ТРОМБОФИЛИИ гематогенные генетические аномалии или приобретенные состояния крови

ТРОМБОФИЛИИ гематогенные генетические аномалии или приобретенные состояния крови, наличие которых повышает риск развития тромбоза, невынашивания беременности

Причины невынашиваний беременности Инфекции – 5% Хромосомные аномалии – 7% Анатомические аномалии – 10% Гормональные нарушения – 15% (прогестерон, эстогены, сахарный диабет, патология щитовидной железы) Неясный генез – 6% Тромбофилии – 55 -62%

Генетические тромбофилии • Фактор VLeiden (+/-, +/+) (резистентность фактора V к активированному протеину С) Мутация протромбина 20210 (+/-, +/+) Мутация в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (+/+) (предрасположенность к гипергомоцистеинемии) • Мутация в гене ингибитора активатора плазминогена PAI-1 (+/+) • Мутация в гене фибриногена С 10034 Т (+/+)

Тромбофилии • Врожденные • Приобретенные, развившиеся на фоне воздействия какого-либо фактора, какой-либо патологии и проч.

Приобретенные состояния, «приводящие» к гематогенной тромбофилии или усугубляющие врожденные дефекты Возраст старше 40 лет Общая анестезия Беременность, роды Полицитемия, тромбоцитозы Послеродовый период СКВ, другие системные заболевания Хирургические вмешательства (особенно - ортопедические) Заболевания легких Прием оральных контрацептивов Патология печени Гормональная заместительная терапия Травмы, ожоги Курение Эмоциональные стрессы Ожирение (ИМТ>25 кг/м 2) Длительная иммобилизация Злокачественные опухоли Катетеризация сосудов Химиотерапия И др. Нефротический синдром Инфекции

Факторы риска тромбозов в акушерстве Операции (кесарево сечение, операции на беременной матке, наложение а/щипцов) Осложнение течение беременности, родов, послеродового периода, обусловленные заболеваниями с развитием ДВС-синдрома: - пороки сердца, искусственные клапаны - заболевания почек (дефицит ATIII, протеина С за счет неселективной протеинурии) - артериальная гипертензия - гестоз - акушерские кровотечения

Факторы риска тромбозов в акушерстве Гнойно-септические осложнения, инфекционные и др. воспалительные заболевания (уро-генитальная инфекция и проч. ) Возраст старше 35 лет Ожирение = ИМТ>29 кг/м 2 до беременности Тромбоз глубоких вен или ТЭЛА в анамнезе (в т. ч. на фоне беременности или приема ГОК/ЗГТ)

Факторы риска тромбозов в акушерстве Варикозное расширение вен, в т. ч. варикоз вен малого таза Иммобилизация Дегидратация (рвота беременных) Синдром гиперстимуляции яичников

Последствия тромбозов микроциркуляторного русла плаценты: • Повторные потери плода: выкидыши или преждевременные роды • Преэклампсия • Задержка внутриутробного развития плода • Преждевременная отслойка плаценты • Нарушение имплантации и бесплодие

Любая беременность является состоянием, которое значимо активирует гемостаз (происходит снижение активности естественных антикоагулянтов, активация тромбоцитов, факторов свертывания, снижение активности ф-ров фибринолиза и др. ) Степень этой активации будет определяться наличием у женщины тромбофилий, гормональных нарушений, хронического воспалительного процесса, метаболического синдрома, курением и др.

В этой связи крайне важным представляется коррекция/улучшение состояния системы гемостаза как конечной «точки приложения» многих патологических факторов и непосредственно определяющей состояние плаценты, плода

Даже у женщин с врожденными геморрагическими заболеваниями (болезнь Виллебранда и др. ) во время беременности повышается уровень антигена v. WF, ф. VIII, IX и ряда других, вплоть до достижения нормальных значений Chi et al. , 2009 Kadir et al. 1998

