Тромбоцитопатии и Болезнь Виллебранда
Тромбоцитопатии группа геморрагических заболеваний, возникающих вследствие нарушения функции тромбоцитов (Тр). При этом количество Тр может быть нормальным, несколько сниженным или повышенным.
Классификация • Первичные (наследственные) • Вторичные (возникают вследствие воздействия внешних причин)
Классификация • Нарушения адгезии: – болезнь (синдром) Бернара-Сулье, – тромбоцитарный тип болезни Виллебранда • Нарушения первичной агрегации – тромбастения Гланцмана – дефекты рецепторов тромбоцитарных агонистов • Нарушения вторичной аггрегации – дефекты пулов хранения • дефекты альфа-гранул: синдром серых тромбоцитов, тромбоцитопатия Квебек • Нарушения плотных гранул: Вискота-Олдрича, Херманского – Пудлака, Чедиака-Хигаси, ТАР-синдром – дефекты передачи сигнала и реакци высвобождения – другие • Нарушения коагуляционной функции тромбоцитов – синдром Скотта (Скотт – синдром) • Другие
Клиника • Геморрагический синдром, преимущественно по микроциркуляторному типу • Степень значительно варьирует • Наиболее характерные локализации: – – Кожный Кровотечения со слизистых (особенно носовые) Маточные кровотечения Длительные кровотечения после травм, неостанавливающиеся интра- и послеоперационные кровотечения
Диагностика • Клиника • Семейный анамнез • Лабораторное обследование: – – – Скрининг: ВК (удлинено у 50%), АЧТВ, ПВ, ТВ, фибриноген - норма Подсчет количества тромбоцитов Оценка размера тромбоцитов Аргегатограмма Дополнительные тесты: определение активности фактора Виллебранда, др.
Тромбастения Гланцмана • Тяжёлая геморрагическая тромбоцитопатия, возникающая вследствие значительного нарушения функции тромбоцитарных рецепторов GP IIB-IIIA. • • • Наследование аутосомно-рецессивное Семейный анамнез, чаще не отягощен Распространённость ~ 1: 1. 000 • Классификация основана на определении концентрации рецепторов на мембране: тип I - GP IIb/IIIa < 5% тип II - GP IIb/IIIa от 5 -20% тип III - GP IIb/IIIa > 50% Клиника: тяжёлые геморрагические проявления по смешанному типу с раннего возраста: – Кожные: гематомы, экхимозы, петехии, мелкоточечные элементы, редко пурпура – Профузные кровотечения со слизистых носа, рта – Длительные кровотечения из ран, после взятия анализов – Гемартрозы – другое • • Лабораторная диагностика: – Скрининг: ВК (удлинено ), АЧТВ, ПВ, ТВ, фибриноген - норма – Количество и размеры тромбоцитов – норма – Ретракция тромбоцитарного сгустка резко нарушена – Аргегатограмма: отсутствие или значительное снижение агрегации с АДФ, адреналином, коллагеном, арахидоновой кислотой. НОРМАЛЬНАЯ – С РИСТОМИЦИНО (РИСТОЦЕТИНОМ или АГГРИСТИНОМ) – Дополнительные тесты: подсчет концентрации тромбоцитарных рецепторов GP IIb-IIIa.
