ТРОМБОЦИТОПЕНИИ У НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ Проф. кафедры неонатологии НМАПО Пясецкая Наталия Михайловна
Тромбоциты (PLT) и их функциональные особенности у новорожденных детей Число PLT у здоровых доношенных новорожденных детей значительно широкий и составляет 110 (150)-450. 109/л (у недоношенных детей – большая вариабельность числа PLT и и явная тенденция к более низкому их уровню – от 100. 109/л до 280. 109/л ) Длительность жизни PLT 5 -8 дней (в среднем 6, 1 дня – Feusner G. , 1980) – несколько короче, чем у взрослых и детей старшего возраста (9 -11 дней). Тромбоциты (The blood platelets, кровяные пластинки) - самые мелкие клетки крови, представляют собой диски, лишенные ядер. Это уплощенные овальные двояковыпуклые безъядерные фрагменты крупных клеток мегакриоцитов диаметром 2 -4 мкм (микрона) и толщиной 0, 5 - 0, 75 мкм, объем (MPV) - 7 -8 фл или кубических микронах (мкм 3).
Схема регуляции мегакариоцитопоэза Регуляция мегакариоцитопоэза осуществляется по принципу обратной связи: избыток тромбоцитов в крови тормозит тромбоцитопоэз, а тромбоцитопения его стимулирует. Основными регуляторами, стимулирующими мегакариоцитопоэз, являются ИЛ 1, ИЛ 3, ИЛ 4, ИЛ 6, ИЛ 11, фактор стволовых клеток, лейкоз ингибирующий фактор, гранулоцитарно макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ КСФ), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г КСФ), эритропоэтин (ЭПО), тромбопоэтин (ТПО). К факторам, ингибирующим тромбоцитопоэз, относят тромбоцитарный фактор 4, трансформирующий фактор роста Рр, интерфероны α и γ и другие ингибиторы.
Тромбопоэтин (ТПО) гормон, ранее известный как лиганд рецептора, кодируемого протоонкогеном MPL , стимулирует созревание мегакариоцитов и образование тромбоцитов. Тромбопоэтин секретируется постоянно в небольших количествах и связывается с циркулирующими тромбоцитами. Уменьшение общего количества тромбоцитов повышает уровень свободного тромбопоэтина, что стимулирует выработку тромбоцитов. Подобно эритропоэтину , ТПО синтезируется в печени и почках. Чем больше в крови тромбоцитов, тем меньше активность тромбопоэтина в плазме. Вместе с тем неизвестно, является ли тромбопоэтин гормоном, либо он действует как митоген или как фактор, препятствующий апоптозу. Подобно Г КСФ и ГМ КСФ , но в отличие от эритропоэтина , тромбопоэтин не только стимулирует пролиферацию клеток мишеней, но и активирует зрелые клетки крови, в данном случае тромбоциты.
Тромбоцитопоэз Промегакариоцит Тромбоциты Мегакариоцит Популяция PLT неоднородна. Среди них различают зрелые PLT (до 87%), юные (незрелые — до 3 %), старые (до 4, 5 %) и формы раздражения (до 2, 5 %). PLT по сравнению с другими клетками периф. крови деформируются меньше. Двигаясь с током крови, они почти не касаются стенок кровеносного русла. PLT при контакте с RBC не прикрепляются к ним. Установлено, что 2/3 PLT находятся в циркуляторном русле, 1/3 — в селезенке или в других экстраваскулярных местах. Поврежденные (старые) PLT накапливаютмя и разрушаются, в основном, в селезенке.
Эритроциты живут около 120 дней, тромбоциты — 9– 11 дней, гранулоциты — в среднем 14 дней, лимфоциты — от нескольких суток до нескольких лет. Моноциты циркулируют в крови около 12 ч, затем проникают в ткани, где превращаются в макрофаги.
