Tromboembolia pediatrica Dino Pedrotti U O Anestesia- T

Tromboembolia pediatrica Dino Pedrotti U. O. Anestesia- T. I. Ospedale di Trento APSS

Differenze nei bambini emedicine, Thromboembolism: Differential Diagnoses & Workup, SC Howard, Montenapoleone PM, 2009 VENOSA n n Incidenza minore Morbidità clinica significativa Arteriosa n n n Più rara, es. cateteri femorali (interventistica), arteria ombelicale in neonati Morbidità significativa (10 -90% se angiografia) NB: eparina 100 -150 U/kg ↓ incidenza dal 40%→ 8% Particolarità etiologia, fisiopatologia, farmacocinetica

Epidemiologia n n n USA: 4, 2 casi TV e 0, 9 EP/100. 000 (20 -30 x in > 70 anni!). EP in 3, 7% in autopsie bambini, 15 -17 anni 11/100. 00 (> in donne adolescenti: pillola, obesità) Canada: TV 0, 07/10. 000 bambini, 5, 3/10. 000 ricoveri Germania: TE neonatale sintomatica 5, 1/100. 000 Olanda: TV neonatale 14, 5/100. 000, 1, 4/100. 000/anno/bambino (35% asintomatico), nel 98% almeno un fattore di rischio Pathogenesis and clinical manifestations of venous thrombosis and thromboembolism in infants and children Manuela Albisetti, Anthony KC Chan, Mahoney, Jr, Alison G Hoppin, Up. To Date web site emedicine, Thromboembolism: Differential Diagnoses & Workup, SC Howard, Montenapoleone PM, 2009 Donald H

Mortalità, morbidità n n n EP: adulti 8%, bambini 2, 2% (Canada) Recidiva TE: adulti 4 -7%, bambini 19% Sindrome postrombotica: adulti 20 -67%, bambini 21 -25% Current Practice Venous thromboembolism in childhood, Kalyani Guruge Sri Lanka Journal of Child Health, 2009; 38: 28 -33 childhood, emedicine, Thromboembolism: Differential Diagnoses & Workup, SC Howard, Montenapoleone PM, 2009

Recidiva EP (7 -8%), Sindrome post flebitica (10 -60%) Shalu Narang, Pediatric Hematology Newark Beth Israel Medical Center, , Venous Thromboembolism in Pediatrics

Epidemiologia Shalu Narang, Pediatric Hematology Newark Beth Israel Medical Center, Venous Thromboembolism in Pediatrics

Fisiopatologia

Triade di Virkow STASI VENOSA postoperatorio apparecchi gessati allettamento DANNO VASCOLARE ENDOTELIALE CVC Sepsi Trauma Chemioterapia Iperomocistinemia STATI IPERCOAGULABILITA’ Trombofilia ereditaria o acquisita

Ipercoagulabilità Meno riconosciuto! n Stati trombofilici congeniti (fattore V di Leiden nel 5% e mutazioni protrombina G 20210 A nel 2% popolazione) n Stati trombofilici acquisiti (↑ fattore VIII in infezioni/infiammazioni, deficit da consumo di anticogulanti in sepsi batterica e CID, ↑ Ab inibitori in infezioni virali) n Venous Thromboembolism in Children, Neil A. Goldenberg, Timothy J. Bernard, Pediatr Clin N Am 55 (2008) 305– 322

Emostasi, questa sconosciuta….

Fattori età dipendenti 1 n n n Fattori di contatto, fattori K dipendenti (50 -70%): II, VII, IX, X valori adulto a 3 -6 mesi età Fattori inibizione trombina (antitrombina e cofattore eparinico II) 50%, proteina C ed S, plasminogeno: bassi neonatali < produzione trombina(protrombina è < del 10 -20%) con azione rallentata → > rischio emorragia in neonato Thromboembolism, Scott C Howard, Philip M Monteleone, e. Medicine Specialties > Pediatrics: General Medicine Hematology

Fattori età dipendenti 2 n n n Funzione piastrinica differente (neonati tempo sanguinamento ↓, migliore funzionalità piastrine: aumentato fattore adesivo plts di von Willebrand? ) Tromboelastogramma: rapidi inizio e sviluppo del coagulo se età < 12 mesi Tempo sanguinamento ↑ con ↑ età (interazioni tra plts e “invecchiamento” parete del vaso? Perioperative thromboprophylaxis in children: development of a guideline for management, PHILIP C. JACKSON , JUDITH M. MORGAN, Pediatric Anesthesia 2008 18: 478– 487