Синдром Бернара-Сулье • Тяжёлая геморрагическая тромбоцитопатия, возникающая вследствие нарушения функции тромбоцитарных рецепторов GP IB-IX. • • • Наследование аутосомно-рецессивное Семейный анамнез, чаще не отягощен Распространённость ~ 1: 2 - 3. 000 • Клиника: тяжёлые геморрагические проявления по смешанному типу с раннего возраста: – Кожные: гематомы, экхимозы, петехии, мелкоточечные элементы, редко пурпура – Профузные кровотечения со слизистых носа, рта – Длительные кровотечения из ран, после взятия анализов – другое • Лабораторная диагностика: – Скрининг: ВК (удлинено ), АЧТВ, ПВ, ТВ, фибриноген - норма – Тромбоцитопения различной степени, редко норма или ниже 50 х 109/л. – Размеры тромбоцитов – макроцитоз (более 4 мкм) – Аргегатограмма: отсутствие или значительное снижение агрегации с ристомицином (ристоцетином или аггристином). С остальными индукторами – нормальная. Агрегация не улучшается после добавления нормальной плазмы. Активность фактора Виллебранда – нормальная. – Дополнительные тесты: подсчет концентрации тромбоцитарных рецепторов GP GP IB-IX
Синдром Вискотта-Олдрича • • Это иммунодефицитный синдром, Наследуется по рецессивному типу, сцепленному с X-хромосомой. Болеют мальчики. Частота встречаемости – 3, 6 -5, 7 на 1 млн новорожденных. Заболевание дебютирует обычно в первые недели – месяцы жизни. Характерна триада симптомов: – тромбоцитопения, – экзема, – рецидивирующие гнойные инфекции. • Лабораторная диагностика: – Скрининг: ВК (удлинено ), АЧТВ, ПВ, ТВ, фибриноген - норма – Тромбоцитопения различной степени, часто тяжёлая (менее 50 х 109/л. ) – Аргегатограмма: снижение агрегации с коллагеном, адреналином, тромбином, отсутствие второй волны агрегации с АДФ – снижение Ig. M, при повышении Ig. A, Ig. D, Ig. E, возможно повышение Ig. G, недостаточность клеточного иммунитета – Анализ WASP
АНАЛИЗ АГРЕГАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ Принцип метода – изменение светопропускания плазмы пациента богатой его тромбоцитами по мере их агрегации адреналин Норма Тромбастения Гланцмана Синдром Бернара-Сулье Дефекты пулов хранения, ферментопатии Прием аспирина АДФ кислота коллаген ристомицин арахидоновая
Терапия • • • Направлена на профилактику и остановку кровотечений Тщательный механический (хирургический) гемостаз Дицинон (Этамзилат) – относительно эффективен для профилактики Ингибиторы фибринолиза: аминокапроновая кислота (макс. сут доза 0, 4 г/кг) и транексамовая кислота (макс. сут. доза 0, 02 – 0, 025 г/кг) Десмопрессин (ДДАВП, эмосинт, др. ) 1 р/сут 0, 3 мкг/кг в/в 300 мкг интраназально Рекомбинантный активированный фактор VII (эптаког альфа): разовая доза: 90 – 120 мгк/кг с интервалом 2 – 4 часа 270 мгк/кг, с интервалом 6 – 8 часов Концентрат тромбоцитов (только при отсутствии эффективности от других препаратов!) 1 доза / 10 – 20 кг. УГРОЗА РАЗВИТИЯ ИНГИБИТОРА! Гормональный гемостаз при маточных кровотечениях: синтетические эстрогенсодержащие препараты (нон-овлон, марвелон, жанин , норколут и др. ) ТКМ
Хирургическое лечение • Оперативное лечение назначать с учётом высокой степени риска интра- и послеоперационного кровотечения • Тщательный хирургический гемостаз • Все время вести гематологом! в тесном сотрудничестве с • Тщательный лабораторный и клинический контроль
ПРИОБРЕТЕННЫЕ ТРОМБОЦИТОПАТИИ • • • • гемобластозы, миелопролиферативные заболевания, эссенциальная тромбоцитемия, В 12 - дефицитная анемия, уремия, циррозы, опухоли и паразитарные заболевания печени, ДВС-синдром и активация фибринолиза, миеломная болезнь, цинга, гормональные нарушения (гипо- и дистиреозы, гипоэстрогения и др. ), лучевая болезнь, массивные гемотрансфузии, гигантские ангиомы, обширные тромбозы, лекарственные
ПРЕПАРАТЫ, НАРУШАЮЩИЕ ФУНКЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ • Влияющие на каскад арахидоновой кислоты в Тр: – – • Влияющие на уровень ц. АМФ в Тр: – – • • ингибиторы фосфолипазы А 2 ингибиторы ЦОГ (НПВС: мефенамовая кислота, напроксен, бутадион, амидопирин, индометацин, ибупрофен, ацетилсалициловая кислота, вольтарен, парацетамол); ингибиторы тромбоксансинтетазы (никотиновая кислота) ингибиторы фосфодиэстеразы (дипиридамол, трентал, теофиллин, эуфиллин, папаверин) активаторы аденилатциклазы (простагландины A 1, F 2, D 2, I 2); Ингибирующие образование и действие тромбина: гепарин; Медикаменты, механизм действия которых не ясен: – – – – антилипемические (клофебрат, мисклерон); антиоксиданты (витамин Е); пенициллины в больших дозах (особенно карбенициллин); антигистаминные препараты (димедрол и др. ); противосудорожные препараты (фенобарбитал, аминазин и др. ); фуросемид; нитроглицерин; делагил; антагонисты кальция (верапамил, коринфар и др. ); нитрофураны; алкоголь; гемодез и др. ; флавониды (кверцетин, силубин и др. ); с редства для наркоза (эфир, закись азота); цитостатики.