ФУНКЦИЯ PLT Поддержание гемостаза за счет: 1. Формирования первичного гемостатического тромба 2. Поддержания структурной целостности и нормальной резистентности стенок микрососудов (ангиотрофическая функция) 3. Участие в процессах свертывания крови и фибринолиза 4. Обеспечивает ретракцию кровяного сгустка
ФУНКЦИЯ PLT являются физиологическими «кормильцами» эндотелиальных клеток сосудов, неспособных извлекать ряд необходимых веществ из плазмы. PLT способны переносить на своей мембране ЦИК, поддерживать спазм сосудов. PLT продуцируют и выделяют в кровоток ряд биологически активных веществ: серотонин, адреналин, норадреналин, а также вещества, получившие название пластинчатых факторов свертывания крови. Кровоточивость при ТП, в первую очередь, связана с повышенной проницаемостью микрососудов для эритроцитов
Тромбоциты (PLT) и их функциональные особенности у новорожденных детей Адгезивная способность PLT (способность PLT прилипать к чужеродной поверхности) у новорожденных снижена (за счет высокой простациклиновой активности) Агрегационная активность PLT (способность склеиваться между собой) у доношенных и недоношенных детей снижена при рождении и продолжает снижаться до конца 1 -х суток, сохраняясь таковой первую неделю жизни
Тромбоциты (PLT) и их функциональные особенности у новорожденных детей У недоношенных детей возрастание функциональной активности PLT происходит позднее, чем у доношенных детей, отражая более длительный процесс адаптации к внеутробной жизни
Тромбоциты (PLT) и их функциональные особенности у новорожденных детей «Физиологическая» тромбоцитопения Защита организма плода и новорожденного ребенка от развития тромботических осложнений в ответ на родовой стресс и поступление активированного тромбопластина в кровоток плода в период родов
Автоматический подсчет PLT Рис. График распределения тромбоцитов по размеру унимодальная Проводится в одном канале с RBC Все импульсы, соответствующие размерам частиц от 1, 8 до 30, 0 фл подсчитываются как PLT Если импульсы превышают 30, 0 фл, то выводится сообщение «Micro. RBC» «Macro. PLT» (дополнительную информацию в этих случаях дает гистограмма распределения PLT. При ненормальном распределении – анализ окрашенного мазка крови)
Подсчет тромбоцитов PLT – тромбоциты MPV (mean platet volume) – средний объем тромбоцита (фл. или мкм 3), N=7, 4 -10, 4 фл (с тенденцией к увеличению с возрастом): - 8, 6 -8, 9 фл – 1 -5 лет - 9, 5 -10, 6 фл – старше 70 лет ! «Молодые» PLT имеют больший объем, поэтому при ускорении тромбоцитопоэза MPV возрастает
Гистограммы тромбоцитов: на что обращать внимание Характеризуется унимодальностью Типичная гистограмма тромбоцитов имеет ассиметричную форму. В подсчет тромбоцитов идут клетки с объемами примерно от 2 до 25 фл. Максимум функции распределения расположен в области 5. . . 7 фл. Подъем правого крыла функции распределения указывает на возможную интерференцию со стороны микроцитарной фракции эритроцитов. В этом случае измеренное число тромбоцитов будет недостоверным. Смещение максимума распределения влево с резким спадом левого крыла свидетельствует либо об электрических помехах по сети, либо о наличии бактерий в анализируемом разведении. В этом случае измеренное число тромбоцитов будет недостоверным.
MPV (mean platet volume) – средний объем тромбоцита (N=7, 4 -10, 4 фл) Анализатор рисует тромбоцитометрическую кривую (гистограмму) распределения тромбоцитов по объёму. Наличие в крови преимущественно молодых форм приводит к сдвигу гистограммы вправо, старые клетки располагаются в гистограмме слева. По мере старения тромбоцитов их объём уменьшается (гистограмма PLT). Повышение MPV наблюдается при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре, макроцитарной тромбодистрофии Бернара Сулье, аномалии Мея Хегглина, гипертиреозе, спленектомии, сахарном диабете, талассемии, системной красной волчанке. MPV понижен при: синдроме Вискотта Олдрича, спленомегалии, циррозе печени, мегалобластной анемии, апластической анемии, миелодиспластическом синдроме, цитостатической и лучевой терапии.
