообращения • В результате клеточного повреждения ауторегуляция церебрального сосудистого тонуса быстро утрачивается и перфузия становится неуправляемой, зависит от системного давления • Основной механизм повреждения реперфузия

Патофизиология • Резко падает уровень АТФ в клетках • Растет лактат • Лавинообразно накапливаются свободные радикалы • Рост глутамата (имеет специфический механизм церебального повреждения) • Повышенное образование NO • В клетках растет уровень кальция

Механизм реперфузионного повреждения • После завершения реанимации восстанавливается нормальная оксигенация и перфузия • Концентрация метаболитов (АТФ) восстанавливается • Однако церебральная перфузия остается малоуправляемой, процесс восстановления энергетических ресурсов длится до 48 часов и обуславливает вторичное повреждение

Механизм реперфузионного повреждения • Эпизоды гипоксии/ нарушений газообмена/ гипогликемии на этом этапе чреваты углублением ишемического повреждения Доношенный новорождённый, перенесший асфиксию и имеющий клинику дыхательной недостаточности должен быть переведен на ИВЛ!!!

Механизм реперфузионного повреждения • Продолжается свободно-радикальное окисление • Высвобождаются воспалительные медиаторы • Запускается апоптоз

Шкала Sarnat Признак Стадия 1 Стадия 2 Стадия 3 Уровень сознания Гипервозбудим Загружен Кома Тонус Норма Умеренная гипотония Выраженная гипотония Рефлексы (сосание) Слабые или Отсутствуют отсутствуют Судороги Нет Часто Исход Норма Дефект 24% Дефект 80% Редко

Шкала Томпсона (измененная)

Методы нейровизуализации • • НСГ УЗДГ КТ МРТ

Амплитудно-интегрированная ЭЭГ • «Золотой стандарт» мониторинга церебральной функции у новорождённого • Существуют определенные трудности в диагностике и контроле судорожного синдрома у новорождённого, особенно недоношенного • Функции а. ЭЭГ - диагностика судорог - прогноз - контроль противосудорожной терапии

Амплитудно-интегрированная ЭЭГ • Мониторинг церебральной функции и прогноз - нормальная а. ЭЭГ: верхний предел >10µv, нижний предел > 5µv - нарушения средней степени тяжести: верхний предел > 10µv, нижний предел < 5µv - тяжелые нарушения: верхний предел < 10µv, нижний предел < 5µv, паттерны «вспышки подавление» , «изолиния»

Паттерны нормальной а. ЭЭГ • Постоянный нормальный вольтаж (CNV - Continuous normal voltage) • Непостоянный нормальный вольтаж (DNV - discontinuous normal voltage) • Цикличность нормальной ЭЭГ «сонбодрствование»

Патологические паттерны а. ЭЭГ • Вспышки-подавления (BS - burst suppression)

Патологические паттерны а. ЭЭГ • Постоянный низкий вольтаж (CLV continuous low voltage) • Изолиния (FT - flat trace)

а. ЭЭГ • Контролируемая терапия судорог

а. ЭЭГ – на что обращать внимание • Верхняя и нижняя границы вольтажа на тренде (верхняя не менее 10 мкв, нижняя –не менее 5 мкв) • Аномальные паттарны - вспышкиподавления, изолиния, низкий вольтаж • Судороги • Цикл «сон-бодрствование»

Что можно сделать?

