Трансгенерационное наследование В начале XIX века

Трансгенерационное наследование

В начале XIX века Жан Батистом Ламарком была разработана первая теория эволюции. В ее основе лежали два допущения: 1. Первое - о наследовании организмом признаков, приобретенных в течении жизни. Это объясняло, почему организмы так хорошо приспособлены к условиям обитания. В течение жизни они используют свои органы по-разному: одни чаще, другие реже. Органы, которые все время «тренируются» , крепнут и растут, а «остающиеся без работы» — уменьшаются и слабеют… 2. Второе - внутренняя «тяга к совершенству» — объясняло постепенное усложнение организмов, появление новых органов и тканей.

Дарвин отказался от «тяги к совершенству» и придумал другой механизм эволюционных изменений — естественный отбор, основанный на: • борьбе за существование (которая происходит оттого, что живые существа производят больше потомков, чем может выжить) • изменчивости (ее причины Дарвин, не зная генетики, не мог сформулировать и принимал просто как данность) • наследственности, благодаря которой свойства, помогающие данной особи выжить, передаются ее потомству. На самом деле Дарвин вовсе не отвергал эту ламарковскую идею. Она многократно упоминается в его знаменитом «Происхождении видов» и признается им как очевидная. Более того, он даже развил ее, выдвинув теорию пангенеза (или пангенезиса). Дарвин предположил, что в клетках организма образуются особые мельчайшие частицы (он назвал их геммулами, или пангенами), несущие информацию о тех изменениях, которые клетки претерпели в течение жизни. Геммулы с током крови разносятся по организму и в конце концов проникают в половые клетки. Таким образом, потомству передается информация о приобретенных признаках.

• О дарвиновской теории пангенеза современные дарвинисты не вспоминают, так как она противоречит основному постулату доминирующей ныне «синтетической теории эволюции» , сложившейся в начале XX века из толкований дарвиновского учения и результатов генетики. Согласно этому постулату, называемому также центральной догмой неодарвинизма, приобретенные признаки не могут наследоваться. • Эта догма начала складываться через несколько лет после смерти Дарвина, в основном благодаря усилиям немецкого ученого Августа Вейсмана, которого и считают родоначальником неодарвинизма. • Он показал, что если крысам из поколения в поколение отрубать хвосты (в течении 20 поколений), это не приводит к рождению бесхвостых крысят. • В другом эксперименте черным мышам пересаживали яичники белых. У тех мышек, которым удавалось выжить после этой экзекуции, рождались белые мышата. • На основании этих и других подобных экспериментов и был сформулирован главный принцип так называемого вейсмановского барьера: клетки тела (соматические клетки) не могут передавать информацию половым клеткам.

1957 г. Центральная догма молекулярной биологии. Francis Crick Позже данная догма была подтверждена молекулярно, «центральная догмой молекулярной биологии» , которая гласит о том что информация передается в одном направлении — от ДНК к РНК и от РНК к белкам

• В последние годы появился ряд работ посвященный трансгенерационным эффектам , то есть, о том, что в ряде случаев индуцированные эпигенетические изменения могут проявляться в фенотипе последующих поколений. • Результаты этих работ льют воду на мельницу Ламаркизма, который, как казалось до последнего времени, навсегда отвергнут как лженаука, и говорят о том, что наследование приобретенных признаков в определенных ситуациях все же возможно. • Эпигенетика дала новую жизнь ламаркизму и ранее отброшенной идее, согласно которой характеристики, приобретенные организмом в течение жизни, могут передаваться по наследству.

Эпигенетика • • Термин «эпигенетика» был введен в 40 -х годах XX столетия для описания изменений экспрессии генов в ходе развития. Английский исследователь Уоддингтон подвергал куколок дрозофил тепловому шоку и наблюдал изменение паттернов жилкования крыльев у взрослых мух. Измененные фенотипы воспроизводились в популяции на протяжении долгого времени после устранения индуцировавшего их стимула, что дало возможность предположить, что воздействие определенного средового фактора на протяжении критических периодов развития может продуцировать фенотипические изменения, которые сохраняются на протяжении всей жизни и даже могут переходить в последующие поколения. Уоддиктон назвал этот феномен «генетической ассимиляцией» . В современной литературе чаще используют термин «эпигенетика» .