Bambini protetti da TE ? Perioperative thromboprophylaxis in children: development of a guideline for management, PHILIP C. JACKSON , JUDITH M. MORGAN, Pediatric Anesthesia 2008 18: 478– 487 Incidenza di complicanze pediatriche tromboemboliche è di 1/10 rispetto ad adulto, ma… n Miglioramento delle conoscenze e tecniche, diagnostica più accurata = ↑ aspettativa vita di bambini con patologie protrombotiche (cancro, cardiopatie, prematurità) n Consapevolezza, sospetto precoce n

Eziologia, differenze n > 90% TV associate a rischi > 1 (adulti circa 60%) n CVC > 50% (neonati > 80%) n Sepsi 32%, immobilità 28%, neoplasie 26%, chirurgia 21%, TPN 12%, nefropatie 11% n n E A Chalmers, Royal Hospital for Sick Children Glasgow 2007, Thromboprophylaxis in High Risk Children; Current Practice, Venous thromboembolism in childhood, Kalyani Guruge, Sri Lanka Journal of Child Health, 2009; 38: 28 -33

Segni e sintomi

Segni e sintomi 1 1. n n n 2. n n TVP Malfunzionamento cateteri Edema estremità Estremità pletoriche, calde, dolore EP Tosse, emottisi, dispnea, tachicardia

Segni e sintomi 2, tr. CEREBRALE n n n Cefalea inusuale, persistente Alterazioni visione (sfuocata) Paralisi n. cranici Edema papilla Clonie TAC a sin: notare iperecogenicità seno retto e arre ipodense( infarto gangli basali)

Segni e sintomi 3, tr. RENALE n n Ematuria, trombocitopenia Oliguria (bilaterale) Massa palpabile (neonati) Edema periferico e periorbitale (+ grandi)

Segni e sintomi 4 1. n 2. n n tr. CARDIACA Di solito associata a catetere o cardiochirurgia, spesso asintomatica tr. VENA PORTA Splenomegalia Emorragia da varici (anemia)

Diagnosi strumentale 1. Diagnostica per immagini 2. Laboratorio 3. ECG ?

Diagnostica per IMMAGINI n n n Estremità, distali: ecodoppler Pelvi/addome: TAC o RMN Braccio: NB eco con falsi negativi (clavicola) Cuore: ecocardio , TAC, RNM Giugulare: ecodoppler n EP: TAC spirale (ventiloperfusoria rara, esperienza pediatrica modesta) n n n Cerebrale: TAC/RNM venosa Renale: ecodoppler (neonati ), TAC (bambini) Vena porta: eco doppler o TAC

Diagnostica di LABORATORIO Emocromo completo. NB conta PLTS normale prima di eparina n PT, PTT, fibrinogeno (PT, PTT ↑ e/o ↓ fibrinogeno suggestivi n CID), PTT ↑: lupus antocoagulante n D-dimero NB studi pediatrici limitati, in cancro o sepsi è aumentato

ECG ? Di solito normale (possibile tachicardia sinusale). n Nei bambini l’inversione onda T o la deviazione asse a destra o emi/blocco di branca è raro n emedicine, Thromboembolism: Differential Diagnoses & Workup, SC Howard, Montenapoleone PM, 2009

Studio ipercoagulazione n n n n Test proteina C funzionale e resistenza proteina C attivata Antigene proteina S libera e totale Mutazione fattore V Leiden Lupus anticoagulante Anticorpi anticardiolipina Mutazione del gene 20210 A della protrombina Livelli lipoproteine Livello omocistina NB: Eparina influisce su antitrombina, proteina C ed S e resistenza proteina C attivata. Warfarin: proteina C, S, antitrombina. Ambedue non agiscono su Ab anticardiolipina, mutazione fattore V Leiden e gene protrombina o livello di lipoproteina

TERAPIA Prevenire propagazione trombo e/o embolizzazione n Ristabilire circolo (flusso) n Minimizzare sequele n In caso di grave distress respiratorio o peggioramento neurologico: ICU n Emedicine, Thromboembolism: Differential Diagnoses & Workup, SC Howard, Montenapoleone PM, 2009 n Current Practice, Venous thromboembolism in childhood, Kalyani Guruge, Sri Lanka Journal of Child Health, 2009; 38: 28 -33