Особенности ведения • Максимально ограничить применение неочищенных, не прошедших вирусинактивации препаратов крови! • Бережно относиться к состоянию вен! Хороший венозный доступ – основа жизни и безопасности этих пациентов! • Максимально рано начинать гемостатическую терапию! (сразу после травмы или появления первых признаков кровотечения!)
Ведение • Наблюдение в специализированном центре • Исключить приём препаратов, ухудшающих функции тромбоцитов и снижающих свёртывание крови! Использование таких препаратов по жизненной необходимости возможно. В этом случае строго следовать рекомендациям гематолога! • Исключить (ограничить) инвазивные вмешательства и манипуляции • Профилактика травматизма: • Исключить наиболее травмоопасные формы физической деятельности • Все инвазивные манипуляции – под наблюдением гематолога и с применением профилактических препаратов • Рациональное ведение беременности и родов у женщин • Профилактические прививки не противопоказаны! Необходимо привить от гепатитов как можно раньше • Контроль состояния печени и обмена железа 1 раз в год, при необходимости чаще (клинический анализ крови с подсчётом формулы, кол-ва тромбоцитов, оценкой морфологии эритроцитов, биохимический анализ крови: печеночные ферменты, сывороточное железо, ОЖС, при необходимости – ферритин, анализ на ВИЧ, маркеры гепатитов В и С) • Показано оформление инвалидности
Болезнь Виллебранда – геморрагическое заболевание, возникающее вследствие нарушения функции фактора Виллебранда. В 1920 г. Минот и Ли описали в одной семье 5 больных, имеющих геморрагические проявления с раннего возраста. При обследовании у этих больных было выявлено удлинение времени кровотечения, при нормальном времени свертывания крови, нормальном количестве тромбоцитов и нормальной ретракции кровяного сгустка. Инфузия крови давала положительный гемостатический эффект. В 1926 году Эрик фон Виллебранд описал больных с аналогичной кровоточивостью, проживающих на Аландских островах (Финляндия), обозначив их состояние, как «Наследственная псевдогемофилия» , а затем «Конституционная тромбоцитопатия» , доказав доминантный путь наследования. В 1971 году Циммерман открыл гликопротеин, известный как фактор Виллебранда. Частота клинически значимых форм (30% от всех) – 1: 10. 000
Фактор Виллебранда • Высокомолекулярный плазмы. гликопротеид • Представлен полимерами с возрастающей молекулярной массой от 540 до нескольких тысяч КДа. В плазме редуцируется АДАМАТС 13 • Пулы хранения мультимеры): • Тромбоциты (сверхтяжёлые – • Эндотелиоциты тельца Вейбла– Палада α гранулы
Функции фактора Виллебранда • Опосредование адгезии тромбоцитов к коллагену субэндотелия в условиях высокой скорости тока крови • Связывание фактора VIII: – Зашита от преждевременной протеолитической инактивации – Доставка и создание высокой концентрации в области повреждения • Активность пропорциональна молекулярной массе (чем больше размеры мультимера, тем он активнее).