Признаки, позволяющие клинически заподозрить врожденную тромбофилию: • Тромботическая наследственность • Повторные тромбозы без видимых причин (идиопатические тромбозы) • Тромбозы, возникающие во время ситуаций, обычно легко переносимых здоровыми людьми (длительные поездки, прием противозачаточных средств, беременность) • Тромбозы в молодом возрасте (до 45 лет) • Сочетание артериальных и венозных тромбозов • Сочетание тромбозов с гибелью плода • Повторные выкидыши • Тромбозы необычных локализаций (вен мозга, мезентериальных вен) • Тромбозы поверхностных вен

Тромбофилии и беременность: кого обследовать • • • Невынашивание беременности Преждевременные роды Бесплодие Неудачи ЭКО Венозный тромбоэмболизм (в т. ч. на фоне КОК или беременности) • Послеродовые гнойно-септические осложнения • Гестоз • Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты

Тромбофилии и беременность: кого обследовать • Хроническая плацентарная недостаточность • Гипотрофия плода • Старшая возрастная группа (более 35 лет) с индуцированной беременностью, многоплодием • Синдром поликистозных яичников • Беременные с сопутствующей экстрагенитальной патологией (пороки сердца, ХСН, заболевания почек, печени, артериальная гипертензия, сахарный диабет, ожирение, воспалительные процессы различной локализации)

Тромбофилии играют роль в имплантации плодного яйца и в раннюю эмбрионическую фазу (нарушение регуляции фибринолиза, гипергомоцистеинемия и другие механизмы), что обусловливает необходимость предгравидарной сосудистой, антитромботической подготовки при их наличии

Генетические факторы риска, распространенность и риск тромбоза «Здоровые люди» Фактор • • • Распространенность Антитромбин III Протеин С Протеин S Фактор V Leiden +/+/+ Протромбин 20210 А +/Гипергомоцистеинемия Повышение фактора VIII Люпус-антикоагулянт (АФС) Дисфибриногенемия 1 / 15 000 1 / 10 000 1 / 8 000 5% 3% 10% 16% 10% < 1% J Thromb Haemost 2007; 5: 264; Alhenc-Gelaset, 2001 Степень повышения риска тромбоза 20 - 26 10 - 23 8 - 20 3, 4 – 10 50 -80 2, 5 – 3 1, 8 - 6 8 -10 2

Генетические факторы риска, распространенность и риск тромбоза «Перенесенный тромбоз» Фактор • Антитромбин III • Протеин С • Протеин S • Фактор V Leiden • Протромбин 20210 Ann Rev Med 2000; 51: 169 Распространенность 1% 3% 3% 16% 5% Степень повышения риска тромбоза 20 - 26 10 - 23 8 - 20 3, 4 - 5 2, 5 - 3

• «Отдельно взятый» фактор риска (большинство из них) повышает возможность тромбоза незначительно • Риск тромбоза значительно повышается при сочетании 2 -х и более факторов

Кооперативность факторов риска тромбоза Фактор V Leiden Протромбин-20210 Риск тромбоза N N 1. 0 Гетерозигота N 3. 4 Ν Гетерозигота 2. 5 Гетерозигота 22, 8

Кооперативность факторов риска тромбоза Генетический фактор риска Прием оральных контрацептивов Риск тромбоза Нет Нет Есть 1, 0 3, 6 Фактор V Leiden Нет Есть 3, 4 24 Протромбин-20210 Нет Есть 2, 5 16 Дефицит протеина С Нет Есть 7, 5 86

Однако… У 50% пациентов с клинически очевидным наличием врожденной тромбофилии (анамнез и другие факторы) «стандартный набор» лабораторных исследований на тромбофилию не выявляет значимых отклонений, что может свидетельствовать о более редком (а значит и более тяжелом) генетическом дефекте У этих пациентов для назначения профилактики в первую очередь требуется клиническая оценка наличия тромбофилии и риска невынашивания

При отсутствии подтвержденной лабораторно тромбофилии, наличия ее клинической вероятности ее и наличия риска повторного невынашивания (неудачные беременности в анамнезе, сопутствующая патология), тактикой контроля за системой гемостаза является регулярное определение в крови уровня маркеров активации тромбообразования (в том числе - до, во время и после назначения антитромботических средств)

