Трофобластическая болезнь Трофобластическая болезнь n Патологические процессы

Трофобластическая болезнь

Трофобластическая болезнь n Патологические процессы трофобласта, проявляющиеся в его доброкачественной гиперплазии или в развитии злокачественной опухоли

Морфологическая классификация ВОЗ Пузырный занос -полный ПЗ -частичный ПЗ n n Инвазивный ПЗ Хориокарцинома, связанная с беременностью Трофобластическая опухоль плацентарного места

Современная концепция трофобластической болезни позволяет рассматривать простой, пролиферирующий, инвазивный пузырный занос и хориокарциному как последовательную цепь биологически взаимосвязанных заболеваний

Трофобластическая болезнь – те редкие виды опухолей, которые могут быть излечены даже на поздних стадиях при наличии отдаленных метастазов

Распространенность трофобластической болезни n n 1 из 600 случаев искусственных абортов 1 из 1000 -1200 случаев беременности Среди злокачественных новообразований женских половых органов 1 -1, 5% Поражаются преимущественно женщины репродуктивного возраста от 20 до 40 лет, известны случаи развития хорионкарциномы в постменопаузальном периоде

ВОЗ, 1985 1 ПЗ на 1000 родов Теоретически: 126 млн. родов в год в мире – 126 000 случаев ПЗ Практически: до 150 000 случаев в год

Распространенность пузырного заноса Наибольшая частота в странах Азии, в Европе частота заболевания в 30 -40 раз ниже В Японии: 2 случая на 1000 беременностей В Индии (1961 -1977 гг. ): пузырный занос 1: 228 беременностей инвазивный пузырный занос 1: 606 хориокарцинома 1: 970 беременностей В Ирландии: 0, 5 на 1000 беременностей (полный ПЗ) 1, 4 на 1000 беременностей (частичный ПЗ)

Пузырный занос

Этиология пузырного заноса Теории: n n вирусная иммунологическая эндокринная генетическая

Патогенез трофобластической болезни n Происхождение из трофобласта n Склонность к метастазированию n Последовательное развитие форм трофобластической болезни n Гормональная активность (хорионический гонадотропин, хорионический соматомаммотропин, хорионический тиреотропин)

Частичный пузырный занос имеется эмбрион, который погибает на ранних этапах эмбриогенеза кариотип 69 ХХХ или 69 ХХУ – от гаплоидной яйцеклетки с редупликацией отцовского гаплоидного набора хромосом одного сперматозоида или (реже) двух сперматозоидов.

Кариотип при частичном пузырном заносе Яйцеклетка Сперматозоиды Зигота 23 Х 69 ХХХ 23 Y 23 Х 69 ХХY 23 Х 23 Y 69 ХYY

Частичный пузырный занос Гистологические признаки 1. 2. Различные размеры ворсин хориона, очаговый отек, гиперплазия эпителия Неровная поверхность ворсин за счет очаговой гиперплазии 3. Включения трофобласта в строме ворсин 4. Наличие элементов эмбриона или плода

Факторы риска полного пузырного заноса n n Дефицит каротина в пище Возраст беременной старше 35 лет (риск возрастает в 2 раза, после 40 лет – в 7, 5 раза)

Полный пузырный занос отсутствие плода, отек и увеличение плацентарных ворсин полный ПЗ обычно имеет хромосомный набор, полностью унаследованный из отцовского генома с кариотипом 46 ХХ. Реже встречается кариотип 46 ХУ, состоящий из гаплоидного набора двух сперматозоидов

Кариотип при полном пузырном заносе Яйцеклетка Сперматозоиды Зигота Безъядерная 23 Х 46 ХХ Безъядерная 23 Х 23 Y 46 ХY Безъядерная 23 Y Удвоение набора хромосом, гомозигота 46 ХХ Удвоение набора хромосом, зигота 46 YY

Полный пузырный занос Гистологическая картина 1. Нет элементов эмбриона или плода 2. Диффузный отек ворсин хориона 3. Гиперплазия эпителия

Отличия полного и частичного пузырного заноса Признаки Пузырный занос Полный Частичный Элементы эмбриона или плода Отсутствуют Имеются Отек ворсин хориона с образованием в них полостей Диффузный Очаговый Гиперплазия эпителия ворсин Диффузная Очаговая Неровная поверхность ворсин хориона Отсутствует Имеется Включения трофобласта в строме ворсин Отсутствуют Имеются Кариотип 46 ХХ (90%), 46 ХY Триплоидия (90%)

Диагностика пузырного заноса n Клиническая картина n Данные УЗИ n Лабораторные данные (β-субъединица ХГ) n Гистологическое исследование

