Тромбофилия и планиране на бременност Катя Тодорова СБАЛАГ

Тромбофилия и планиране на бременност Катя Тодорова СБАЛАГ “Майчин дом” София

Проблемът тромбофилия Вчера Днес Утре

Вчера Вродена q Антитромбин /1965/, протеин С/1981/, протеин S /1984/ q Factor V Leiden /1984/ q Factor ІІG 20210 A mutation / 1996/ q MTHFR 677 TT – мутация /1995/ Придобита q Антифосфолипидни антитела

Актуалност и значимост q. Повторяема загуба на плода q. Аборти и мъртвораждания q. Прееклампсия q. Интраутеринна ретардация и абрупция на плацентата

Коагулационна каскада Вътрешен механизъм IX Тъканна увреда VIIa IXa TFPI Xa X Тъканен фактор v. WF +VIII X TFPI II (протромбин) IIa (тромбин) I (фибриноген) TFPI = инхибитор на тъканния фактор; v. WF = фактор на von Willebrand Фибрин Тромб 1. Mann KG. Thromb Haemost 1999; 82: 165 -74 2. Weitz JI. N Engl J Med 1997; 337: 688 -98

Процесът на коагулация е сложен с множество механизми участващи в образуването на тромб q Тромбоцитна активация q Хиперкоагулабилитет q Повишен fibrinogen q Нарастване на factor VIII и von Willebrand factor q Функционална резистентност към активирания protein C q Намаляване на antithrombin и protein S q Хипофибринолиза - увеличаване на PAI-1 и PAI-2

Каузален фактор q Аборти 1 -ви триместър: смущения в имплантацията q. Антифосфолипидни антитела q. MTHFR мутация и хиперхомоцистeинемия q Мъртвораждания- 2 -ри триместър: тромбози в плацентата q. Антифосфолипидни антитела q. MTHFR и хиперхомоцистеинемия q. Вродена тромбофилия

Тромбофилия и рекурентна загуба на плода EPCOT (Preston et al. Lancet 1996: 348: 913 -6) q Хиперхомоцистеинемия и MTHFR 677 TT q Нарушена фибринолитична активност-PAI 1 - PAI 2 q. Мъртвораждания: OR=3. 6 q. Аборти: OR=1. 3

Вродена тромбофилия и рекурентна загуба на плода Тип тромбофилия Брой Аборти Мъртвораждания бременостти (odds ratio 95%CI) (odds ratio 95% CI) АТ дефицит 250 2. 1 (1. 2 -3. 6) 5. 2 (1. 5 -18. 1) РС дефицит 430 1. 4 (0. 9 -2. 2) 2. 3 (0. 6 -8. 3) РS дефицит 378 1. 3 (0. 8 -2. 3) 3. 3 (1. 0 -11. 3) Фактор V Leiden 410 1. 0 (0. 6 -1. 7) 2. 0 (0. 5 -11. 7) Комбинирани дефекти 46 2. 0 (0. 5 -2. 1) 14. 3 (2. 4 -8. 60) Контролна група 1019 бременностти Preston et al. Lancet 1996; 348: 913 -6

Тромбофилия -тромбоза на плацентарните капиляри и тромбофилия q Риска от тромбоза на плацентарните капиляри през бременноста е повишен при наличие на вродена тромбофилия q Не всички жени с тромбофилия развиват тромбоза на плацентарните капиляри през бременноста Това зависи от: q Типа тромбофилия q Наличие на допълнителни и не проучени вродени или на средата рискови фактори

Тромбофилия – Патоморфолигични промени

Първична ендотелна дисфункция

Водещи патогенетични механизми

Моделиране на спиралните артерии

Придобита тромбофилия Честота на АPLА: q. В нормалната акушерска популация: 2% q. Сред популацията на жените с повторяеми аборти: между 5 и 50% Честота на РЗП без лечение : 90%

Днес Антитромботична стратегия

НФХ по време на бременност q Широко прилаган q Риск от алергия и ХИТ q Не преминава през плацентата q Остеопороза q Не се секретира в млякото Но q Необходим мониторинг q Понижен антитромбин

Потенциални предимства на НМХ пред НФХ Както НФХ: q Не преминава през плацентата q Удобен за амбулаторно приложение q Подобрен фармакокинетичен профил: по-малко мониторинг q Удобен за приложение q Ефективен поне колкото НФХ Но също q така По-добра безопасност: алергии и ХИТ, кървене и остеопороза

НФХ и кървене по време на бременност q Майката: голямо кървене при 2% (95% CI: 0. 0 -7. 1%) сравнимо с нивото при не бременни (1. 9%) q Няма фетално кървене (НФХ не преминава през плацентата) Ginsberg et al. Arch Intern Med 1989; 149: 2233 -6

Enoxaparin не преминава през плацентата при животински модели q Плъхове: q Няма тератогенност и фетотоксичност, няма вреден ефект върху фертилитета в летални или сублетални дози q 35 S -enoxaparin: нивата на радиоактивност са 10 до 100 - пъти по-ниски във феталните тъкани, в сравнение с майчините q При овце 125 I-enoxaparin: не се регистрира радиоактивност или anti-Xa активност във феталната кръв