Эпигенетика В 1957 году Конрад Халл Уоддингтон сформулировал концепцию «эпигенетического ландшафта» . • Процесс онтогенеза (индивидуальное развитие организма) - это пространство возможностей, "эпигенетический ландшафт", представляющий собой набор эпигенетических траекторий, ведущих от зиготы к взрослому состоянию организма. • Эпигенетические траектории в некоторой степени связаны между собой. • Под воздействием различных факторов (внутренних и внешних, генетических и негенетических) возможен переход с одной траектории на другую, в связи с чем, на основании одной и той же генетической программы возможно формирование множества траекторий онтогенеза (поливариантность онтогенеза). • Траектории, получающие преимущество, Уоддингтон называл креодами.

Трансгенерационное эпигенетическое наследование долгожительства Ранее было известно, что недостаток в H 3 K 4 me 3 регуляторном комплексе состоящем из ASH-2, WDR-5 и SET-2 приводит к увеличению продолжительности жизни in C. elegans Transgenerational epigenetic inheritance of longevity in Caenorhabditis elegans. Greer EL, Maures TJ, Ucar D, Hauswirth AG, Mancini E, Lim JP, Benayoun BA, Shi Y, Brunet A. Nature. 2011 Oct 19; 479(7373): 365 -71.

Трансгенерационное эпигенетическое наследование долгожительства Ранее было известно, что недостаток в H 3 K 4 me 3 регуляторном комплексе состоящем из ASH-2, WDR-5 и SET-2 приводит к увеличению продолжительности жизни in C. elegans Transgenerational epigenetic inheritance of longevity in Caenorhabditis elegans. Greer EL, Maures TJ, Ucar D, Hauswirth AG, Mancini E, Lim JP, Benayoun BA, Shi Y, Brunet A. Nature. 2011 Oct 19; 479(7373): 365 -71.

Трансгенерационное эпигенетическое наследование долгожительства Ранее было известно, что недостаток в H 3 K 4 me 3 регуляторном комплексе состоящем из ASH-2, WDR-5 и SET-2 приводит к увеличению продолжительности жизни in C. elegans Transgenerational epigenetic inheritance of longevity in Caenorhabditis elegans. Greer EL, Maures TJ, Ucar D, Hauswirth AG, Mancini E, Lim JP, Benayoun BA, Shi Y, Brunet A. Nature. 2011 Oct 19; 479(7373): 365 -71.

Трансгенерационное эпигенетическое наследование травматического воздействия • • • Над мышами ставили эксперимент при котором их пугали (пропускали электрический ток) в присутствии определённого запаха, ацетофенона. В результате у мышей был выработан условный рефлекс избегания — после того как подачу данного запаха сопровождали ударом электрического тока, мыши стали его бояться и, когда чувствовали запах, бросались бежать, не дожидаясь удара током. Родившиеся после этого у мышей потомство «наследовало» приобретённый страх - хотя их не били током, запах ацетона заставлял их испугаться. Страх запаха сохранялся и в третьем поколении и передавался как по отцовской, так и по материнской линии. При оплодотворении in vitro, то есть когда исследователи оперировали выделенными половыми клетками, унаследованный страх всё равно проявлялся. Parental olfactory experience influences behavior and neural structure in subsequent generations. Dias BG, Ressler KJ. Nature Neuroscience. 2014 Jan; 17(1): 89 -96.

Трансгенерационное эпигенетическое наследование травматического воздействия • При детальном исследовании оказалось, что в ответ на запах ацетофенона у мышей возбуждался рецептор Olfr 151 в обонятельном эпителии носовой полости, а также определённая группа нейронов в обонятельной доле мозга. • Было найдено, что повышенная чувствительность к запаху ацетофенона у прямых и внучатых потомков исходных мышей сопровождалась увеличением числа возбужденных нейронов. Мыши F 1 поколения имели бо’льшие спинные и медиальные клубочки ответственные за восприятие ацетофенона в обонятельной луковице. • При исследовании метилирования этого гена рецептора Olfr 151 у детей и внуков «напуганных» самцов оно оказалось ниже нормы. Parental olfactory experience influences behavior and neural structure in subsequent generations. Dias BG, Ressler KJ. Nature Neuroscience. 2014 Jan; 17(1): 89 -96.