Клиническая картина полного пузырного заноса n n Кровянистые выделения из половых путей (97%) Увеличение матки, не соответствующее сроку беременности Раннее появление симптомов гестоза (27%) Неукротимая рвота беременных (25%)

Клиническая картина полного пузырного заноса n Тиреотоксикоз (7%) n Эмболия ветвей легочной артерии (2%) n Текалютеиновые кисты яичников диаметром более 6 см (50%)

Клиническая картина частичного пузырного заноса n 73% - кровянистые выделения n 3, 7% - значительное увеличение матки n 2, 5% - гестоз

УЗИ Увеличение размеров матки, отсутствие плода, наличие гомогенной мелкокистозной ткани, лютеиновые кисты обоих яичников размерами более 6 см

Лабораторные данные Повышение уровня β-субъединицы ХГ В ряде случаев может не отличаться от нормального Определение трофобластического β- глобулина в крови (раннее выявление потенциально злокачественных форм заболевания при низких показателях ХГ)

Гистологическое исследование n Подтверждение диагноза – после эвакуации пузырного заноса с последующим гистологическим исследованием полученного материала

n Перед эвакуацией ПЗ обязательно полное клинико-лабораторное обследование (клинический анализ крови, коагулограмма, группа крови и резус-фактор, рентгенография грудной клетки, уровень ХГ)

Тактика ведения больных пузырным заносом n n n эвакуация пузырного заноса наблюдение за уровнем хорионического гонадотропина контрацепция

Эвакуация пузырного заноса n вакуум-аспирация n после вакуум-аспирации – выскабливание полости матки кюреткой, в процессе выскабливания – инфузия окситоцина или простагландина F 2α n гистерэктомия – по жизненным показаниям (кровотечение, перфорация матки); при этом риск развития злокачественных форм ТБ снижается до 35%

Наблюдение за уровнем ХГ После беременности в норме снижение уровня ХГ до « 0» – через 10 -20 дней После эвакуации ПЗ – несколько месяцев Определение уровня ХГ: n через 48 часов n 1 -2 раза в неделю до нормализации n Каждые 1 – 2 месяца в течение года n Сохранение высокого уровня ХГ в течение более 4 недель, увеличение уровня ХГ, сохраняется на одном уровне в течение более 2 недель – следствие развития инвазивного ПЗ или ХК – показания для назначения химиотерапии

Показания для проведения химиотерапии: n высокий уровень β-ХГ в сыворотке крови (более 20 000 МЕ/л) n высокий уровень β-ХГ в течение 4 -8 недель после удаления ПЗ n постоянное увеличение титра β-ХГ в любой отрезок времени после эвакуации ПЗ при трехкратном исследовании в течение 2 недель n гистологическое подтверждение ХК после эвакуации ПЗ n обнаружение метастазов при первичном обследовании

Прогрессия пузырного заноса в хориокарциному – 4, 4% больных без химиотерапии Химиотерапия снижает относительный риск развития хориокарциномы из пузырного заноса в 17, 7 раз Актиномицин D (5 -дневный курс) снижает частоту прогрессирующих трофобластических опухолей до 3, 6%

Контрацепция n в течение 12 месяцев n критерии безопасности наступления следующей беременности – нормальный уровень β-ХГ в течение 6 месяцев n среди женщин, имевших ПЗ, при последующих беременностях ПЗ развивается повторно в 10 раз чаще; показано УЗИ на ранних сроках беременности

Международная гистологическая классификация злокачественных и пограничных форм трофобластических опухолей (ВОЗ, 2003) Гистологический тип Морфологический код Хориокарцинома 9100/3 Инвазивная гидатиформная дегенерация 9100/1 (инвазивный пузырный занос) Трофобластическая опухоль плацентарного ложа 9100/1 1 – пограничная опухоль или опухоль с непредсказуемым течением 3 – злокачественная опухоль

Средний возраст больных n n Пузырный занос, трофобластическая опухоль плацентарного места – 22, 7 – 26, 9 лет Инвазивный пузырный занос, хориокарцинома – 28, 2 – 37, 4 года

Трофобластическая опухоль плацентарного ложа n n очень редкая форма трофобластической болезни, характеризующаяся отсутствием ворсин хориона и пролиферацией промежуточных цитотрофобластных клеток в связи с отсутствием синцитиотрофобласта уровень ХГ при опухоли плацентарного ложа небольшой относительно размеров опухоли n обычно нечувствительны к химиотерапии n в 95% случаев развивается после родов n повышен уровень плацентарного лактогена

