ТУМОРИ НА ПАНКРЕАСА ХИРУРГИЧЕН ПОДХОД К Драганов

ТУМОРИ НА ПАНКРЕАСА – ХИРУРГИЧЕН ПОДХОД К. Драганов Първа хирургична клиника, МБАЛ “Токуда Болница София”

Основни акценти Епидемиология на панкреатичните тумори Актуални проблеми в панкреатичната онкология Рискови фактори, етиология Биология на туморния растеж Класификация, патологоантомия Екзокринни тумри на панкреаса Ендокринни тумри на панкреаса Диагностика и лечение

Епидемиология Честота: - 10. място по честота като локализация за карциноми; - 4. място по честота като причина за смъртност в онкологията и при двата пола - 6% от т. нар. cancer-related deaths (Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Thun MJ. Cancer Statistics, 2009)

Епидемиология През 2009 в САЩ: - 42, 470 новорегистрирани случая, т. е. пациенти с поставена диагноза; - 35, 240 пациенти починали от панкреатичен карцином. (Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Thun MJ. Cancer Statistics, 2009)

АКТУАЛНИ ПРОБЛЕМИ В ПАНКРЕАТИЧНАТА ОНКОЛОГИЯ

Диагнозата. . № 1. КЪСНА ДИАГОЗА ПРИ ПОВЕЧЕТО СЛУЧАИ Към момента на поставяне на диагнозата: - 52% от пациентите имат метастази (лимфогенни, хематогенни); - 26% са с локално авансирало заболяване (Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Thun MJ. Cancer Statistics, 2009)

Радикализъм. . . № 2. ЛИМИТИРАН ОТНОСИТЕЛЕН ДЯЛ НА РАДИКАЛНИ ОПЕРАТИВНИ ИНТЕРВЕНЦИИ При дясна локализация – 19 -42% резектабилност; При лява локализация – под 30% резектабилност. Pancreatic cancer = the "silent killer" (Man Yee Merl, Jia Li, Muhammad Wasif Saif, 2010)

Усложнения. . . No 3. ВИСОК ПОСТОПЕРАТИВЕН МОРБИДИТЕТ - инсуфициенция на анастомози (1 -22%); - остра постоперативна хеморагия; - DGE (при дуодено-хемипанкреатектомията по метода на Traverso-Longmire – т. нар. PPDP) и др. (Yamaguchi K, Tanaka M, Chijiiwa K et al. , 1999; Park YC, Kim SW, Jang JYet al. 2003; Traverso LW, Hashimoto Y. 2008)

Далечни резултати. . . № 4. ЛОШИ ОТДАЛЕЧЕНИ РЕЗУЛТАТИ - 1 -годишната преживяемост – 24%; - за III и IV стадий 1 год. преживяемост е 18%; - 5 -годишната преживяемост – варира между 1% и 5%. (National Cancer Institute, USA, 2010; Burris et al. , 1997) Cancer Facts and Figures 2009. American Cancer Society.

n n “Тихият убиец. . и неговите жертви. . .

РИСКОВИ ФАКТОРИ И ЕТИОЛОГИЯ

Рискови фактори - DIABETES MELLITUS 2 пъти риска - ХРОНИЧЕН ПАНКРЕАТИТ – доказана преканцероза!; - само 4 -5% от всички хрон. панкреатити карцином; - но при давност > 20 год. 26 пъти риска - АЛКОХОЛЪТ не е самостоятелен рисков фактор за карцином; - Дори бялото вино протективно действие; - рисков фактор за хроничен (индуративен) панкреатит като преканцероза

Етиология • Спорадичен панкреатичен карцином – 40% • Тютюнопушене - 30% (smoking related); • Диетични фактори - 20% (dietary factors) • Само 5 -10% - наследствен (хередитарен) Raimondi S, Maisonneuve P, Lowenfels AB. Epidemiology of pancreatic cancer: an overview. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. Dec 2009; 6(12): 699 -708