Трансгенерационное эпигенетическое наследование эффектов ранней травмы • MSUS - mouse model of unpredictable maternal separation combined with unpredictable maternal stress • MSUS – в течении 2 х недель после родов мать отнимали у малолетних мышат суммарно на 3 часа не по расписанию, чтобы мышь не могла привыкнуть и «утешить» потомство перед очередным сеансом пыток. Саму мать подвергали стрессу, то окуная её в холодную воду, то засунув в тесную коробку. • В результате этих стрессов в таких мышиных семьях складывалась «неприятная нервная обстановка» , что сказывалось на мышатах. Implication of sperm RNAs in transgenerational inheritance of the effects of early trauma in mice. Gapp K, Jawaid A, Sarkies P, Bohacek J, Pelczar P, Prados J, Farinelli L, Miska E, Mansuy IM. Nat Neurosci. 2014 Apr 13. doi:

Трансгенерационное эпигенетическое наследование эффектов ранней травмы • После этого проводили различные поведенческие тесты с её потомством и потомством еще в двух поколениях.

MSUS влияет на социальное распознавание в течении нескольких поколений

Поведенческие тесты свидетельствовали о депрессивно-схожем поведении

MSUS влияет на метаболизм у потомства • Пониженный уровень инсулина в поколении F 2 • Пониженный уровень глюкозы в крови в поколении F 2 • В поколении F 2 наблюдался гиперметаболизм, так как вес их тела был меньше чем у контрольных мышей, не смотря на повышенное потребление каллорий.

Исследование метелирования в сперме у мышей контрольных и с эффектом ранней травмы • Для генов Me. CP 2 и CB 1 в ДНК из спермы F 1 поколения метелирование было повышено • Для гена CRFR 2 метелирование было понижено • Интересно, что такой же профиль метелирования для исследуемых генов был выявлен в образцах ДНК из мозга мышей F 2 поколения.

Исследование профиля mi. RNA в сперме у мышей контрольных и с эффектом ранней травмы

Исследование профиля mi. RNA в сперме у мышей контрольных и с эффектом ранней травмы • Из 50 обнаруженных mi. RNA, чья экспрессия была повышена, для нескольких с помощью q. PCR была подтверждена разница в экспрессии в разных отделах мозга, в том числе гипокампе и гипоталамусе. • Интересно, что в сперме мышей F 2 поколения разницы в экспрессии mi. RNA уже не было…

Исследование профиля mi. RNA в сперме у мышей контрольных и с эффектом ранней травмы • Соответственно, экспрессия mi. RNA у мышей в третьем поколении уже не отличалась.

Трансгенерационное эпигенетическое наследование посредством mi. RNA • В предыдущей работе было показано, что микроинъекция РНК выделенной из спермы MSUS самцов в оплодотворённую яйцеклетку мыши дикого типа приводило к к появлению потомства со схожими поведенческими, метаболическими и молекулярными эффектами что и у MSUS мышей. • В работе Wagner в 2008 было показано, что микроинъекция mi. R-1, являющейся регулятором гена Cdh 9, регулирующим сердечный рост, в оплодотворённую яйцеклетку мыши приводила к сердечной гипертрофии в трёх поколениях. • Аналогичный сценарий наследования был показан для mi. R-124, регулирующей ген Sox 9. Микроинъекция mi. R-124 в оплодотворённую яйцеклетку мыши приводила к оверэкспрессии Sox 9 на первых стадиях эмбриона, увеличению пролиферации эмбриональных стволовых клеток, увеличению размера тела в течении постнатального развития.

Трансгенерационное эпигенетическое наследование Во всех выше приведённых работах показано, что трансгенетическое наследование происходит по отцовской линии, а не по материнской, поскольку сперматогенез происходит в течение всей жизни мужчины, а женщина рождается с уже полным набором яйцеклеток, то есть приобретённые в течение жизни изменения ДНК в яйцеклетки не передаются.

Экспрессия mi. RNA среди курящих и не-курящих • Из 1896 mi. RNA проб на микроэррее 369 mi. RNA были обнаружены во всех образцах. • Из них 130 mi. RNA были известными mi. RNA, 102 mi. RNA не имели названия, 137 mi. RNA не были подтверждены у человека • Среди известных mi. RNA 28 показали дифференциальную экспрессию в образцах курящих и не-курящих mi. R-340 mi. R-129 -3 p mi. R-365 mi. R-634 Smoking induces differential mi. RNA expression in human spermatozoa: a potential transgenerational epigenetic concern? Marczylo EL, Amoako AA, Konje JC, Gant TW, Marczylo TH. Epigenetics. 2012 May; 7(5): 432 -9.

Человек несет ответственность не только за себя, но и за своих потомков: детей, внуков, правнуков…. Согласно книге рекордов Гиннеса самая большая семья в мире живет в Индии: у Зиона Чана (Ziona Chana) 39 жен, 94 собственных ребенка, 14 детей жен и 33 внуков.