Инвазивный пузырный занос n n Опухоль или опухолевидный процесс с инвазией в миометрий, гиперплазией трофобласта и сохранением плацентарной структуры ворсин Возникает обычно в результате полного пузырного заноса, м. б. и результатом неполного В хорионкарциному прогрессирует не часто, может метастазировать, но не проявляет прогрессии истинного рака, может даже спонтанно регрессировать От ХК морфологически отличается наличием ворсин хориона

Инвазивный пузырный занос

Классификация трофобластической болезни Т FIGO Описание 1 1 Опухоль ограничена маткой 1 1 а То же (низкий риск) 1 1 b То же (высокий риск) 2 2 Распространение на другие отделы гениталий (влагалище, яичники, маточные трубы, широкая связка метастазами или прямым распространением) 2 2 а То же (низкий риск) 2 2 b То же (высокий риск) 1 -2, М 1 а 3 Метастазы в легких 1 -2, М 1 а 3 а Метастазы в легких (низкий риск) 1 -2, М 1 а 3 b Метастазы в легких (высокий риск) 1 -2, М 1 b 4 Другие отдаленные метастазы 1 -2, M 1 b 4 а Другие отдаленные метастазы (низкий риск) 1 -2, M 1 b 4 b Другие отдаленные метастазы (высокий риск)

Балльный подсчет риска (FIGO) Прогностический фактор 0 1 Возраст Менее 40 Более 40 Предшествующая беременность Пузырный занос Аборт Доношенная беременность Время, прошедшее от начала указанной беременности (месяцы) Менее 4 4– 7 7 – 12 Более 12 Уровень β-ХГ до начала лечения (МЕ/мл) менее 103 -104 104 -105 Более 105 Наибольший опухоли Менее 3 см Более 5 см Легкие Селезенка, почки ЖКТ Печень, головной мозг 1 -4 5 -8 более 8 1 препарат 2 и более препаратов размер Локализация метастазов Количество метастазов Предшествующая неэффективная химиотерапия 2 3

Категория риска: n n Общий прогностический балл ≤ 7 – низкий риск Общий прогностический балл ≥ 8 – высокий риск

Влияние факторов риска на выживаемость больных хориокарциномой 5 -летняя выживаемость: n Отсутствие факторов риска – 100% n Один фактор риска – 90, 7% n Два фактора риска – 83, 9% n Три фактора риска – 72% n Четыре фактора риска – 27, 2%

Хориокарцинома

Хориокарцинома непосредственно связана с предшествующей беременностью эпителиальная опухоль с элементами синцитиотрофобласта и цитотрофобласта без вовлечения ворсин хориона наблюдается тенденция к развитию ранних гематогенных метастазов примерно в 40% случаев возникает на фоне ПЗ, в 60% - на фоне маточной или эктопической беременности, независимо от исхода

Клиническая картина хорионкарциномы n n Кровотечение – 80% больных Серозные, гнойные выделения из половых путей (некроз и инфицирование опухоли) Боли внизу живота и в поясничной области (прорастание опухолью стенок матки), острые боли – перфорация матки опухолью или перекрут ножки лютеиновой кисты Боли в грудной клетке – метастазы в легкие

Диагностика хориокарциномы 1. Клиническая картина 2. Рентгенологический метод 3. Гистологическое исследование 4. Определение уровня ХГ

Диагностика хориокарциномы n n n ХГ – повышение более чем на 10% или отсутствие снижение в течение 2 недель после эвакуации пузырного заноса После неосложненной беременности – стертая клиническая картина Кровотечение при беременности – показание для исследования ХГ

Обследование при злокачественных формах трофобластической болезни n Анамнез n Объективное исследование n Клинический анализ крови n Коагулограмма n Функции почек, печени n Группа крови, резус-фактор n Базальный уровень ХГ n Рентген грудной клетки n КТ легких, брюшной полости, головного мозга n УЗИ органов малого таза

Диссеминированные трофобластические опухоли. Метастазирование Частота Локализация 80% Легкие 30% Влагалище 10% Печень 10% Головной мозг 20% Малый таз кроме влагалища

Метастазирование Метастазы в легкие Жалобы: боль в груди, кашель, одышка, кровохарканье; Бессимптомные метастазы; Особые сложности для дифференциального диагноза – при минимальном поражении половых органов (чаще после аборта, родов, эктопической беременности) 40% метастазов не выявляются при рентгенографии – показание для проведения КТ

Метастазирование Метастазы во влагалище Хорошее кровоснабжение, сильная кровоточивость при биопсии Локализация: своды влагалища, передняя стенка; Клиника: кровянистые, гнойные выделения

Метастазирование Метастазы в печень Поздние поражения, обычно при большой первичной опухоли Клиника: боли в эпигастрии или правом подреберье; при кровоизлиянии – разрыв печени, внутрибрюшное кровотечение