Гистограмма распределения PLT Тромбоцитарная гистограмма не оканчивается на базисной линии. Популяция тромбоцитов не может быть четко отделена от популяции эритроцитов. Возможные причины: микроэритроциты шизоциты макротромбоциты
Подсчет тромбоцитов PDW (platelet distribution width) – ширина распределения тромбоцита по объему - измеряется в % (коэффициент вариации тромбоцитометрической кривой) и количественно отражает гетерогенность популяции этих клеток по размерам (степень анизоцитоза PLT) (N=10 -20%) Анизоцитоз тромбоцитов более 15% наблюдается при иммунных тромбоцитопениях, тромбоцитопатиях, гипопластических состояниях, миелопролиферативных заболеваниях. PDW повышен при иммунной тромбоцитопении, тромбоцитопатиях. PDW понижен при апластической анемии, миелодиспластическом синдроме, лейкемии, метастазах злокачественных опухолей в костный мозг.
Подсчет тромбоцитов PCT (platelet crit) – тромбокрит (%) – отражает долю объема цельной крови, занимаемую тромбоцитами (аналогичен гематокриту) N=0, 15 -0, 40% Этот показатель более чувствителен для оценки риска возникновения кровотечения, чем число тромбоцитов. Повышение PCT наблюдается при миелопролиферативных заболеваниях (эритремии, эссенциальной тромбоцитемии, хроническом миелолейкозе, сублейкемическом лейкозе), в двухмесячном периоде после спленэктомии, реактивных тромбоцитозах (железодефицитных состояниях, инфекционных заболеваниях, воспалительных процессах). Понижение PCT наблюдается при апластической анемии, миелодиспластическом синдроме, миелосупрессии при лучевой или цитостатической терапии, гемобластозах, мегалобластной (В 12 фолиево дефицитной) анемии, спленомегалии, циррозе печени, хронической почечной недостаточности.
определение ТРОМБОЦИТОПЕНИИ (ТП)– группа заболеваний и синдромов, при которых нарушение гемостаза обусловлено снижением количества тромбоцитов в крови < 150. 109/л (< 100. 109/л ) 50 -100. 109/л – умеренная ТП < 50. 109/л – выраженная ТП (угроза сильных кровотечений)
ТРОМБОЦИТОПЕНИИ Частота ТП – 35 -40 % Не во всех случаях ТП сопровождается геморрагическим синдромом (у 40 -50 % больных детей с выраженной ТП) Возможны сочетанные варианты патогенеза ТП (характерно для новорожденных с инфекционной патологией)
КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ГЕМОРРАГИЧЕСКОГО СИНДРОМА ПРИ ТП Желудочные и желудочно-кишечные (мелена) кровотечения Кожные геморрагии (от петехий до обширных гематом) Внутричерепные кровоизлияния (как правило не тяжелые – per diapedesum, реже – ВЖК І-ІІ степени, до 5 % - тяжелые ПИВК III -IV степени) Реже – гематурия, легочные кровотечения,
МЕХАНИЗМ РАЗВИТИЯ ТП 1. Нарушение образование PLT в костном мозге (амегакариоцитозы): - врожденные (эмбриофетопатии), включая наследственные - приобретенные 2. Повышенное разрушение PLT антитромбоцитарными антителами: (иммунные формы; встречаются чаще всего) 3. Повышенное потребление PLT ( ДВС-с-м, массивные тромбозы, ИВЛ, гемолитико-уремический синдром, синдромы: Казабаха-Меррита, Вискота-Олдрича, Бернара. Сулье, Мая-Хегглина, Гоше, Нимана-Пика)
КЛАССИФИКАЦИЯ НЕОНАТАЛЬНЫХ ТП І. Тромбоцитопенические пурпуры (ТП) (уровень ТР менее 150*10 9/л): Изоиммунная — попадание антитромбоцитарных антител класса Ig. G 2 от матери к плоду с адсорбированием последних на поверхности тромбоцитов (ТР). Трансиммунная — агрессия аутоантител через плаценту на ТР плода, при этом у матери имеется идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. Аллоиммунная — несовместимость по ТР-антигенам, попадание в кровоток плода PLA 1 -позитивных антитромбоцитарных антигенов от отца. Гипопластические ТП — TAR-синдром, синдром Ландольта. Наследственные тромбоцитопатии. Врожденные вазопатии — синдром Рендю-Осслера, синдром Казабаха-Мерритта, синдром Элерса-Данло. II. ВТОРИЧНЫЕ: Гетероиммунные или гаптеновые ТП