Барбитураты • Барбитураты не улучшают выживаемость (Goldberg 1986; Hall 1998; Ruth 1991; Singh 2004; Vargas-Origel 2004) RR 1. 13, 95% CI 0. 59, 2. 17). • Не улучшаются неврологические исходы • Рутинное назначение противосудорожных препаратов показано только при наличии судорог (Goldberg 1986; Ruth 1991; Hall 1998). RR 0. 61, 95% CI 0. 30, 1. 22). Anticonvulsants for preventing mortality and morbidity in full term newborns with perinatal asphyxia Evans DJ, Levene MI, Tsakmakis M The Cochrane Library, Issue 3, 2007

Гипотермия • Экспериментальные и клинические исследования показывают, что гибель нейронов может встречаться в две фазы уже после гипоксии/ишемии головного мозга. • При тяжелой гипоксии гибель происходит вследствие гипоксии клетки. После латентного периода (6 часов) начинается вторая фаза: «отсроченной смерти» . • Возможна селективная церебральная гипотермия и тотальная гипотермия

Гипотермия Экспериментальные исследования на доношенных и недоношенных животных показало, что снижение температуры головного мозга на 2 -3 С сразу после ГИ приступа: • Снижает энергетические потребности. • Снижает «потери» нейронов. • Улучшает показатели последующих тестов.

Механизмы защитного действия гипотермии • Модификация апоптоза. • Снижает скорость клеточного метаболизма. • Уменьшает выброс потенциально токсичных метаболитов (глютамин, допамин). • Снижает продукцию NO и свободных радикалов и др.

• Доказательства из исследований на животных указывают, что, чем раньше начата процедура охлаждения, тем больший нейропротективный эффект будет получен • Одна дополнительная проблема в клинической практике в том, что, если не будет четкого маркера повреждающего события, то мы не знаем сроков гипоксии, вызвавшей поражение головного мозга. Гипоксия и ишемия могли предшествовать рождению на некоторое время, поэтому важно попытаться начать охлаждение настолько рано после рождения, настолько возможно

Техническая реализация • Охлаждение всего тела • Селективная церебральная гипотермия

Селективное или тотальное охлаждение тела? • Тотальное охлаждение – создание модели исходя из того, что снижение внутренней температуры является единственным способом достижения глубокого охлаждения мозга

Селективное охлаждение VS Тотальное охлаждение Селективное охлаждение - Нет достоверного снижения смертности, нервномышечной инвалидности, отставания в развитии - Достоверного снижения достигает только комбинированный исход смерть+неврологический дефицит - Мозг перфузируется с температурой 37 С, поэтому охлаждение мозга не столь эффективно Тотальное охлаждение - Достоверное снижение смертности, инвалидизации и комбинированных исходов - Не проводилось сравнительных исследований

Протокол тотальной гипотермии • • • • • Срок более 35 недель, масса более 2000 грамм А. один из следующих признаков - оценка по Апгар менее 5 на 10 минуте после рождения - потребность в реанимации, включая интубацию трахеи или ИВЛ маской более 10 минут - ацидоз, выявленный в течение 60 минут после рождения – р. Н менее 7, 0 - дефицит оснований более 16 ммоль/л в течение 60 минут после рождения Дети, удовлетворяющие критериям А оцениваются по критериям Б Б. Умеренная или тяжелая энцефалопатия, проявлющаяся нарушениями общего состояния или сознания, минимум один из следующих признаков - гипотония - аномальные рефлексы - отсутствует сосательный рефлекс - клиника судорог Дети, соответствующие критериям А и Б подвергаются ЭЭГ мониторингу В. Запись ЭЭГ в течение минимум 30 минут - Нормальный паттерн с некоторой судорожной активностью - умеренно аномальный паттерн - снижение активности - серия судорог

Протокол тотальной гипотермии • Новорождённые, которые отвечают этим критериям, но охлаждение не выполняется должны иметь причины для этого, что следует четко задокументировать. • Если ребенок отвечает критериям А, но не представляется возможным оценить критерии Б (например, парализующие вещества использовались до клинического неврологического оценки), охлаждение должно быть начато и а. ЭЭГ должны быть использованы для оценки текущей необходимость охлаждение. Инициирование охлаждения не должно быть отложено, если а. ЭЭГ не доступны.