Attività, Dieta, Chirurgia Riposo per 24 -48 h (↓ percentuali EP? mai dimostrato!) n Utilizzo calze elastiche (trombosi arti inferiori) n Vitamina K interferisce direttamente con warfarin: ↓ assunzione della madre che allatta o vegetali ricchi di tale vitamina e non utilizzo in TPN n Dopo cardiochirurgia maggiore o fallimento agenti trombolitici n

Terapia farmacologica Eparine n Anticoagulanti orali n Agenti trombolitici n Inibitori piastrine n Derivati del sangue n

Eparine, anticoagulanti Monagle e coll, Antithrombotic therapy in children, the Seventh ACCP Conference, CHEST 2004; 126: 645 -687 I episodio a) UFH fino a valori fattore n Xa di 0. 3 -0. 7 U/ml b) LMWH→ 0. 5 -1. 0 U/ml n 2. Warfarin (in II o III gg) n Mantenere INR 2. 0 -3. 0 (controllo dopo 5 giorni e n settimanale fino a n stabilizzazione) n LMWH 0. 5 -1. 0 U/ml 1. Durata Guarigione o fattore rischio transitorio: 3 -6 mesi Fattore idiopatico o sconosciuto: 6 -12 mesi Fattore rischio clinico cronico: 6 -12 mesi Grave trombofilia congenita: indefinito

Eparine, anticoagulanti Monagle e coll, Antithrombotic therapy in children, the Seventh ACCP Conference, CHEST 2004; 126: 645 -687 Recidiva a) UFH fino a valori fattore Xa di 0. 3 -0. 7 U/ml b) LMWH→ 0. 5 -1. 0 U/ml 2. Warfarin (in II o III gg) n Mantenere INR 2. 0 -3. 0 (controllo dopo 5 giorni e settimanale fino a stabilizzazione) n LMWH → 0. 5 -1. 0 U/ml 1. n n n Durata Non più fattore rischio idiopatico 12 mesi Fattore rischio clinico cronico: indefinito Grave trombofilia congenita: indefinito

in pratica… eparine n UHF: 75 U/kg, poi 28 U/kg/h se <1 anno , 20 U/kg/h se >1 anno n Enoxaparina: profilassi < 2 mesi 0, 75 mg/kg ogni 12 h SC (se >2 mesi: 0, 5), terapia se < 2 mesi 1, 5 mg/kg ogni 12 h SC (se >2 mesi: 1) n Reviparina: terapia<5 kg: 150 U/kg/dose SC q 12 h >5 kg: 100 U/kg/dose SC q 12 h , profilassi <5 kg: 50 U/kg/dose ogni 12 h ( se >5 kg: 30 U)

in pratica… Warfarin Lattanti: 0. 31 mg/kg/die PO 1 -5 anni: 0. 16 mg/kg/die PO 6 -10 anni: 0. 13 mg/kg/die PO n Adulti 5 -15 mg/die fino a INR richiesto n n Emivita 36 -42 ore

Trombolitici Convertono plasminogeno→plasmina (lisi coagulo) n Indicazioni pediatriche non definite n Lattanti > dosaggi n Usati per gestione catetere occluso n

Trombolitici in uso Alteplase: dati pediatrici limitati, OK per trombolisi n Urokinasi: utilizzo più frequente (ora scarsità produzione? ) n Streptokinasi: utilizzato per primo, poco costoso, ma reazioni allergiche… n

Trombosi neonatale Fattori multipli: prematurità, sepsi, cateteri arteriosi venosi n Differenze “sviluppo” emostasi n Resistenza relativa a eparina (↓ antitrombina) e trombolitici (↓ plasminogeno) n Urokinasi x 11 (!) n

Inibitori piastrine, ASPIRINA Profilassi trombosi ARTERIOSA, Blalock. Taussing, shunt endovascolari n Inibizione irreversibile cicloossigenasi, funzione plts torna normale dopo 7 gg. n Profilassi 1 -5 mg/kg/die PO n Mal. Kawasaki 80 -100 mg/kg/die per 2 settimane, poi 3 -5 mg/kg/die per 7 gg o più se stenosi coronarica n