Enoxaparin не преминава през плацентата при бременни жени q Единична доза от 75 mg s/c преди терапевтичен аборт при 5 жени (23 гестационна седмица): не се отчита anti-Xa активност във фетуса Forestier et al. Thromb Res 1984; 34: 557 -60 q Единична доза от 20 mg s/c преди цезарово сечение при 24 жени: не се отчита anti-Xa активност в кръвта от пъпната връв Haas et al. Ann Hematol 1994; 68 (suppl II): A 91, abstr 190 q Единична доза от 40 mg s/c преди терапевтичен аборт при 14 жени (между 16 и 27 гестационна седмица): не се отчита anti-IIa и anti-Xa активност във фетуса Dimitrikakis et al. Haemostasis 2000; 30: 243 -8

Enoxaparin при жени с рекурентна загуба на плода и мутация на Factor V q Пациенти: 7 жени с анамнеза за 2 неизяснени загуби на плода и мутация на factor V q Профилактика: Enoxaparin 40 mg/ден + Аspirin 100 mg/ден през цялата бременност с начало ранен първи триместър q Резултати: q Нормален неонатален изход: 5 бременности q Ранен аборт: 2 бременности Younis et al. Br J Obstet Gynaecol 2000; 107: 415 -9

Enoxaparin при жени с рекурентна загуба на плода и тромбофилия q 50 жени с единичен (27) или множествени (23) дефекти q 61 бременности q Еnoxaparin q 40 mg/ден при 1 дефект q 80 mg/ден при множествени дефекти q 120 mg/ден при 3 комплицирани случая q Аspirin q 75 mg при наличие на антифосфолипидни антитела Brenner et al. Thromb Haemost 2000; 83: 693 -7

Резултати Бременностти Живи раждания Без лечение * 193 38 (20%) Enoxaparin 61 46 (75%) 35 24 (69%) 23 19 (83%) 3 3(100%) Общо 40 mg/ден 80 mg/ден 120 mg/ден *Бременност преди диагноза тромбофилия ** р< 0=0005 спрямо без лечение Brenner et al. Thromb Haemost 2000; 83: 693 -7

Аспирин и тромбофилия q 202 бременни с APLA и RPL >2 q. Aspirin (100 mg/дневно) + prednisone (n=101) q. Плацебо (n=101) q. Живородени: q 66 със aspirin и prednisone q 56 placebo p=0. 19 Laskin et al. N Engl J Med 1997; 337: 148 -53

Безопасност на Аспирин през бремеността q Безопасен за майката и плода, ако дозат <150 mg/дн през 2 -ри и 3 -ти триместър q 1 -ви триместър? q По високи дози?

От настоящето към бъдещето Първичен ентусиазъм Вторичен скептицизъм

Планирана бpеменност и рекурентна загуба на плода Автор бременно сти (n) анамнеза Доза/ден (mg) раждания (n) Gris et al. 1 20 RPL нарушена фибринолитичн а активност 20 13 full-term (65%) Jabareen et al. 2 27 (22 жени) 7 VTE 8 RPL 7 VTE+RPL Не е уточнен 22 (81%) 19 full-term (70%) RPL рекурентна загуба на плода; VTE=венозен тромбоемболизъм 1 Thromb Haemost 1995; 73: 362 -7; 2 Thromb Haemost 1997 (suppl): Abstr OC 783

Планирана бременност - Изход на бременността • • Gris JC, Neveu S, Tailland ML, Courtieu C, Mares P, Schved JF. Use of a low-molecular-weight heparin (enoxaparin) or of a phenformin-like substance (moroxydine chloride) in primary early recurrent aborters with an impaired fibrinolytic capacity. Thromb Haemost 1995; 73: 362 -7. 2. Jabareen A, Blumenfeld Z, Younis J, Brenner B. Prevention of recurrent fetal loss and gestational thromboembolism by enoxaparin. Thromb Haemost 1997(suppl): abstr OC-783.

Къде сме ние?

Репродуктивна характеристика ИЗСЛЕДВАНИ ПОКАЗАТЕЛИ Планирана бременност g 1=7 26. 33 ± 5. 22 възраст – (год. ) Непланирана бременност g 2=8 24. 59 ± 4. 25 (Р=0. 04 между g 1 и g 2 ) образование (год. ) 11. 75 ± 2. 34 10. 82 ± 2. 14 (Р=0. 05 между g 1 и g 2) 0. 76 ± 1. 09 предшестващи раждания (Р=0. 14 между g 1 иg 2) предшестващи бременности 0. 35 ± 0. 65 1. 73 ± 1. 05 (Р=0. 02 между g 1 и g 2) предшестващи аборти 2. 57 ± 1. 72 0. 81 ± 1. 25 (Р=0. 145 между g 1 иg 2) 0. 47 ± 0. 89

Акушерска анамнеза на предишни бременностти Планирана бременностпредшестващи бременности (n=9) Непланирана бременност предшестващи бременности (n=13) • Ранни аборти (missed abortion) n=3 • Късни аборти ( аномалии в умбиликалните съдове) n=2 • Тежка прееклампсия n=3 • Тежка прееклампсия n=5 • Плацентарна абрубция n=1 • Плацентарна абрубция n=3 • Живородени деца n=2 • Живородени деца n=3

Характеристика на тромбофилията • Честота на factor V Leiden планирана -1(14. 3%) непланирана -2(25%) » Protrombin планирана - 1(14. 3%) непланирана -1(12. 5%) • • MTHFR PAI планирана - 2(28. 5%) непланирана – 2 (25%) планирана – 1(14. 3%) непланирана – 1(12. 5%)

Начин на лечение

Изход на бременността

Нерешени въпроси Ранен скрининг за тромбофилия? (след една неуспешна бременност) Кога да започнем профилактиката ? Спонтанно забременяване Асистирана репродукция Правилен избор на терапия? Вродена тромбофилия и стерилитет?

Трябва ли ? Трябва!