Трудности в диагностике и лечении детей с дефицитом

Трудности в диагностике и лечении детей с дефицитом 21 -гидроксилазы А. В. Солнцева

Дефицит 21 -гидроксилазы – одно из самых частых врожденных ферментативных нарушений надпочечникового стероидогенеза. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Распространенность дефицита 21 -гидроксилазы (неонатальный скрининг) Регионы Распространенность (1: кол-во новорожденных) Аляска (эскимосы Юппи) 1: 280 Швеция 1: 9 800 США 1: 11 000 Франция 1: 13 000 Япония 1: 18 000 Беларусь ? ? ?

Патофизиология дефицита 21 -гидроксилазы Частичный дефицит приводит к блоку синтеза 11 -дезоксикортизола и кортизола. Полный дефект фермента приводит к блоку синтеза дезоксикортикостерона и альдостерона (сольтеряющая форма). Надпочечники активно синтезируют стероиды-предшественники ферментативного блока (17 -ОНР) и андрогены.

Генетические нарушения при дефиците 21 -гидроксилазы Дефект 21 -гидроксилазы обусловлен многочисленными мутациями гена, расположенного на коротком плече 6 -й хромосомы, который кодирует этот фермент – СYP 21. Описаны более 50 различных делеций и точечных мутаций СYP 21.

Генетические нарушения при дефиците 21 -гидроксилазы Корреляции между видом мутации CYP 21 гена и вариантом течения дефицита 21 -гидроксилазы.

Генетические нарушения при дефиците 21 -гидроксилазы Молекулярная диагностика, основанная на определении мутации в гене СYP 21, позволяет подтвердить диагноз при сомнительных результатах гормональных тестов. Для пренатальной диагностики этот метод является единственным достоверным методом диагностики заболевания и его формы у плода.

Классификация дефицита 21 - гидроксилазы Дефицит 21 -гидроксилазы: классическая форма: 1. синдром потери соли 2. простой вирильный синдром неклассическая форма.

Классическая форма Период новорожденности. У девочек - выраженная вирилизация наружных гениталий: бисексуальное строение; гипертрофия клитора; сращение мошоночного шва. Обязательно определение кариотипа!

Классическая форма Выраженость вирилизации обусловлена: характером мутации гена; степенью дефицита фермента; индивидуальными особенностями метаболизма андрогенов или активности рецепторов андрогенов.

Классическая форма Период новорожденности. У мальчиков: наружные гениталии соответствуют генетическому полу; увеличение пениса; пигментация мошонки.

Классическая форма Синдром потери соли: cвязан со снижением синтеза альдостерона; потеря натрия через почки, кишечник, потовые железы; гиперкалиемия, гипонатриемия, гипернатриурия; дегидратация; угроза для жизни ребенка!

Классическая форма В детском возрасте: нарастание андрогенизации; появление полового оволосения; гипертрофия мускулатуры; ускорение линейного роста до 9 -10 лет; опережение КВ; раннее закрытие зон роста; акне вульгарис.

Диагностика дефицита 21 -гидроксилазы, классической формы Гонады пальпируются УЗИ малого таза Матка есть Дисгенезия тестикул Истинный гермафродитизм Матки нет Ложный мужской гермафродитизм Кариотип 46 XY XO/XY XX XX/XY XY 46 XY

Диагностика дефицита 21 -гидроксилазы, классической формы Гонады не пальпируются 17 -OHP <10 нмоль/л Кариотип 46 XY 10 -40 нмоль/л >40 нмоль/л Кариотип 46 XX Ген CYP 21 УЗИ малого таза Мутации нет Мутация есть Дефицит CYP 21, 3β-ГСД ароматазы Дефицит CYP 21

Неклассическая форма Частота неклассических вариантов в общей популяции: Югославия 1, 6% Испания 1, 9% Евреи Западной Европы (Ashkenazi) 3, 7% Беларусь ? ? ?

Неклассическая форма Характерно для детей обоего пола: отсутствие постнатальной вирилизации; небольшое ускорение скорости роста; опережение костного возраста; преждевременное адренархе (пубархе); акне; конечный рост=генетический рост.

Неклассическая форма У девочек: небольшое увеличение клитора; высокая задняя спайка промежности; гирсутизм; нарушение менструальной функции; поликистозные яичники; бесплодие 50%. У мальчиков: увеличение полового члена.

Диагностика дефицита 21 гидроксилазы, неклассической формы Уровень сывороточного 17 -OHP до и после стимуляции синактеном.

Лечение дефицита 21 -гидроксилазы, классической формы Основным методом терапии является применение глюкокортикоидов, подавляющих гиперсекрецию кортикотропин-рилизинг гормона/АКТГ и нормализующих надпочечниками. выработку андрогенов

Лечение дефицита 21 -гидроксилазы, классической формы Цель лечения: заместить дефицит стероидов, секреция которых снижена в результате ферментативного дефекта; подавить избыточную секрецию АКТГ, используя минимально эффективные дозы ГК; оптимизировать рост больных; обеспечить нормальное половое созревание и фертильность.

Лечение дефицита 21 -гидроксилазы, классической формы Глюкокортикоиды. До 2 лет: гидрокортизон 15 -20 мг/м 2/сутки. Старше 2 -х лет: гидрокортизон 10 -15 мг/м 2/сутки. 3 раза в день в равных дозах и/или в пропорции (0, 25 х – 0, 5 х).

Лечение дефицита 21 -гидроксилазы, классической формы Глюкокортикоиды. У детей с зонами роста, близкими к закрытию применяют пролонгированные ГК с более выраженным АКТГподавляющим эффектом: преднизолон 2 -4 мг/м 2/сутки (1/3 дозы утром, 2/3 дозы перед сном. ); дексаметазон 0, 25 -0, 35 мг/м 2/сутки, однократно в вечерние часы.

Лечение дефицита 21 -гидроксилазы, классической формы Минералокортикоиды. Флюдрокортизона ацетат (кортинеф) 0, 1 – 0, 3 мг/сутки в три приема у детей 1 -го года жизни. У старших детей 0, 05 – 0, 15 мг/сутки в 2 приема.

Лечение дефицита 21 -гидроксилазы, классической формы Титрация дозы: под контролем 17 -OHP, андростендиона; у женщин и препубертатных мальчиков контроль тестостерона; определение гормонов проводится в соответствии с временем приема медикаментов (8 -00 или перед вечерним приемом); КВ ежегодно; мониторирование роста.

Лечение дефицита 21 -гидроксилазы, классической формы Пубертатный возраст: 1. Более сложное достижение компенсации заболевания. 2. Психосоциальные проблемы: отрицание авторитетов, увеличение независимости; снижение контроля родителей над приемом препаратов; нарушение режима и дозы приема ГК.

Лечение дефицита 21 -гидроксилазы, классической формы 3. Изменение фармакокинетики кортизола (повышение клиренса, укорочение периода жизни): снижение активности 11βГСД; повышение гломерулярной фильтрации в ответ на повышение СТГ/ИФР-1. Это ведет к гипокортизолизму при неизменной дозе ГК.

Лечение дефицита 21 -гидроксилазы, неклассической формы Лечение неклассических форм проводится только при прогрессии симптомов гиперандрогении глюкокортикоидами. Заместительная терапия минералокортикоидами не проводится! В пубертате – при ускорении КВ, ухудшении ростового прогноза. У молодых женщин – при прогрессии гирсутизма, олигоменореи, бесплодии. Доза индивидуальная, под контролем 17 -OHP и тестостерона на верхней границе нормы.