Дифференциальная диагностика тромбоцитопенических состояний у новорожденных Заболевание Этиология и патогенез Лабораторные признаки Изоиммунная тромбоцитопения Изоиммунный конфликт ТП, увеличение времени из-за несовместимости PLT кровотечения, наличие изоиммунных антител к PLT матери и плода Трансимунная тромбоцитопения Трансплацентарный переход материнских Ig. G при иммунной форме болезни Верльгофа и болезни Эванса у матери Соответствующий анамнез, ТП, увеличение времени кровотечения, антитела к PLT матери Иммунная тромбоцитопения Образование антител к PLT, нагруженными гаптенами вирусного или Связь с приёмом лекарств и/или ОРВИ
Дифференциальная диагностика тромбоцитопенических состояний у новорожденных TAR синдром Врождённый гипо или Тромбоцитопения, увеличение амегакариоцитоз в сочетании с времени кровотечения, атрезией лучевых костей отсутствие или низкое содержание мегакариоцитов в миелограмме. Атрезия лучевых костей, другие пороки развития Синдром Казабаха Мерритта Синдром Вискотта— Олдрича Врождённая массивная гемангиома, приводящая к тромбоцитопении вследствие секвестрации и лизиса тромбоцитов Тромбоцитопения, увеличение времени кровотечения, гигантская гемангиома Наследственная патология, включающая экзему, ТП вследствие повышенного лизиса тромбоцитов и Тромбоцитопения, укорочение продолжительности жизни тромбоцитов, малые размеры тромбоцитов
Дифференциальная диагностика тромбоцитопенических состояний у новорожденных Наследственная тромбоцитопения, вызванная повышенным лизисом аномально больших PLT Тромбоцитопения, укорочение продолжительности жизни тромбоцитов. Тромбоциты больших размеров Тромбоцитопения при При тяжёлых вирусных и инфекциях бактериальных инфекциях на высоте токсикоза Тромбоцитопения, увеличение времени кровотечения, другие симптомы инфекции Аномалия Мая— Хегглина Тромбоцитопатии Наследственные; Нормальное или повышенное лекарственные (фенобарбитал, число PLT нарушение адгезии карбенициллин, PLT, увеличение времени цефалоспорины и др. ) кровотечения
ТРОМБОЦИТОПЕНИИ ВТОРИЧНЫЕ (или симптоматические) Инфекционные заболевания (особенно перинатальные вирусные инфекции) (частота – до 70 %) Злокачественные болезни системы крови Гиперспленизм Наследственная патология обмена веществ Употребление матерью медикаментов
ТРАНСПЛАЦЕНТАРНАЯ (ТРАНСИММУННАЯ) ТП Преходящая ТП у (30 -75%) новорожденных, родившихся от матерей (с иммунной формой тромбоцитопенической пурпуры, системной красной волчанкой, аутоиммунным тиреоидитом и др. ). Трасплацентарный переход тромбоцитопенического фактора от матери к плоду (возможно поступление антитромбоцитарных антител класса Ig. G к ребенку с молоком матери) Опасность развития ВЧК и др. кровоизлияний уже в момент рождения или в первые дни жизни Заболевание протекает в виде 3 -х клинических вариантов. Развивается в период новорожденности и имеет благоприятный исход, так как после рождения ребенка проникновение антител от матери к ребенку прекращается, что обеспечивает циркуляцию в крови нормального числа тромбоцитов.
КЛИНИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ТРАНСПЛАЦЕНТАРНОЙ ТП Первый вариант: Асимптоматическая ТП – PLT (до 40. 109/л), время кровотечения не изменено, геморрагический синдром отсутствует, лечения не требует, самопроизвольно исчезает к 3 -й недели жизни
КЛИНИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ТРАНСПЛАЦЕНТАРНОЙ ТП Второй вариант: Выраженный геморрагический синдром (при рождении или в первые 2 сут жизни) – множественные петехии, экхимозы, мелена, срыгивания с примесью крови без параллельного снижения числа тромбоцитов Лабораторно: PLT 130 -150. 109/л с резким падением к 4 -7 дню до 15. 109/л, время кровотечения не изменено. Восстановление числа PLT с 20 -го дня до 1 -1, 5 мес жизни. Анемия незначительная, бывает редко. ! Несоответствие выраженности геморрагического синдрома и нормального содержания PLT нередко вызывает затруднение в постановке диагноза. Характерно: отсутствие агрегационной способности PLT и высокий уровень ЦИК. Предполагают, что генез крововточивости сязан не с ТП, а глубокими функциональными расстройствами тромбоцитарного звена гемостаза, возможно в результате высокого содержания ЦИК.
КЛИНИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ТРАНСПЛАЦЕНТАРНОЙ ТП Третий вариант: Поздний геморрагический синдром (появление геморрагий на 7 -20 -й день жизни): Геморрагический синдром развивается параллельно падению количества PLT, протекает легко (кожные высыпания) Характерно длительное и волнообразное течение ТП до 2, 5 -3 мес жизни с рецидивами появления геморрагий на коже (петехии).
ЛЕЧЕБНАЯ ТАКТИКА ПРИ ТРАНСПЛАЦЕНТАРНОЙ ТП Вскармливание адаптированными смесями (возможна передача антитромбоцитарных антител через ГМ) При раннем появлении геморрагического синдрома – дицинон, аминокапроновая кислота (повышает адгезивную активность PLT и ингибирует повышенную активность фибринолиза) При позднем появлении геморрагического синдрома – в легких случаях - вазопротекторы (рутин, препараты кальция, аскорбиновая кислота); в тяжелых случаях – глюкокортикоиды;
Клинический случай Трансиммунной ТП Больная Д. перенесла идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру за 3 года до настоящей беременности. На фоне глюкокортикоидной терапии количество PLT восстановилось до нормы, геморрагий не было. За время беременности количество PLT в периферической крови не подсчитывалось ни разу, отмечались обширные экхимозы и кровоизлияния в склеры. Во время родов в связи с кровотечением было определено количество PLT – 53*109 /л. При исследовании крови у матери на 5 сутки после родов выявлена сохраняющаяся ТП (92*109 /л). Масса родившейся девочки Д. – 3450 г. , оценка по шкале Апгар – 7/8 баллов. При рождении на коже ребенка повсеместно отмечалась обильная петехиальная сыпь. На 3 сутки после рождения появилась неврологическая симптоматика, при ультразвуковом исследовании выявлена киста сосудистого сплетения мозга с смещением срединных структур до 3 мм. Кровь в ликворе. Количество PLT у ребенка в первые сутки жизни – 36*109 /л; на 5 сутки – 94*109 /л, количество мегакариоцитов в костном мозге – нормальное. Ребенку в течении 10 дней проводилась терапия преднизолоном 2 мг/кг в сутки. Количество PLT восстановилось до 356*109 /л, геморрагический синдром не рецидивировал. Ребенок с матерью выписаны домой.
ИЗОИММУННАЯ (алоиммунная) ТП - несовместимость плода и матери по тромбоцитарным антигенам (аналогична по патогенезу ГБН) – 1 на 10 000 Встречается с одинаковой частотой у первобеременных и повторнобеременных женщин Изоиммунизация обусловлена образованием а/т к тромбоцитарному антигену PLA 1 в материнском организме (реже к другим антигенам) Транплацентарный переход антител к плоду
ИЗОИММУННАЯ (АЛОИММУННАЯ) ТП Сенсибилизация матери тромбоцитарными антигенами плода Синтез антител в материнском организме Транплацентарный переход антител к плоду Поражение тромбоцитов плода
СИМПТОМЫ (с первых часов жизни): Мелкопятнистые геморрагии и петехии на коже В тяжелых случаях – геморрагии и петехии и на слизистых + мелена, носовые, легочные, пупочные кровотечения, гематурия, кефалогематома, в/черепные кровоизлияния). Умеренная спленомегалия
Лабораторные данные: Выраженная ТП (до 10. 109/л) , Удлинение времени кровотечения, Анемия +/-, Полож. реакция агглютинации кровяных пластинок ребенка в сыворотке матери Костный мозг - число мегакариоцитов нормальное. У матери количество тромбоцитов нормальное Иммунологические – антиген HLA-1 b есть у отца и у ребенка, но отсутствует у матери. ИСХОД: Геморагический синдром купируется быстро Тромбоцитопения сохраняется длительно (до 3 -х месяцев)
ГЕТЕРОИММУННАЯ ТП – нарушение антигенной структуры PLT под действием: Лекарственных препаратов – а/б (рифампицин, цефалотин, левомицетин, эритромицин), барбитураты, эуфиллин, фуросемид Инфекционного агента – вирусы, бактерии Пищевых аллергенов Прививок (вакцинация против гепатита ……. ) ТП развивается на 3 -4 -й день приема препарата или на 3 -4 -й неделе вирусного заболевания ТП – умеренно выраженная (60. 109/л), продолжается 1 -2 нед + отдельные петехии на коже Лечения не требует (отмена препаратов, способных вызвать тромбоцитопению)
Влияние разных лекарств на функциональную активность тромбоцитов не всегда одинаково по выраженности. Ацетилсалициловая кислота необратимо блокирует циклоксигеназу, резко снижает агрегационную способность тромбоцитов на 7— 10 дней. Остальные НПВС менее активны (минимальный эффект на тромбоциты оказывает ацетомифен парацетамол). Одновременное назначение более 3 менее активных тромбоцитарных ингибиторов существенно повышает риск кровоточивости.