Диагностика болезни Виллебранда • Геморрагический анамнез пациента или родственников • Скрининг: ВК удлинено у 50%, АЧТВ – может быть удлинено, ПВ, ТВ, фибриноген - норма • Определение активности фактора Виллебранда – снижен • Определение активности фактора VIII (норма, чаще снижен) • Агрегация тромбоцитов: ристомицин (ристоцетин, аггристин) – снижение у 50% – 70%, остальное - норма • Дополнительные тесты для уточнения формы б. В
Клинические проявления (по литературным данным) • • • Обильные носовые кровотечения Десневые кровотечения Выраженный кожный гемосиндром Кровотечения после удаления зубов Кровотечения после тонзилектомии Послеродовые кровотечения Меноррагии Гемартрозы Внутричерепные кровоизлияния После- и интраоперационные кровотечения 5% – 60% 7% - 51% 12% - 24% 1% - 13% 2, 4% - 11% 6% - 23% - 44% редко часто
Классификация • Тип I – частичный количественный дефицит • Тип II – качественные дефекты (подтипы А, B, M, N). • Тип III – полное отсутствие ф. В в крови
ТИП I • Пропорциональное количественное снижение всех мультимеров • Активность и антиген снижены • Активность/антиген >0, 6 • Ф. VIII – норма или умерено снижена • Агрегация тромбоцитов с ристомицином – норма или снижена • Около 70% от всех случаев (частота в популяции от 1 до 30 на тысячу)
Тип III • Отсутствие антигена, активности ф. В и агрегации тромбоцитов с ристомицином • Выраженная кровоточивость смешанному типу • Аутосомно-рецессивное наследование • Частота в популяции: 1 – 5 на миллион по
Тип IIA • Отсутствие тяжелых либо тяжелых и средних мультимеров • Активность/антиген ≤ 0, 6 • Ф. VIII нормальный или умерено снижен • Агрегация тромбоцитов с ристомицином снижена, реже нормальная • Аутосомно-доминантное наследование или аутосомно-рецессивное • 10% - 15% всех клинически значимых случаев
Тип IIB • Увеличение связывания ф. В с тромбоцитами, элиминация тромбоцитов и тяжелых мультимеров из крови. • Активность/антиген ≤ 0, 6 • Ф. VIII нормальный редко умерено снижен • Агрегация тромбоцитов с низкими концентрациями ристомицина положительная (отсутствует у здоровых людей) • Вариабельная тромбоцитопения , редко ниже 50 х109 • Геморрагический синдром выражен больше, чем можно ожидать при такой тромбоцитопении • Наследование аутосомно-доминантное • Частота – менее 5% от всех форм
Тип IIM • Изолированное снижение активности при нормальном антигене • Активность/антиген <0, 6 • Ф. VIII нормальный, снижен редко умерено • Агрегация тромбоцитов с ристомицином нормальная, редко умерено снижена • Аутосомно-доминантное наследование • Единичные описания
Тип IIN • Снижение способности связывать ф. VIII • Разная степень выраженности геморрагического синдрома по гематомному типу (сходна с нетяжелыми формами гемофилии А) • Активность ф. В нормальная • Ф. VIII снижена активность и период полужизни • Агрегация с ристомицином нормальная • Встречается редко • Аутосомное наследование
Псевдо болезнь Виллебранда • Повышения связывания фактора Виллебранда с тромбоцитами за счет мутации тромбоцитарного рецептора GPIb • Клинически сходна с типом IIB болезни Виллебранда
Лечение • Специфическая терапия: • Заместительная терапия препаратами ф. VIII с ф. В • Десмопрессин • Тромбоконцентрат • Неспецифическая терапия • • • Тщательный хирургический (механический) гемостаз Дицинон Аминокапроновая кислота Местные кровоостанавливающие средства Механический гемостаз
Выбор лечения в зависимости от типа Тип БВ Лечение Другие варианты 1 Десмопрессин Концентрат ф. VIII+ф. В 1 тяжелый Концентрат ф. VIII+ф. В Тромбоконцентрат 2 А Концентрат ф. VIII+ф. В Десмопрессин 2 В Концентрат ф. VIII+ф. В 2 М Концентрат ф. VIII+ф. В 2 N Концентрат ф. VIII+ф. В 3 Концентрат ф. VIII+ф. В Десмопрессин Тромбоконцентрат