Маркеры активации системы тромбообразования (постоянного внутрисосудистого микросвертывания крови) Маркеры тромбинемии (ранние маркеры активации): • Комплекс Тромбин-Антитромбин III (TAT) • Фрагмент протромбина (F 1+2) Маркеры фибринообразования: • Фибринопептид А • D-димер • Поздние маркеры активации (маркеры фибринолиза) • D-димер • Комплекс плазмин-антиплазмин (PAP)

При проведении контроля за уровнем D-димера во время беременности, важно учитывать его «нормальные» значения для каждого триместра, т. к. у всех беременных без исключения с 1 дня беременности до родов он постепенно повышается, только это повышение не должно быть чрезмерным и быстрым Helgren M. , et al. , 2003

Лабораторная диагностика тромбофилий и контроль за состоянием активности гемостаза показана всем женщинам, перенесшим тромбоз или потерю беременности

Наличие показаний для диагностики а? ер тромбофилий им -д D ус аз Лабораторное обследование на наличие ср тромбофилий ть Значимая тромбофилия ча Значимая тромбофилия а выявлена н не выявлена е н D-димер в динамике Антитромботическая ы б у профилактика Повышение Норма м (уточняется характер, че по А продолжительность) Продолжать Антитромботическая регулярный контроль профилактика

Потому что: D-димер – «индикатор» уже начавшейся гиперкоагуляции. Можно не успеть подключить антитромботические средства! Определение D-димера целесообразно сочетать с определением СРБ, оценкой СОЭ, т. к. воспаление повышает его уровень

Исследование на генетические формы тромбофилии позволяет определить: • Тактику ведения последующих беременностей, направленную на профилактику акушерских осложнений и ВТЭ • Длительность и интенсивность вторичной профилактики тромбозов • Тактику при ситуациях, связанных с высоким тромбогенным риском (операции, прием ГОК/КОК, ЗГТ)

Медикаментозная терапия активации гемостаза при беременности • Антикоагулянты (гепарины, гепариноиды) • Антиагреганты • Эндотелиомодулирующие препараты; препараты, улучшающие метаболизм (венотоники, антиоксиданты, статины, витамины и др. ) • Экстракорпоральные методы, гирудотерапия

ИДЕАЛЬНЫЙ АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ - Безопасен для матери и плода - Эффективен - Имеет прогнозируемую активность - Не требует мониторинга - Имеет разумную цену

НЕФРАКЦИОНИРОВАННЫЙ ГЕПАРИН (НФГ) «+» - - Не проникает через плаценту - - Не выделяется в грудное молоко - - Практически не зависит от ф-ии почек и печени «-» - Требует частого мониторинга - Низкая биодоступность - Короткий T 1/2, необходимость частых инъекций - Гепарининдуцированная тромбоцитопения - Снижает уровень антитромбина - Может вызывать аллергию Средняя доза – 5 000 ЕД 3 раза в сутки, под контролем АЧТВ

Общие правила назначения НМГ Перед назначением антикоагулянтов целесообразно оценить риск кровотечения: - Кровотечения в анамнезе, характер менструального цикла у женщин, отягощенная наследственность, гиперчувствительность - Скрининговые тесты гемостаза (при наличии клинического риска): число тромбоцитов АЧТВ Протромбиниовое время Фибриноген Время кровотечения - Оценка функции печени, почек

Общие правила назначения НМГ У беременных с почечной, печеночной недостаточностью, ожирением, АФС может быть целесообразен контроль анти-Хаактивности плазмы (через 4 -6 часов после подкожной инъекции): профилактические дозы – 0, 1 -0, 5 МЕ/мл лечебные дозы – 0, 5 -1, 0 МЕ/мл

Критерии эффективности назначения НМГ • Снижение и нормализация уровня D-димера • Нормализация функции тромбоцитарного звена, уровня тромбоцитов при исходной тромбоцитопении потребления • анти-Ха-активность

СПАСИБО МОИМ РОДИТЕЛЯМ, СПАСИБО ДОКТОРУ За то, что я родился