ИНФЕКЦИОННАЯ ТП СИМПТОМЫ Петехии, экхимозы на теле, конечностях Мелена, кровоточивость слизистых оболочек, в/черепные кровоизлияния Спленомегалия Лабораторные данные: тромбоцитопения (< 50. 109/л, нормохромная анемия, нормобластоз, короткий ретикулоцитоз) Исход: Выздоровление при соответствующем лечении
Вирусная инфекция и ТП Предполагается, что вирусы изменяют антигенную структуру PLT как в результате взаимодейст вия с мембранными белками (гликопротеинами), так и вследствие непосредственной фиксации на поверхности тромбоцитов. В результате происходит выработка а/т против измененных тромбоцитарных глико протеинов либо перекрестное взаимодей ствие собств енно противовирусных анти тел с фиксированными на тромбоцитах вирусными частицами. Cвязывание вируса с тромбоцитами может индуцировать либо формирование новых антигенов на поверхно изменять конформацию тромбоцитар ных гл приводит к образованию антитромбоцитарных антител [Freeman AJ, Marinos G, Ffrench RA, AR. Lloyd. Immunopathogenesis of hepatitis C virus in fection. Immunol Cell Biol 2001; 79: 515 536. ].
ДИАГНОСТИКА ТРОМБОЦИТОПЕНИЙ (Дж. Горлин, А. Гурин, 2002) Больной ребенок количество тромбоцитов (сниж) ПТВ (норма) ЧТПВ (норма) Инфекция (без ДВС) Гиперспленизм Некротический энтероколит
ДИАГНОСТИКА ТРОМБОЦИТОПЕНИЙ (Дж. Горлин, А. Гурин, 2002) Больной ребенок количество тромбоцитов (сниж) ПТВ (повыш. ) ЧТПВ (повыш. ) ДВС-синдром Сепсис Гипоксия Ацидоз Холодовой стресс Тяжелые болезни печени
ДИАГНОСТИКА ТРОМБОЦИТОПЕНИЙ (Дж. Горлин, А. Гурин, 2002 Здоровый ребенок - количество тромбоцитов (сниж) - количество тромбоцитов у матери (норма) Неонатальная аутоиммунная ТП Гемангиома Врожденная ТП Материнская ИТП в стадии ремиссии
ИММУННЫЕ ВАРИАНТЫ ТП Для подтверждения диагноза – выявление антитромбоцитарных антител
МЕТОДЫ ВЫЯВЛЕНИЯ АНТИТРОМБОЦИТАРНЫХ АНТИТЕЛ Тромбоагглютинация Реакция связывания комплемента Прямой и непрямой тесты потребления антиглобулина Иммунофлюоресцентный тест с тромбоцитами (PFIT)* Энзимиммуносорбентный метод (ELISA)* Метод иммобилизации тромбоцитарных антигенов антитромбоцитарными моноклональными антителами (MAIPA) * Наиболее доступные и информативные
ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПРИ АЛОИММУННОЙ ТП Сыворотка Реакция с тромбоцитами отца матери Характер антител Матери положительная отрицательная алоиммунный Ребенка положительная отрицательная алоиммунный Отца отрицательная алоиммунный Диагноз аллоимунной ТП у новорожденных ставят на основании результатов исследования сыворотки матери и ребенка по отношению к PLT отца и матери: Когда сыворотка матери реагирует с PLTотца и не реагирует с собственными PLT это свдетельствует о наличии алоимунных а/т. Аналогичная активность с PLT отца будет виявляться и в сыворотке ребенка. С тромбоцитами матери сыворотка ребенка будет ареактивною. Сыворотка отца не будет реагировать ни с PLT матери, ни с собственными PLT, поскольку они не содержат антител и не являются отрицательным контролем.
ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПРИ АУТОИММУННОЙ ТП Сыворотка Реакция с тромбоцитами отца Характер антител матери Матери положительная аутоиммунный Ребенка положительная аутоиммунный Отца отрицательная положительная аутоиммунный или отрицательная Положительная реакция сыворотки матери с PLT отца может свидетельствовать о наличии в ней свободноциркулирующих антитромбоцитарных антител. Реактивность сыворотки матери по отношению к собственным PLT свидетельствует о наличии в ней антител аутоиммунного генеза. Реактивность сыворотки ребенка с PLT отца и матери убеждает в наличии антитромбоцитарных аутоиммунных антител. Отсутствие реакции между сывороткой отца и его собственными PLT, а также PLT матери является отрицательным контролем реакции. Необходимо помнить, что в случае наличия фиксированных аутоантител на тромбоцитах матери сыворотка отца будет давать положительную реакцию.
ЛЕЧЕНИЕ ТП ЗАВИСИТ ОТ: АНАМНЕЗА ПАТОГЕНЕЗА НАЛИЧИЯ И СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ ГЕМОРРАГИЧЕСКОГО СИНДРОМА
ЛЕЧЕНИЕ ТП ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ: Лечение геморрагического синдрома Лечение основного заболевания Гормонотерапия и переливание тромбоцитов (неэффективны при ТП алоиммунного и инфекционного генеза)
ЛЕЧЕНИЕ ТП Возможна гормонотерапия при ТП трансиммунного и аутоиммунного генеза Действие глюкокортикоидов: 1) стимуляция тромбоцитопоэза в КМ 2) повышение резистентности сосудистой стенки (укрепление эндотелия) 3) улучшение адгезивно- агрегационных свойств PLT 4) снижение разрушения PLT в селезенке 5) снижение повреждающего действия на них антител Дозы преднизолона 2 мг/кг/сут — 2/3 дозы вводят утром, 1/3 — в 4 ч дня (3 -5 дней) с дальнейшим снижением дозы препарата и отменой препарата через неделю
Лечение ТП Общепринятая тактика при неонатальных тромбоцитопениях включает в себя глюкокортикоидную терапию – преднизолон 1, 5 2, 0 мг/кг массы тела в сутки 7 10 дней. Вначале исчезает кровоточивость, а затем наступает полная нормализация уровня тромбоцитов. Признаками эффективности терапии является отсутствие новых геморрагических высыпаний и/или прекращение кровотечения. Уровень тромбоцитов начинает повышаться на 5– 6 й день после начала лечения.