Десмопрессин (DDAVP) • Показан при типе I • Внутривенно - 0, 3 мкг/кг или интраназально - 300 мкг (по 150 мгк в каждую ноздрю) х 1 раз в сутки – не более 3 последовательных дней • Возможно повторное введение на следующий день • Развивается тахифилаксия • Противопоказан у детей до 4 х лет: может приводить к гипонатриемии • Желательно проводить анализ эффективности у каждого пациента
Препараты, содержащие фактор Виллебранда Торговое название Фирмапроизводитель Страна Соотношение ф. В/ф. VIII Содержание мультимеров Vilate Octapharma Швейцария 0, 9 – 1, 0 Физиологическое Koate DVI Bayer США <0, 5 не станд Нет тяжелых Immunate Baxter Австрия <0, 5 не станд Нет тяжелых Emoclot D. I. Kedrion Италия <0, 5 не станд Нет тяжелых Octanate Octapharma Швейцария <0, 5 не станд Нет тяжелых Haemoctin SD Biotest Германия <0, 5 не станд Нет тяжелых
Дозировка концентратов ф. VIII-ФВ при болезни Виллебранда, не отвечающей на десмопрессин (по Мануччи, 1997) Тип кровотечения Доза (ед/кг) Число инфузий в день Учет эффекта Поддержание ф. VIII>50 ед/мл 10 дней Большая хирургия 50 -100 один раз в день или через день Малая хирургия 30 -70 один раз в день или через день то же 5 дней Удаление зубов 30 -70 однократно то же 12 часов Спонтанные или посттравматические кровтечения 20 -40 однократно 20 -70 через день (до окончания месячных) Меноррагии ЕАКК, транексамовая к-та, эстрогены
Расчет дозы концентрата ф. VIII с ф. Виллебранда (рекомендации ГНЦ РАМН) • X = M х (L-P) х 0, 5. • Где Х - доза фактора свертывания крови для однократного введения (МЕ); M - масса тела пациента, кг; L - процент желаемого уровня фактора в плазме пациента; P исходный уровень фактора у пациента до введения препарата. • При этом надо учитывать, что 1 МЕ фактора VIII, введенного на 1 кг массы тела пациента, повышает содержание фактора VIII в плазме пациента на 2 %.
Профилактическое лечение при болезни Виллебранда • Дозировки не отработаны (можно ориентироваться на лечебные дозы) • Показания: • • • Тип 3 Гемартрозы Рецидивирующие носовые кровотечения Маточные кровотечения Риск кровотечений другой локализации Предстоящее оперативное лечение
Отношение к оперативному лечению • Возможно плановое хирургическое лечение • Риск выше, чем у «обычных» пациентов • Применение препаратов фактора VIII с фактором Виллебранда • Требует координации с гематологом. • Тщательный хирургический гемостаз • Выбор наименее инвазивных методов • Тщательный лабораторный и клинический контроль гемостаза
Особенности ведения • Максимально ограничить применение неочищенных, не прошедших вирусинактивации препаратов крови! • Бережно относиться к состоянию вен! Хороший венозный доступ – основа жизни и безопасности этих пациентов! • Максимально рано начинать гемостатическую терапию! (сразу после травмы или появления первых признаков кровотечения!)
Особенности ведения • Наблюдение в специализированном центре • Исключить приём препаратов, ухудшающих функции тромбоцитов и снижающих свёртывание крови! Использование таких препаратов по жизненной необходимости возможно. В этом случае строго следовать рекомендациям гематолога! • Исключить (ограничить) инвазивные вмешательства и манипуляции • Профилактика травматизма: • Исключить наиболее травмоопасные формы физической деятельности • Все инвазивные манипуляции – под наблюдением гематолога и с применением профилактических препаратов • Рациональное ведение беременности и родов у женщин • Профилактические прививки не противопоказаны! Необходимо привить от гепатитов как можно раньше • Контроль состояния печени и обмена железа 1 раз в год, при необходимости чаще (клинический анализ крови с подсчётом формулы, кол-ва тромбоцитов, оценкой морфологии эритроцитов, биохимический анализ крови: печеночные ферменты, сывороточное железо, ОЖС, при необходимости – ферритин, анализ на ВИЧ, маркеры гепатитов В и С) • Показано оформление инвалидности
Скачать презентацию Тромбоцитопатии и Болезнь Виллебранда Тромбоцитопатии группа геморрагических
Trombotsitopatii_I_Bolezn_Villebranda_6_Kurs.ppt