Протокол тотальной гипотермии • Противопоказания • 1 Охлаждение не может быть начато в течение 6 часов после рождения. • 2 Когда вес при рождении <2000 g • 3. Срок гестации менее 35 недель • 4 Когда есть врожденные аномалии, включая: • - Подозреваемые нервно-мышечные расстройства. • - Подозреваемые значительные хромосомные аномалии. • - Жизнеугрожающие аномалии сердечно-сосудистой или дыхательной систем. • - Тяжелая коагулопатия, несмотря на лечение. • - неотложная хирургия • 5 Если ребенок требует фракции кислорода более 80%. • 6. тяжелая легочная гипертензия • 7 Ребенок является терминальным и малы шансы на выживание

Протокол тотальной гипотермии • Оборудование • Установка для гипотермии (с матрасомтеплообменником, центральным и периферическим датчиками температуры) • Монитор пациента (Sp. O 2, НИАД или ИАД, ЭКГ) • Техника для респираторной поддержки • а. ЭЭГ • наборы для катетеризации пупочных вены и артерии

Протокол тотальной гипотермии • Подготовка к гипотермии • В случае, если ребенок требует проведения полноценной реанимации, следует сразу отключить источник лучистого тепла до проведения дальнейшей оценки неврологического статуса и КОС взять из пуповинной крови (в родзале или из фрагмента пуповины, зажатого между зажимами, это можно сделать в течение 15 минут). • Процедура тотальной гипотермии должна проводиться в учреждении 3 уровня, однако начать ее можно в учреждениях 12 уровня • Охлаждение (активно или пассивное) должно выполняться у всех детей, соответствующих критериям включения • Неадекватное охлаждение ухудшает результаты лечения • Поскольку на фоне гипотермии организация сосудистого доступа может быть затруднена, следует установить пупочный венозный и пупочный артериальный катетеры сразу при поступлении в ОРИТН

Протокол тотальной гипотермии • Рентген грудной клетки и брюшной полости после катетеризации сосудов. НСГ и УЗИ брюшной полости в течение 12 часов. КТ/МРТ на 7 -10 сутки жизни. • Младенцы, которые соответствовали критериям А, но не соответствовали критериям B должны находиться под дальнейшим неврологическим наблюдением в течение первых 6 часов, чтобы убедиться, что не будет никакого ухудшения. В этот период времени важно следить за температурой и не допускать перегрева!

Протокол тотальной гипотермии • Поступление на отключенный ОРС, установить периферический и центральный температурный датчики аппарата тотальной гипотермии. Температурой ядра (центральной) считается температура ректального датчика. При наличии атрезии ануса датчик может быть установлен в пищевод. • Устанавливается пульсоксиметрический датчик (предуктально), манжета для измерения неинвазвного давления, электроды ЭКГ в 3 стандартных отведения, электроды а. ЭЭГ (два основных – С 3 и С 4, один референтный, один земля). • Катетеризируется пупочная вена и пупочная артерия. • Устанавливается желудочный зонд (орогастральный). • Ребенок оборачивается в матрас-теплообменник, который подключается к аппарату гипотермии

Протокол тотальной гипотермии • Состав процедуры во многом зависит от условий и технических возможностей стационара, где выполняется гипотермия. Целевая температура (ректальная) составляет 33, 5 -34, 5 С. Идеальный вариант – аппаратная гипотермия, выполняется при помощи специального прибора в нескольких предлагаемых режимах. Охлаждение в этом случае должно быть начато как можно скорее после рождения. При активной аппаратной гипотермии прибор регулирует темп охлаждения автоматически. Возможно выполнение пассивной гипотермии – ребенок спонтанно охлаждается до целевой температуры, либо активное охлаждение – с использованием охлажденных пакетов с хладагентом (например водой), начать охлаждение в учреждении 1 -2 уровня должны после консультации с РКЦН.