Тютюнопушене При пушачите - 1. 7 -2 пъти по-висок риск за развитие на панкреатичен рак; Над 40 кутии цигари/годишно – 5 пъти по-висок риск; Средно 5 -10 години след отказване от тютюнопушенето рискът при “бившите” пушачи се изравнява с този при непушачите. Raimondi S, Maisonneuve P, Lowenfels AB. Epidemiology of pancreatic cancer: an overview. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. Dec 2009; 6(12): 699 -708

Диетични фактори и възраст • наднорменото тегло – свързано с 1. 6 пъти по-висок риск за заболяване от панкреатичен карцином; • 50 -60 год. възраст - по-ранно развитие на болестта и по-агресивен ход; • над 70 год. възраст – ниска средна преживяемост Li D, Morris JS, Liu J, Hassan MM, Day RS, Bondy ML, et al. Body mass index and risk, age of onset, and survival in patients with pancreatic cancer. JAMA. Jun 24 2009; 301(24): 2553 -62

Хранене - протективен фактор • Плодовете и зеленчуците, особено богатите на фолати и ликопени – намаляват риска Nkondjock A, Ghadirian P, Johnson KC, Krewski D. Dietary intake of lycopene is associated with reduced pancreatic cancer risk. J Nutr. Mar 2005; 135(3): 592 -7. Risch HA. Etiology of pancreatic cancer, with a hypothesis concerning the role of N-nitroso compounds and excess gastric acidity. J Natl Cancer Inst. Jul 2 2003; 95(13): 948 -60.

Хранене - рисков фактор • Червените меса, особено под формата на пушено, сушено и колбаси – повишен риск Nöthlings U, Wilkens LR, Murphy SP, Hankin JH, Henderson BE, Kolonel LN. Meat and fat intake as risk factors for pancreatic cancer: the multiethnic cohort study. J Natl Cancer Inst. Oct 5 2005; 97(19): 1458 -65.

Хранене - неутрален фактор • Консумацията на кафе – не повишава риска. Lin Y, Tamakoshi A, Kawamura T, et al. Risk of pancreatic cancer in relation to alcohol drinking, coffee consumption and medical history: findings from the Japan collaborative cohort study for evaluation of cancer risk. Int J Cancer. Jun 10 2002; 99(5): 742 -6.

БИОЛОГИЧНИ АСПЕКТИ

Малигнена клетъчна трансформация Oнкоген - ДНК секвенция определен протеин - този протеин определя клетката като ракова: - myc – “безсмъртие” на раковата клетка; - ras, src – трансформация на раковата клетка; - sis – антагонист на GF; - c-erb. B 2 – производство на рецептори за GF;

Малигнена клетъчна трансформация Протоонкоген – “тихата” (неактивна) форма на онкогена - регулаторен ген (RG) регулира протоонкогенът; - тумор-супресорен ген (TSG) блокира RG; - някои TSG – p 53, RB 1, BRCA 2, DCC: - в норма: TSG (активен) RG (неактивен) протоонкоген (неактивен) не се трансформира в онкоген не се развива рак, т. е. няма канцерогенеза

Малигнена клетъчна трансформация Канцерогенезата – сложна верига от процеси, но найобщо протича в следната последователност: - въздействие на канцерогенен фактор (химичен, физичен, биологичен) върху TSG настъпва мутация в него и той става неактивен - TSG (неактивен) RG (активен) протоонкоген трансформира се в онкоген синтез на определени протеини ракова трансформация на клетката, по правило в посока на дедиференциация

Малигнена клетъчна трансформация Мутации в TSG, респ. ПОТНЕЦИАЛНО НАЧАЛО НА КАНЦЕРОГЕНЕЗА става в организма постоянно! Начините за преодоляване на този феномен са: 1. Репарация на мутациите в ДНК, т. е. запазване на генома на клетката 2. Разпознаване и “убиване” на раковата клетка посредством клетъчен и хуморален имунитет

Малигнена клетъчна трансформация Канцерогенеза – и все пак кога става? - мутация в TSG, която не е репарирана или раковата клетка със своя протеинов антигенен профил не е разпозната от имунната система - ИНИЦИАЦИЯ – 10 000 клетки; - ПРОМОЦИЯ – 1 000 клетки - ПРОГРЕСИЯ – 10 000 000 клетки