Метастазирование Метастазы в головной мозг Поражение на поздних стадиях, после поражения легких и влагалища Клиника: очаговая неврологическая симптоматика

Патогенез хориокарциномы Развитию ХК предшествуют: 38, 5 % - пузырный занос 32, 7 % - искусственный аборт 13, 5 % - роды 12 % - самопроизвольный аборт 3, 3 % - эктопическая беременность

5 -летняя выживаемость при ХК в зависимости от исхода предшествующей беременности (%) Роды 52, 9 Искусственный аборт 68, 9 Самопроизвольный выкидыш 78, 6 Пузырный занос 89, 8 Эктопическая беременность 100

Больные с изначально патологической беременностью лучше реагируют на проводимую терапию по сравнению с больными с исходно «нормальной» беременностью

Лечение злокачественных форм трофобластической болезни Заболевание без метастазов; больные с низким прогностическим риском Монохимиотерапия метотрексат 50 мг в/м 1, 3, 5, 7 дни, повтор через 7 дней. Для снижения осложнений – добавляется лейковорин по 15 мг в/м проводится до нормализации ХГ, затем – еще 3 профилактических курса при сохранении или повышение уровня ХГ – переход на альтернативный препарат (2 линия химиотерапии) n n дактиномицин 0, 5 мг ежедневно 5 дней, повтор через 7 дней При появлении новых метастазов или отсутствии эффекта от замены препарата – полихимиотерапия

Лечение злокачественных форм трофобластической болезни Полихимиотерапия Средняя степень риска n схема МАС – метотрексат + актиномицин Д + циклофосфамид, курс 5 дней, интервал 12 – 14 дней n схема МА: метотрексат +актиномицин Д, курс 5 дней, интервал 2 недели n Схема МР: метотрексат + 6 -меркаптопурин, интервалы 10 -12 дней n схема ОС: винкристин в 1 и 3 дни+ циклофосфамид ежедневно в 1 и 3 дни

Лечение злокачественных форм трофобластической болезни Полихимиотерапия высокая степень риска 1 линия n ЕМА-СО: этопозид, дактиномицин, метотрексат, циклофосфан, винкристин, лейковорин При резистентности – химиотерапия 2 линии: n ЕМА-СЕ: этопозид, дактиномицин, метотрексат, цисплатин, лейковорин n PV: цисплатин, этопозид, n FAMtx: фторурацил, метотрексат, доксорубицин, лейковорин Химиотерапия 3 линии: n PVB: цисплатин, винбластин, блеомицин n PAB: цисплатин, адриамицин, блеомицин

Лечение злокачественных форм трофобластической болезни Высокая степень риска, 4 стадия Комбинированное лечение - Химиотерапия Лучевая терапия Хирургическое лечение осложнений

Лечение злокачественных форм трофобластической болезни Хирургическое лечение (гистерэктомия): n n по жизненным показаниям (кровотечение, перфорация матки) при резистентности к химиотерапии Циторедуктивная операция при больших размерах опухоли позволяет уменьшить число курсов химиотерапии (? )

Наблюдение за больными трофобластическими опухолями I-III стадии n n n Еженедельное определение уровня ХГ (до трех нормальных результатов) Затем – ежемесячное определение ХГ в течение года Эффективная контрацепция в течение всего периода наблюдения

Наблюдение за больными трофобластическими опухолями IV стадии n n n Еженедельное определение уровня ХГ (до трех нормальных результатов) Затем – ежемесячное определение ХГ в течение 2 лет Эффективная контрацепция в течение всего периода наблюдения

Выживаемость при трофобластической болезни (FIGO, 1995) n При всех формах 94% n При хориокарциноме 84% n 1 -3 стадия 98, 6% n 4 стадия, метастазы в легких и малом тазу 52%

Фактор успешного лечения трофобластической болезни Фактор времени n Повлиять на латентный период - невозможно n Уменьшить период клинических проявлений – возможно Тактика – появление кровянистых выделений из половых путей у женщин имевших в недавнем прошлом беременность – показание к диагностическому выскабливанию полости матки с гистологическим исследованием соскоба и определению уровня ХГ в крови

Беременность после пузырного заноса n n Благоприятный прогноз Риск повторного пузырного заноса (1%) Тактика: 1. УЗИ малого таза в 1 триместре 2. 3. Тщательное гистологическое исследование плаценты или плодного яйца Определение уровня ХГ в крови в течение 6 недель после завершения беременности

Беременность после диссеминированных трофобластических опухолей n n Как правило, физиологическое течение Применение противоопухолевых средств в анамнезе не повышает риск пороков развития у новорожденных