Протокол тотальной гипотермии • Аппаратная гипотермия предполагает быстрое снижение температуры до 33, 5 С-34, 5 С (температура ядра). • Продолжительность процедуры 72 часа. • Начать как можно раньше, не позже 6 часов от рождения Во время процедуры возможно: • Снижение ЧСС • Сначала повышение АД в связи с ростом ОПСС с последующим возможным снижением • Сначала некоторый рост темпа диуреза • Снижение уровня магния, калия, натрия • Лабильность гликемии в связи с относительной резистентностью к инсулину, снижением скорости метаболизма,

Протокол тотальной гипотермии • Мониторинг • Предуктальная сатурация, ЧСС, ЭКГ, а. ЭЭГ, неинвазвной или инвазивное АД, центральная и периферическая температура,

Протокол тотальной гипотермии • • Вентиляция Большинство младенцев, получавших охлаждения на начальном этапе потребуется искусственная вентиляция как следствие энцефалопатии / противосудорожной терапии. Общий уход при проведении ИВЛ осуществляется в соответствии с местным протоколом Потребность в вентиляции и коррекции параметров выполняется по данным КОС; особое внимание следует уделять обеспечению нормокапнии. При выполнении анализа КОС следует делать температурную поправку. Кровь на КОС следует брать из сосудистого русла (из пупочной артерии). Целевая предуктальная Sp. O 2 90 -95%, р. СО 2 35 -45 мм. рт. ст. Хотя легочная гипертензия описывается как противопоказание к процедуре, гипотермия не ухудшает течение этого патологического процесса и не провоцирует развития легочной гипертензии. Целевая сатурация при ЛГ 92 -98%. Кондиционирование дыхательной смеси выполняется в обычном порядке, в соответствии с локальной политикой. Может потребоваться более частая санация трахеи в связи с большей вязкостью мокроты. Менять положение следует не реже 1 раза в 6 часов. Появление периферического цианоза возможно и не является проблемой.

Протокол тотальной гипотермии • • • Анальгезия, седация, миоплегия Стресс может иметь негативные последствия у новорожденных с тяжелой асфиксией и может повлиять на эффект гипотермии. Признаки болевого синдрома включают тахикардию, гримасу плача и возбудимость. ЧСС стабильно выше 110 ударов в минуту у новорождённого в гипотермии предполагает наличие болевого синдрома (исключить нарушения в гемодинамике и проанализировать возможные причины боли). Ребенок на ИВЛ должен получать микроструйно фентанил 1 -2 мкг/кг/час. Ребенок без ИВЛ может получать анальгезию другим способом, если она показана У этих детей следует внимательно следить за дыхательной функцией, поскольку назначение седативных препаратов может модифицировать и угнетать респираторный драйв. Назначения миорелаксантов следует избегать, при их назначении учитывать большую склонность к кумуляции при гипотермии

Протокол тотальной гипотермии • Терапия судорог • При наличии клинически определяемых судорог или частых субклинических судорог (> 3 / ч) по данным а. ЭЭГ следует назначить антиконвульсанты. При сохранной энтеральной функции фенобарбитал 20 мг/кг/сут (нагрузка) затем 10 мг/кг/сут (поддержка). При отсутствии энтеральной функции тиопентал натрия 4 -6 мг/кг/час (нагрузка), затем 2 мг/кг/час (поддержка) по клиническому эффекту. • Охлаждение может влиять на метаболизм противосудорожных препаратов, с возможным их накопления и появлением токсичности.

Протокол тотальной гипотермии • Гемодинамика • Изменение температуры на 1 С приводит к параллельному изменению ЧСС на 15 ударов в минуту. Большинство детей с ректальной температурой 33 -34 C будет иметь частоту сердечных 80 -100 ударов в минуту, нижний порог тревог следует установить на 80, и среднее артериальное давление больше, чем 40 мм рт. • Гипотензия может быть частой проблемой, в связи с ишемией миокарда • Коррекция нарушений гемодинамики назначением объема и инотропных препаратов следует рассматривать, если среднее артериальное давление меньше 40 мм рт. Если предполагается гиповолемия возможно назначение 10 -20 мл/кг физраствора. Препарат первой линии дофамин, далее добутамин, далее гормоны.