Биология на панкреатичния карцином Мутации при някои TSG и протоонкогените: - KRAS 2 – 80 – 95%; - CDKN 2 A – 85 -98%; - р53 – 50%; Ghaneh E, Costello E, Neoptolemos JP. Biology and management of pancreatic cancer. GUT 56 (8): 1134 -52. Aug, 2007

Биология на панкреатичния карцином Подобни мутации - и при някои преканцерози, което доказва ролята им, напр. при хроничен панкреатит: - KRAS – 10%; - р 16 – 30%; Ghaneh E, Costello E, Neoptolemos JP. Biology and management of pancreatic cancer. GUT 56 (8): 1134 -52. Aug, 2007

Биология на панкреатичния карцином Точно определена популация cancer stem cells : - туморният растеж; - метастатичната активност. Специфичната и детайлна роля на тези стволови ракови клетки – все още не напълно изяснена. (Hermann P, Huber S, Herrler T. Cell Stem Sell. 2007)

Биология на панкреатичния карцином Популацията на cancer stem cells в човешкия панкреатичен карцином е проучена от P. Herman и сътр. Изводи: (1) определят се от експресията на CD 133; (2) изключително туморогенна (3) изразена резистентност на ХТ. (Hermann P, Huber S, Herrler T. Cell Stem Sell. 2007)

Биология на панкреатичния карцином Допълнителни проучвания и изводите: (4) авторите намират и определена субпопулация от CD 133+ и CXCR 4+ ракови стволови клетки; (5) тази субпопулация метастатичния фенотип на всеки тумор. (Hermann P, Huber S, Herrler T. Cell Stem Sell. 2007)

Биология на панкреатичния карцином (Costello E, Neoptolemos JP. Nature Rev Gastroenterol and Hepatology. 2011)

Класификация 1. ЕКЗОКРИНЕН ПРОИЗХОД – 95% от случаите: - дуктален епител; - ацинарен епител; - съединителна тъкан – саркоми (рядко) - лимфна тъкан – лимфоми (най-рядко). 2. ЕНДОКРИНЕН ПРОИЗХОД – 5% от случаите:

ЕКЗОКРИННИ ТУМОРИ НА ПАНКРЕАСА

Malignant Pancreatic Epithelial Tumors (1) Duct cell carcinoma (90% of all cases). (2) Acinar cell carcinoma; (3) Papillary mucinous carcinoma; (4) Signet ring carcinoma; (5) Adenosquamous carcinoma; (6) Undifferentiated carcinoma; (7) Mucinous carcinoma; (8) Giant cell carcinoma; (9) Mixed type (ductalendocrine or acinar-endocrine); (10) Small cell carcinoma; (11) Cystadenocarcinoma (serous and mucinous types); (12) Unclassified; (13) Pancreatoblastoma; (14) Papillary-cystic neoplasm (Frantz tumor); (15) Invasive adenocarcinoma associated with cystic mucinous neoplasm or intraductal papillary mucinous neoplasm. Borderline Malignancies of the Pancreas (1) Mucinous cystic tumor with dysplasia; (2) Intraductal papillary mucinous tumor with dysplasia; (3) Pseudopapillary solid tumor. AJCC Cancer Staging Manual. 7 th ed. , NY: Springer, 2010: 241– 9.

Патологоанатомия • Макроскопска характеристика - локализация: • - 75% - в главата; • - 15 -20% в тяло; • - 5 -10% - в опашката.

Локален растеж и метастазиране ТИПИЧНО ЗА ПАНКРЕАТИЧНИЯ КАРЦИНОМ: 1. Агресивен локален растеж – експанзивноинфилтративен; 2. Изразена лимфотропност – - лимфни ракови емболи; - невротропност; 3. Лимфогенни метастази

Хематогенно метастазиране ТИПИЧНО ЗА ПАНКРЕАТИЧНИЯ КАРЦИНОМ: 4. Чернодробни метастази - ДА; 5. Други метастази - рядко: - Бял дроб; - Слезка; - Кости, мозък, надбъбрек, др. 6. Интракавитарни метастази интраперитонеална дисеминация

