Трансплантационный иммунитет Разумовская В К Тихий В Ю

Трансплантационный иммунитет Разумовская В. К. Тихий В. Ю. Прохоренко Г. О.

Согласно отечественному законодательству, донорами печени могут быть дети для родителей, родные дядя/тетя, племянник/племянница, дедушка/бабушка. В других странах разрешена трансплантация не только от родственных доноров.

Различают следующие виды трансплантации: 1. аутотрансплантация, или аутологичная трансплантация — реципиент трансплантата является его донором для самого себя. Например, аутотрансплантация кожи с неповреждённых участков на обожжённые широко применяется при тяжёлых ожогах. Аутотрансплантация костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток после высокодозной противоопухолевой химиотерапии широко применяется при лейкозах, лимфомах и химиочувствительных злокачественных опухолях.

2. аллотрансплантация, или гомотрансплантация — донором трансплантата является генетически и иммунологически отличающийся человеческий организм. 3. ксенотрансплантация, или межвидовая трансплантация — трансплантация органов от животного другого биологического вида.

В основе неудач по приживлению алло- и ксенотрансплантатов — распознавание «своего» и «чужого» — основополагающий принцип функционирования иммунной системы. Узнавание «своих» клеток обеспечивает система мембранных гликопротеиновых рецепторов, присутствующих на поверхности всех клеток организма. Эти гликопротеины составляют главный комплекс гистосовместимости — МНС [от англ. major histocompatibility complex] или HLA от англ. human leukocyte antigen.

Интенсивность, продолжительность и исход реакций отторжения определяются -степенью антигенных различий между донором и реципиентом; -уровнем реактивности реципиента; -характером трансплантата, наличием в нём лимфоидной ткани, -удельным содержанием Аг гистосовместимости и т. д.

Основной метод определения спектра трансплантационных Аг — постановка микролимфоцитотоксической реакции с лимфоцитами обследуемых и набором антисывороток к отдельным антигенным детерминантам (в присутствии комплемента). Наборы антисывороток получают отбором сывороток лиц, содержащих анти-HLA-AT, образовавшиеся вследствие переливаний крови или повторных беременностей резус-несовместимым плодом. Каждая сыворотка содержит AT к нескольким Аг.

При учёте результатов используют упрощённую классификацию степени несовместимости донора и реципиента, в которой группа А обозначает полное их соответствие, В — несовместимость по одному Аг, С — по двум и D — по трём и более основным Аг.

Для подавления отторжения трансплантата применяют два принципиально различных подхода: создание специфической толерантности реципиента к трансплантату и применение средств, не специфически подавляющих иммунный ответ организма на чужеродные Аг.

Создание толерантности при трансплантации Этот подход имеет несомненное преимущество, поскольку не препятствует нормальному развитию иммунных реакций на другие, в первую очередь инфекционные, Аг. При развитии толерантности иммунный конфликт не развивается и происходит стойкое приживление трансплантата. В настоящее время подобные исследования не вышли за рамки эксперимента, а успехи клинической трансплантологии в первую очередь связаны с совершенствованием методов неспецифической иммунодепрессивной терапии.

Иммунодепрессанты при трансплантации Основа эффекта иммунодепрессантов — подавление метаболизма иммунокомпетентных клеток. Иммунодепрессанты часто оказывают цитостатическое действие и на клетки других тканей. Современный арсенал трансплантологии содержит химические и биологические иммунодепрессанты. В некоторых случаях, главным образом при пересадке костного мозга, их применение дополняют ионизирующим облучением. Возможно общее облучение в низких дозах, локальное облучение селезёнки и тимуса, облучение трансплантата, а также экстракорпоральное облучение крови и лимфы реципиента.

АНТИПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Наиболее традиционные иммуносупрессивные препараты действуют как вещества, ухудшающие пролиферацию лимфоцитов. К таким препаратам относятся антиметаболиты, алкилирующие вещества, токсичные антибиотики и радиоизотопы. Они подавляют весь иммунный ответ за счет предотвращения дифференцировки и деления иммунокомпетентных клеток после их встречи с антигеном. Все они, однако, подпадают под одну из двух, широких категорий. Либо они структурно напоминают необходимые метаболиты, либо образуют комбинации с определенными компонентами клетки, такими как ДНК, и тем самым вмешиваются в функционирование клетки.

Пуриновые аналоги Пуриновый аналог азатиоприн (имуран) — препарат, наиболее широко используемый при трансплантации органов. Его основной токсический эффект состоит в угнетении кроветворения, ведущем к лейкопении. Характерен также гепатотоксический эффект, вероятно, из-за высокого уровня синтеза РНК этими клетками.

Циклоспорины — совершенно новый класс иммуносупрессивных препаратов. Это циклические пептиды, продуцируемые грибками Многие из их супрессивных эффектов специфичны для Тлимфоцитов. Воздействие циклоспорина на лимфоциты приводит к угнетению синтеза ими ИЛ-2. Однако если Т-лимфоциты активировались, циклоспорин не способен подавить иммунный ответ

Фармакодинамика циклоспорина (ЦС). Препарат всасывается в желудочно-кишечном тракте и поступает в сосуды, где значительная его часть связывается с клетками, а наибольшая — с липопротеинами, при этом только небольшая его фракция остается «свободной» . Поступление препарата в ткани вызывает иммуносупрессию лимфоидных клеток, с одной стороны, и токсическое повреждение эктодермальных и мезодермальных структур — с другой. После захвата препарата гепатоцитами он метаболизируется в них с участием цитохрома Р-450, что сопровождается продукцией метаболитов, которые выделяются главным образом в желчь и в меньшей степени экскретируются с мочой

Побочные эффекты циклоспорина — гирсутизм, нейротоксичность, гйпер-калиемия, нефро- и гепатотоксичность. Наиболее частыми токсическими эффектами являются поражение почек, гипертония и тремор. Клинические испытания с пересадкой почек, печени, легких, сердца и тонкой кишки показали, что циклоспорин обеспечивает потенциальную иммуносупрессию без подавления кроветворения, характерного для антиметаболических препаратов

FK 506. Антибиотик из группы макролидов, который, как и циклоспорин, имеет грибковое происхождение. Как и циклоспорин, FK 506 угнетает активацию клеток, но не предотвращает функционирование ранее активированных Тлимфоцитов. Его механизм воздействия связан с угнетением продукции ИЛ-2. Хотя он угнетает продукцию интерлейкина-3 (ИЛ-3) и интерферона-у (ИФН-у), но не подавляет гемопоэз. ^Предварительные клинические испытания выявили два основных побочных эффекта: 1) анорексию и похудание и 2) нефротоксичность, связанную с изменениями сосудов, включая фибриноидный некроз мелких артерий и артериол. Выраженность этих эффектов зависит от дозы препарата.

ИММУНОСУПРЕССИЯ ЗА СЧЕТ УМЕНЬШЕНИЯ ЧИСЛА ЛИМФОЦИТОВ Антилимфоцитарный глобулин. Действие гетерологичных поликлональных АЛГ проявляется главным образом против Тлимфоцитов. АЛГ поэтому вмешиваются в большинство клеточноопосредованных реакций — реакцию отторжения трансплантата, реакцию на туберкулин и реакцию «трансплантат против хозяина» . Хотя эти препараты, назначавшиеся в очищенном виде внутривенно, широко с успехом используются в клинической трансплантологии как для предупреждения, так и для борьбы с отторжением трансплантата, теперь в распоряжении клиницистов имеются моноклональные антитела с более предсказуемой реактивностью.