Протокол тотальной гипотермии • Инфузия • Почечная функция обычно нарушена при тяжелой перинатальной асфиксии, поэтому следует ограничить жидкость до 40 -50 мл/кг/сут. При наличии клиники острой почечной недостаточности ограничить до 30 мл/кг/сут + потери за прошлые сутки. • Углеводы назначаются исходя из меньшей скорость утилизации глюкозы, 3 -5 мг/кг/мин. Судороги могут увеличивать потребление кислорода. Целевой уровень гликемии более 3, 5 ммоль/л • Следует отказаться от назначения К и Na, учитывая измененную почечную функцию. Назначение этих электролитов возможно для коррекции гипонатриемии или гипокалиемии.

Протокол тотальной гипотермии • Питание • Во время процедуры ребенок не получает энтерального питания в связи с ишемией кишки. Вводится лишь физраствор. • Диурез • Следить за почасовым диурезом. Возможно снижение темпа диуреза.

Протокол тотальной гипотермии • Лабораторные данные • ОАК через 6 -8 часов после рождения, далее 1 раз в 2 дня • Биохимия с СРБ через 6 -8 часов после рождения, далее 1 раз в 3 дня • КОС+лактат в родзале, через 3 часа, далее не реже чем через 6 часов, чаще если нужно • Электролиты каждые 12 часов • Гликемия не реже чем через 6 часов

Протокол тотальной гипотермии • Коагуляции • В начале процедуры следует проконтролировать гемостаз и количество тромбоцитов. Если имеются клинические признаки геморрагического синдрома, следует назначить СЗП не дожидаясь лабораторных результатов. • Время кровотечения при гипотермии не изменяется, однако возможны изменения в коагуляционных тестах.

Протокол тотальной гипотермии • Сепсис • Взять посев крови до начала антибиотикотерапии. • Антибактериальная терапия должна быть начата при наличии клинических показаний по общему протоколу

Протокол тотальной гипотермии • Досрочное прекращение процедуры • Рассмотрите возможность остановки в начале охлаждения, если есть, стойкая гипоксемия на 100% кислороде угрожающая жизни коагулопатия, несмотря на лечение, аритмия, требующая медикаментозного лечения (не синусовая брадикардия) и после взаимного обсуждения между родителями и старшими врачами

Протокол тотальной гипотермии • • • Завершение Основная задача медленное согревание в течение приблизительно 6 -8 часов и чтобы избежать перегрева. Целевая температура 36, 5 -37 С. При аппаратной гипотермии прибор выполняет согревание автоматически, темп согревания 0, 5 С в час. Если выполнялась процедура пассивной гипотермии, согревание выполняется источником лучистого тепла/кювезом. 1 Установите кожный термодатчик и установить источник лучистого тепла на режим серво, установленной на 34, 5 C. 2 Увеличить температуру на 0, 5 C каждые 2 часа до достижения температуры 36, 2 до 36, 5 C и ректальной - 37 C. Следует затратить до 12 часов для согревания. 3 Регулярный мониторинг температуры в подмышечных впадинах по мере приближения ректальной температуры к целевой. Что происходит при согревании: Рост ЧСС Снижение АД Снижение темпа диуреза Электролитный дисбаланс

Важно! • Необходимо быть уверенным, что причиной судорог является ГИЭ, а не синдром отмены или нейроинфекция • Течение этих процессов на фоне гипотермии непредсказуемо

Благодарю за внимание! • • Благодарность за предоставленные материалы Dr Eleri Adams, Lead Clinician, South Central North Shankaran S, Laptook AR, Ehrenkranz RA, Tyson JE, Mc. Donald SA, Donovan ER, et al. . Jacobs SE, Hunt R, Tarnow. Mordi WO, Inder TE, Davis PG. A/Prof Nick Evans, November A Peliowski-Davidovich; Canadian Paediatric Society SA Maternal & Neonatal Clinical Network