Клинични прояви - Диагностика 1. Дясна локализация (caput pancreatis): - ранни симптоми – ПРОПУСКАТ СЕ! - МЕХАНИЧЕН ИКТЕР + ДУОДЕНОСТАЗА; - Консумативен синдром, малдигестия, малабсорбция

Клинични прояви - Диагностика 2. Лява локализация (corpus et cauda pancreatis): - Консумативен с-м, малдигестия, малабсорбция; - ЕПИГАСТРАЛНА БОЛКА, често ирадиира; - ЗАХАРЕН ДИАБЕТ;

Клинични прояви - Диагностика 3. Мигриращи тромбофлебити = синдром на Tousseau 4. Паранеопластични прояви – много рядко, при производсвто на БАВ и хормоно-подобни вещества 5. Масивна хеморагия от стомаха или дуоденума при инфилтрация на стената от тумора 6. Симптоми от страна на метастазите и други редки клинични прояви

ЕНДОКРИННИ ТУМОРИ НА ПАНКРЕАСА

Класификация, терминология Произход - различни клетки на Лангерхансовите острови = “Islet-cell tumors” = част от GEP-NET В зависимост от вида на клетките: - Инсулином; - Гастрином; - Глюкагоном; - РР-ом, VIР-ом, WDHA-syndrome и др.

GEP-NET - дефиниция Gastro. Entero. Pancreatic Neuro. Endocrine tumours (GEP-NET) - хетерогенна група от тумори; - произход – невро-ендокринните клетки на ембрионалното черно (foregut, midgut, hindgut); (Kimura W, Kuroda A, Matioka Y. Dig Dis Sci. 1991; Öberg K et al, Annals of Oncology. 2011)

GEP-NET- локализация Локализация на GEP-NET: - стомащна мукоза; - тънко и дебело черво (вкл. и ректум); - ПАНКРЕАС; (Öberg K et al, Annals of Oncology. 2011, Mamikunian G et al. NET. 2009)

GEP-NET - патфизиология Основна патофизиологична характеристика на GEP-NET: - продукция и секреция на БАВ (амини, по-рядко полипептидни хормони/хормоноподобни субстанции); - типични клинични симптоми – но не винаги; - лабораторни промени и инструментални (УЗД и КАТ, ендоскопии) данни – също не винаги. (Öberg K et al, Annals of Oncology. 2011)

GEP-NET - маркери GEP-NETs имунна реактивност към н. нар. ‘panneuroendocrine’ маркери: - chromogranin A; - synaptophysin. Пролиферационният потенциал пролиферационен маркер Ki-67 (Öberg K et al, Annals of Oncology. 2011, Mamikunian G et al. NET. 2009; Standring S. Gray’s Anatomy. 2004)

РET Най-голямото до момента проучване, публикувано в специализираната литература: – R. Stefannini и сътр. , 1996. - Мултицентрово, мултинационално; - Обхваща 1033 пациенти с ендокринни панкреатични тумори (Srefannini R. et al. , Oncology. 1996)

РET “Бенигнен” и “малигнен” РET –ОТНОСИТЕЛНО! Критерии за малигненост – поне 1 от следните 3: (1) Инфилтративен локален растеж; (2) Лимфогенни метастази; (3) Хематогенни метастази Бенигнени – 68%, Малигнени – 32% (Srefannini R. et al. , Oncology. 1996)

РET “Функциониращи” = “хормонално активни” РET ДЕДИФЕРЕНЦИАЦИЯ на туморните клетки : - Загуба на хормонална активност –. . . 62%; - Продукция на хормоноподобни БАВ, но не еквивалентни на “истинските” хормони –. . 6%; - Хормонално активни -. . . . 32% (Srefannini R. et al. , Oncology. 1996)

Инсулином - патологоанатомия Размер – от 1 до 34 см. , СРЕДНО – 3. 5 -5. 0 см. ! ЛОКАЛИЗАЦИЯ: - Опашка –. . 33%; - Тяло -. . . 31%; - Глава -. . . 28%; - Екстрапанкреасно – 7% - Множествени -. . . 1% (Srefannini R. et al. , Oncology. 1996)

РET – специфични прояви Панкреатични функциониращи ендокринни тумори:      ИНСУЛИНОМ – триада на Whipple (разширена): (1) гастро-интестинални, кардиологични, най-вече неврологични прояви (дори до хипогликемична кома); (2) лабораторно – хипогликемия; (3) отзвучаване на проявите след корекция на хипогликемията.

