ТРОМБОФИЛИЯ У ДЕТЕЙ Свирин П В Тромбофилия

ТРОМБОФИЛИЯ У ДЕТЕЙ Свирин П. В.

Тромбофилия – врожденное (наследственное) или приобретенное состояние длительно, возможно на протяжении всей патологическому жизни предрасполагающее к тромбообразованию. Тромбофилия может реализоваться в виде тромбозов или длительно протекать бессимптомно.

Тромбозы у детей Ø Ø Ø Тромбоз – патологическое состояние, связанное с нарушением кровотока и ишемией органа вследствие закрытия тромбом просвета сосуда. Тромбоэмболия – обтурация артериального сосуда тромбом, образовавшимся в более высоко лежащих отделах кровеносной системы и попавшим в сосуд с током крови. Частота тромбозов у детей первых 6 месяцев жизни 5 : 100. 000 новорожденных. Частота тромбозов у детей старше 6 месяцев 0, 7 – 1, 9 : 100. 000 в год. Патогенез практически всегда комплексный (имеется несколько факторов патологического тромбообразования).

Артериальные и внутрисердечные тромбы Ø Артериальные и внутрисердечные тромбы состоят преимущественно из тромбоцитов – белые тромбы. Ø Чаще – пристеночные. Ø Основные факторы патогенеза: врожденная или приобретенная аномалия сосудистой стенки (ангиоматозные образования, другие врожденные нарушения развития сосудов, инфекционное поражение эндотелия) и патологическая активация тромбоцитов, в том числе иатрогенные состояния.

Венозные тромбы Ø Венозные тромбы включают в себя значительное количество эритроцитов и большее количество фибрина – красные тромбы. Ø Часто полностью закрывают просвет сосуда. Ø Основной механизм образования венозного тромба связан с повышением свертываемости крови и стазом. В детском возрасте ведущее значение имеет катетеризация вен.

Патогенез тромбозов у детей. Почти всегда комплексный Эпизоды тромбозов у детей как правило возникают вследствие сочетанного воздействия наследственных и приобретенных факторов: 1. Факторы тромбофилии. 2. Фоновое состояние 3. Пусковой фактор

Факторы патологического тромбообразования (т1) Ø Ø Ø Ø Ø Дефицит АТIII, Дефицит ПС, Дефицит ПS, Мутация фактора V (фактор V Leiden) Полиморфизм гена протромбина - (G 20210 А) Полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР) Другие полиморфизмы генов системы гемостаза, Дисфибриногенемии, Гиперлипопротеинемия (a), Гипергомоцистеинемия (у детей, как правило, носит наследственный характер)

Факторы патологического тромбообразования (т2) Катетеризация вен, Ø Аутоиммунные заболевания (СКВ, антифосфолипидный синдром, болезнь Бехчета и др. ) Ø Сахарный диабет, Ø Нефротический синдром, Ø Инфекция (ВИЧ, ветряная оспа, гнойный тромбофлебит), Ø Врожденные пороки развития сердца и сосудов, Ø

Факторы патологического тромбообразования (т3) Онкологические заболевания, Ø Химиотерапия (L-аспарагиназа, преднизолон), Ø Заболевания печени, Ø Гемолитические анемии (талассемия, серповидно-клеточная анемия) Ø Повышение вязкости крови (полицитемия, потеря жидкости), Ø Операция или травма, Ø

Факторы, роль которых в развитии тромбозов у детей анализируется. Ø Высокий уровень активности факторов VIII, XII, Виллебранда, ингибитора активатора плазминогена. Ø Дефицит факторов XII, кофактора гепарина II, плазминогена, активаторов плазминогена, тромбомодулина.

Клинические проявления тромбозов и эмболий у детей могут быть менее выражены, чем у взрослых или протекать скрытно. Наиболее часто поражаются глубокие вены: • у новорожденных бассейн верхней полой вены поражается в 80% • у детей старше года – в 60% • второй по частоте поражения является бассейн нижней полой вены

Другие характерные локализации: • Ишемический инсульт вследствие тромбоза или эмболии артерий или вен, в том числе венозных синусов (6 на 1. 000 детей в год ). • Фульминантная пурпура вследствие дисбаланса основных про- и антикоагулянтов (высокая активность прокоагулянтов и низкая – антикоагулянтов). Часто на фоне дефицита протеинов С и S, антитромбина, менингококкового сепсиса и других инфекций. • Тромбоэмболия легочной артерии возникает при отрыве венозного тромба. У детей часто не диагностируется, т. к. клиника похожа на пневмонию.