ЛЕЧЕНИЕ ТП Современные направления в лечении иммунных форм тромбоцитопении — внутривенное введение иммуноглобулина. Эффект наступает быстрее, чем при лечении глюкокортикоидами, однако он длится всего лишь 3– 4 недели. Из группы внутривенных иммуноглобулинов в Украине зарегистрирован cандаглобулин. Механизм действия: иммуноглобулин способен занимать место антитромбоцитарных антител на рецепторах тромбоцитов и ослабляет повреждающее действие антител на тромбоциты. Високоочищенный гамма-глобулин (Н. Н. Володин и соавт. , 2005): Путь введения – в/в Доза - 0, 4 -0, 5 г/кг ежедневно (3 -5 суток) Действие: конкурентно ослабляет действие специфических антител на тромбоциты
ЛЕЧЕНИЕ ТП - Борьба с лекарственной полипрагмазией (отмена препаратов-ингибиторов тромбоцитов): витамины Е и К фенобарбитал фуросемид эуфиллин антигистаминные препараты
ЛЕЧЕНИЕ ТП Симптоматическая терапия: έ-АКК (0, 5 г/кг х 4 раза в сутки внутрь): - угнетение фибринолитической активности - снижение проницаемости капилляров Препараты улучшающие адгезивноагрегационные свойства тромбоцитов (этамзилат натрия – 0, 5 -1, 0 мл х 1 раз в день — 7 -10 дней, кальция пантотенат по 0, 01 г 3 раза в день внутрь в течение 7 -10 дней). Эритропоэтинотерапия (Рекормон) – стимулирует эритроцитарный и тромбоцитарный ростки кроветворения Тромбопоэтинотерапия (аналоги ROMIPLOSTIМ, ELTROMBOPAG )
Современные методы лечения тромбоцитопении Prof. Sandra Lejniece (Riga, Latvia 2009 г. ) Тромбопоэтин — эндогенный цитокин, вызывающий мегакариоцитарний рост и образование тромбоцитов. Специфически связывается TПO рецептором и играет центральную роль в выживании и пролиферации гемопоэтических клеток предшественников Nplate (ромиплостим) является протеином, стимулирующим тромбопоэз — пептид Fc синтетаза, который активизирует внутриклеточные транскрипционные пути прироста и созревания в костном мозге кости мегакариоцитов, приводящие к увеличению числа тромбоцитов через рецепторы TПO, механизм, аналогичный эндогенному TПO. Nplate особо показан для лечения тромбоцитопении у больных хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой, которые имеют недостаточный ответ на кортикостероиды, иммуноглобулины или спленэктомию.
Современные методы лечения тромбоцитопении Рекомендованная начальная доза препарата (Nplate) составляет 1 мкг/кг еженедельно в подкожных инъекциях, затем регулируют еженедельную дозу, пока количество PLT не достигнет ≥ 50 ґ 109/л, по мере необходимости для сокращения риска кровотечения. При тромбоцитопении очень важным является выяснение причины или болезни, которая ее вызвала. В связи с большим количеством причин диагностика заболевания является сложной. Лечение ТП проводят в зависимости от причины ее возникновения. !!! Аналоги тромбопоэтину : ROMIPLOSTIМ (Nplate) и ELTROMBOPAG (Revolade) могут стимулировать продукцию PLT у новорожденных через 4 6 дней после начала терапии и достигать пика на 10 14 день лечения (F. Ferrer Marin, Z. Liu et al. “Neonatal Thrombocytopenia and Megakaryocytopoiesis”, 2010, ).
Препараты ТРО (агонисты рецепторов ТРО, стимуляторы тромбопоэзу) Nplate (Энплейт); Romiplostim (ромиплостим) — Amgen, USA. представитель класса тромбопоэтиновых миметиков. Является Fc пептидным белком слияния (пептидное тело), который сигнализирует и активирует внутриклеточные транскриптиональные пути тромбопоэтинового рецептора (известного также как c Mpl) для увеличения продукции тромбоцитов. Eltrombopag (эльтромбопаг), Revolade (револад) — Glaxo. Smith. Kline Эльтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом рецепторов тромбопоэтина человека и инициирует каскад сигналов, которые запускаются эндогенным тромбопоэтином, индуцируя пролиферацию и дифференцировку мегакариоцитов из клеток предшественников в костном мозгу. Эльтромбопаг – это первый пероральный непептидный агонист рецепторов тромбопоэтина, стимулирующий продукцию клетками костного мозга мегакариоцитов – предшественников тромбоцитов.
Литература 1. Тромбоцитопения. Sandra Lejniece, prof. Riga Stradins University, Department of Internal diseases National Haematology Centre, chief Riga, Latvia // Журнал «Внутренняя медицина» 5 -6(17 -18)-2009 / Лікарю-практику. 2. F. Ferrer-Marin, Z. Liu et al. “Neonatal Thrombocytopenia and Megakaryocytopoiesis”, 2010. 3. Третяк Н. Н. Новые подходы к лечению иммунной тромбоцитопенической пурпуры в свете современных представлений о патогенезе. /Здоровье Украины. - № 8 (261). 2011. - С. 44 -45.
Благодарю за внимание!
Скачать презентацию ТРОМБОЦИТОПЕНИИ У НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ Проф кафедры неонатологии НМАПО
ТРОМБОЦИТОПЕНИИ У НОВОРОЖДЕННЫХ.ppt