РET – специфични прояви Панкреатични функциониращи ендокрнни тумори:      ГАСТРИНОМ – синдром на Zollinger- Ellison: (1) остри язви, често усложнени – перфорации, хеморагии; (2) високи нива на серумен гастрин; (3) високи стойности на BAO

РЕT – специфични прояви Панкреатични функциониращи ендокринни тумори:      VIPoma – синдром на Verner Morrison = WDHA: (1) watery diarrhea + (2) dehydration; (3) hypokaliemia; (4) achlorhydrea

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

Диагностика на панкреатичните тумори 1. Предоперативна: - клинични и лабораторни данни; - горна и долна гастроинтестинална ендоскопия; - УЗД, КАТ, ЯМР, ПЕТ; 2. Интраоперативна: - лапароскопия – авансирал стадий? ; - експлорация при лапаротомия; - интраоперативна УЗД и холангиография; - тънкоиглена биопсия (fine needle biopsy)

История на панкреасната хирургия Първа панкреатична резекция + дуоденектомия: - съобщена от Codivilla през 1898; - индикация – “епителиом на панкреаса”; - пациентът умира от кахексия на 21 -ия постоперативен ден (Child G. 3 rd, 1989) - умира от множесвтени метастази на 24 -ия постоперативен ден (Смирнов A, 1972)

Историята продължава. . . Единични случаи на панкреатични резекции съобщават: - Kausch през 1912; - Hirshel през 1914; - Tenant през 1922; - Соколов през 1929 (Виноградов В, 1977)

Основоположникът. . . През 1935 год. A. O. Whipple: - Извършва първата успешна дуодено-хемипанкреатична резекция; - През следващите 11 год. натрупва опит от повече от 30 операции и въвежда процедурата като рутинна (Whipple AO. Observation on radical surgery for lesions of the pancreas. Surg Gynecol Obstet 1946)

DHPE = Whipple’s procedure Операцията на Whipple тогава се характеризира със: - double stage; - pancreato-gastrostomy; - high postoperative morbidity and mortality; - BUT - the only chance for patients with pathology of the head of the pancreas, papilla and periampullary tumors (Whipple AO. Observation on radical surgery for lesions of the pancreas. Surg Gynecol Obstet 1946)

DHPE = Whipple’s procedure

DHPE = Whipple’s procedure

DHPE = Whipple’s procedure

DHPE = Whipple’s procedure

Лява хемипанкреатектомия

Палиативни процедури Насочени към преодоляване на три последици от авансирането на панкреатичния карцином: - билиарната стаза; - дуодено- и гастростазата; - болката (Cattle D. Palliative procedures in pancreatic cancer, Am J Surg, 1976)

Палиативни процедури Различни видове “обходни” билио-дигестивни и гастро-йеюнални анастомози = by-pass Напоследък се изместват от интервенционални процедури – поставяне на стент в d. choledochus по време на ERCP или при PTC

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Радикализъм Анатомо-физиология Радикален агресивен Органо-съхраняващ подход – базиращ се Физиологичен подход на онколгични принципи морталитет и морбидитет и добро Qof. L

Решението на проблема. . . Радикален агресивен Органо-съхраняващ подход – базиращ се Физиологичен подход на онколгични принципи морталитет и морбидитет и добро Qof. L 1. Total pancreatectomy 2. Fortner’s radical PD (съдова резекция) 1. PPDP (Traverso-Longmire) 2. Beger’s DPP

Изборът на интервенцията Зависи от редица фактори: 1. Патологоанатомични – вид на тумора; 2. TNM-стадия; 3. Общи фактори: 4. - възраст (<70 год. ); 5. - придружаваща патология; 6. - иктер – степен на изразеност, продължителност, влиянието му върху чернодробната функция; 7. - възможности за интензивно лечение; 8. - опит на хирургчния екип, оборудване, др.

n n n “Тихият убиец. . . . и неговите жертви. . и ние, които сме им ДЛЪЖНИЦИ. . .