Рекомендуемый набор исследований для диагностики тромбофилии (1 уровень) Ø Ø Ø Ø Ø клинический анализ крови (в т. ч. гемоглобин, гематокрит, кол-во эритроцитов и тромбоцитов), активность АТIII, протеина С, антиген общего и свободного протеина S, фактор V Leiden и исследование резистентности к активированному протеину С, полиморфизм гена протромбина G 20210 A, полиморфизм гена МТГФР Т 677 Т, содержание гомоцистеина уровень липопротеина (а), тесты на волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела,

Рекомендуемый набор исследований для диагностики тромбофилии (2 уровень) Ø Ø Ø Ø время лизиса эуглобулинового сгустка, активность плазминогена, анализ состояния фибриногена: тромбиновое время, рептилазное время, активность и антиген фибриногена, ПДФ и др. ), ингибитор активатора плазминогена, кофактор гепарина II, тест на пароксизмальную ночную гемоглобинурию, исследование на гемолитические анемии, С-реактивный белок,

Рекомендуемый набор исследований для диагностики тромбофилии (3 уровень) Ø Ø Ø Ø активность факторов VIII, XII, акивность, антиген и мультимерный состав фактора Виллебранда, тест спонтанной агрегации тромбоцитов, полиморфизм тромбоцитарных рецепторов, тканевой активатор плазминогена, ингибитор пути тканевого фактора, …….

Терапия тромбозов Ø Гепарин (нефракционированный и НМГ), Ø Непрямые антикоагулянты, Ø Синтетические аналоги гирудина, Ø Ингибиторы функции тромбоцитов, Ø Тромболитическая терапия

Нефракционированный гепарин Ø Плюсы: • низкая стоимость • доступность • простота лабораторного контроля Ø Минусы: • • • большая частота геморрагических осложнений необходимость строгого лабор. контроля гепарининдуцированная тромбоцитопения остеопороз вводится 3 – 4 раза в сутки

Дозировки гепаринов у детей Нефракционированный гепарин (в/в) Новорожденные < 5 кг Дети > 5 кг Требуемое АЧТВ через 4 часа Нагрузочная доза 1 х 75 ед/кг/10 мин Поддерживающая доза 25 – 30 ед/кг/час 20 ед/кг/час 60 – 85 сек Низкомолекулярный гепарин (п/к) Новорожденные < 5 кг Дети > 5 кг Требуемая анти-Xа активность через 4 ч Enoxaparin 1 х 2, 0 мг/кг/день 1 х 1, 5 мг/кг/день 0, 4 – 0, 8 ед/мл Dalteparin 1 х 200 ед/кг/день 1 х 150 ед/кг/день 0, 4 – 0, 8 ед/мл 2 х 100 ед/кг/день 0, 5 – 1, 0 ед/мл Начальная лечебная доза Reviparin Начальная профилактическая доза Enoxaparin 1 х 1, 5 мг/кг/день 1 х 1, 0 мг/кг/день < 0, 4 ед/мл Dalteparin 1 х 100 ед/кг/день 1 х 50 ед/кг/день < 0, 4 ед/мл Reviparin 2 х 50 ед/кг/день 2 х 30 ед/кг/день < 0, 5 ед/мл R. Schneppenheim and J. Greiner. American Society of Hematology Educational Book. 2006. p 86 – 96.

Низкомолекулярный гепарин Фрагмин: 100 Ед/кг сут. Ø Плюсы: • • небольшая частота осложнений нет необходимости частого лаб. контроля удобство применения возможность длительного применения (много месяцев) Ø Минусы: • относительно высокая стоимость • мало препаратов разрешены к применению у детей

Другие прямые антикоагулянты Фондапаринукс (Арикстра) Ø Анкрод (блокирует образование ковалентных связей фибрина) Ø Аналоги гирудина (прямые ингибиторы тромбина): Ø • • Ø Пиявит Гирудин Гируген Гирулог Сулодексид (аналог гепарансульфата)

Тромболитическая терапия Ø Более эффективна при артериальных тромбозах Ø Существует высокий (до 40 – 50%) риск значимых геморрагических осложненй Ø Риск осложнений пропорционален эффективности

Тромболитическая терапия Ø Урокиназа Ø Рекомбинантный человеческий плазминогена тканевой активатор (Актелизе, Альтеплазе) Ø Остальные тромболитики (стрептокиназа, и др) либо противопоказаны, либо эффективность и безопасность не исследованы

Тромболитическая терапия Противопоказания Абсолютные 10 дней после кровотечения или операции 7 дней после тяжелой асфиксии 3 дня после инвазивных манипуляций Относительные 48 часов после судорог Недоношенность < 32 недель гестации Сепсис Небольшие кровотечения Тромбоцитопения или гипофибриногенемия Показания: Массивные тромбозы, опасные для жизни тромбозы, тромбозы повреждающие (жизненно важные) органы

Тромболитическая терапия Дозировка препаратов Препарат Нагрузочная доза Поддерживающая доза Контроль Рекомбинантный тканевой активатор плазминогена 0, 1 – 0, 2 мг/кг/10 мин 0, 8 – 2, 4 мг/кг/24 час Фибринолитическая активность, количество тромбоцитов, D-димеры Нефракционированный гепарин Не показан 5 – 10 ед/кг/час АЧТВ

Непрямые антикоагулянты Ø Плюсы: l l Ø Оральный путь введения Простота контроля Минусы l l Кумулятивный эффект и трудности подбора дозы у детей Снижение антикоагулянтов: протеина С и S Рекомендованные дозы варфарина у детей: препарат Варфарин 1 день 2 день с 3 дня требуемое МНО 0, 2 мг/кг 0, 1– 0, 3 мг/кг 2, 0 – 3, 0

Дезагреганты Ø Ацетил салициловая кислота (Тромбо. АСС)