Derivati sangue, proteina C Farmaco orfano, sotto trials n In carenza proteina C → tromboembolia fatale, porpora fulminante (sepsi meningococcica) n n Profilassi a breve termine o in acuto: 100 -120 IU/kg IV , poi 60 -80 IU/kg IV ogni 6 ore x 3, poi 60 -80 IU/kg IV ogni 6 -12 h (mantenimento); profilassi a lungo termine: 45 -60 IU/kg IV ogni 6 -12 h n Dati ricavati da dosaggi adulto

Filtri cavali Adolescenti, se recidive o EP o rischio trombotico persistente n Non studiati filtri a permanenza n Goldenberg NA, Bernard TJ. Venous thromboembolism in children. Paediatric Clinics of North America 2008; 55: 305 -22 55:

Scale punteggio, profilassi TV? n Wells Deep Venous Thrombosis Risk Score n n Wells PS, Anderson DR, Bormanis J, et al. Value of assessment of pretest probability of deep-vein thrombosis in clinical management. Lancet. 1997; 350(9094): 1795 Lancet. 1798. Sandoval JA, Sheehan MP, Stonerock CE, Shafique S, Rescorla FJ, Dalsing MC. Incidence, risk factors, and treatment patterns for deep venous thrombosis in hospitalized children: an increasing population risk (published online ahead of print March 4, 2008). J Vasc Surg. 2008; 47(4): 837 -843. Surg. n Clinical Practice Guideline VTE, ospedale pediatrico di Perth n Perioperative thromboprophylaxis in children: development of a guideline for management PHILIP C. Jackson JUDITH M. Morgan Anaesthetic Department, Sheffield Children’s NHS Trust, Western Bank, Sheffield, UK Pediatric Anesthesia 2008 18: 478– 487

Scala Wells (USA), rischio alto ≥ 3 Clinica n n n n n Cancro (in trattamento entro 6 mesi, cure palliative) Paralisi/paresi, gesso Allettamento≥ 3 gg, chirurgia maggiore entro 12 settimane Edema lungo asse venoso profondo Edema di tutto l’ arto Edema caviglia Irregolarità superficie edema Vene collaterali (non varicose) Precedente e documentata TVP Diagnosi alternativa verosimile (almeno) a TVP Punteggio 1 1 1 1 1 -2 Rischio basso (punteggio=0), moderato(punteggio=1 -2), alto (punteggio≥ 3)

Scala Jackson Morgan (UK), rischio alto ≥ 6 n n . Age n NB NEONATO !!! Vedi n n n dopo Child (6 months to pre puberty) → 0 Points Adolescent (puberty onwards) → 2 Points Congenital diseases 1 point for each: Congenital heart disease inherited thrombophilic conditions certain metabolic diseases certain malformations Pre existing medical problems 1 point for each of: Inflammatory diseases connective tissue diseases previous thrombosis at any site n n n n Current medical problems 1 point for each of: Active Malignancy Active infection (Meningitis/Sepsis/Varicella/HIV) Major trauma and/or Burns Immobility Pregnancy Obesity Trombocitopenia da eparina (nb: enoxaparin contraindicated) Medication 1 point for each Oral contraceptive pill Asparaginase Steroids TPN Smoker Iatrogenic issues 1 point for each of: Shunts/Stents/PICC line 2 points for CVC

Neonato, TEV n n 90% tutti casi pediatrici associati a sepsi, asfissia perinatale, cardiopatie congenite …di solito TEV sono ristrette a neonato in TIP con CVC (protocollo in ogni ospedale? ) Attenzione effetti collaterali farmaci (profilassi “a tappeto”, rischio trombosi renale in I giornata anche in neonati sani…) “…they represent a separate population. ” Perioperative thromboprophylaxis in children: development of a guideline for management PHILIP C. Jackson JUDITH M. Morgan Anaesthetic Department, Sheffield Children’s NHS Trust, Western Bank, Sheffield, UK Pediatric Anesthesia 2008 18: 478– 487

Consigli profilassi TEV…? Catetere arteria ombelicale n NPT domiciliare lungo termine n Neonati, lattanti con patologie cardiologiche congenite e CVC n Protesi valvolari n Chirurgia maggiore con fattori rischio (immobilità, CVC, trauma) n Pediatric Orthopedics, ORTHOPEDICS, 3/2010, Oschman A, Kuhn RJ, Venous Thromboembolism in the Pediatrics

grazie per l’attenzione