ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ АНКСИОЛИТИКИ противотревожные и стресспротективные препараты

ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ (АНКСИОЛИТИКИ) – противотревожные и стресспротективные препараты

ОБЛАСТИ ПРИМЕНЕНИЯ • Неврозы, панические атаки, депрессии • Сердечно-сосудистые и психосоматические заболевания (артериальная гипертензия, ИБС, язвенная болезнь) • Неврология - мышечные спазмы центрального генеза • Эпилептология - противосудорожное д-е. • Наркология - купирование абстиненции • Профилактика нервно-психических расстройств (стресс-протекция).

Виды неврозов – панические атаки, фобии, навязчивости, посттравматические расстройства

Классификация транквилизаторов 1. БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ Т 50 ДИАЗЕПАМ МЕДАЗЕПАМ* ФЕНАЗЕПАМ ХЛОРДИАЗЕПОКСИД Длительного действия Т 50 - 24 часа и более АЛЬПРАЗОЛАМ ЛОРАЗЕПАМ Средней продолжительности Т 50 – 10 -24 ч ОКСАЗЕПАМ ТОФИЗОПАМ* Короткого действия Т 50 – менее 10 ч 2. ПРОЧИЕ БУСПИРОН* 3 ч ГИДРОКСИЗИН 20 ч АФОБАЗОЛ 0. 82 ч АДАПТОЛ Нет данных * «дневные» - минимум снотворн. д-я.

Спектр действия бензодиазепинов

ВОЗБУЖДАЮЩАЯ И ТОРМОЗНАЯ НЕЙРОПЕРЕДАЧА В ЦНС

Типы ГАМК-рецепторов • ГАМК-А – лиганд-управляемый ионный канал, вход аниона хлора (агонисты – бензодиазепины, барбирураты) • ГАМК-В (агонист – баклофен) - постсинаптический -работает через G протеины, открытие К+ канала - пресинаптический – снижение высвобождения глутамата • Функция – гиперполяризация мембраны, снижение возбудимости

ГАМК-А-бензодиазепиновый рецепторный комплекс • Пять белковых субъединиц ( 1, 2 и γ 2 -типы) • Кодируется генами хромосомы 5 • Эндогенные лиганды белок DBI, бетакарболины? • Функция – поддержание уровня бодрствования • ГАМК-сайт – на γ субъединице • Бензодиазепиновый сайт (на субъединице) повреждается при неврозах, депрессиях, наркоманиях NUTT, D. J. et al. Br J Psychiatry 2001; 179: 390 -396

Снижение количества бензодиазепиновых рецепторов у больного с паническими атаками (ПЭТ) NUTT, D. J. et al. Br J Psychiatry 2001; 179: 390 -396 Норма Паническая атака

Механизм действия бензодиазепинов

ГАМК-вызванные токи в нейроне спинного мозга From Katzung et al. , 1996

Бензодиазепины • • МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ: Усиливают ГАМК-ергическое торможение (пре- и постсинаптическое) Повышают аффинность рецептора к ГАМК Более частое открытие ГАМК-Cl- канала – гиперполяризация мембраны Связывание с БДР-1(содержат 1 и 2 субъединицы) и БДР-2 ( 5 субъединица)

Корреляция «активность-аффинитет»

Токсичность бензодиазепинов. Соотношение летальных (LD) и терапевтических (TD) доз для основных нейропсихотропных препаратов

Побочные эффекты бензодиазепинов • • • Избыточное угнетение ЦНС, миорелаксация Антероградная амнезия Психическая и физическая зависимость Синдром отмены: инсомния двигательное возбуждение, тревога ортостатическая гипотензия гиперрефлексия, судороги Примерная схема отмены: 1. не менее 2 -4 недель 2. снижение дозы – не более ¼ от суточной Купирование синдрома отмены: БД длительного действия (диазепам), бета-блокаторы

Передозировка бензодиазепинов • Симптоматика: атаксия, потеря сознания, гипотензия, угнетение дыхания, гипотермия • Лечение: ФЛУМАЗЕНИЛ (Анексат) - начальная доза – до 2 мг в/в - при рецидиве – 0, 1 -0, 4 мг/час • Побочные эффекты анексата: - при быстром введении – возбуждение, тахикардия - у эпилептиков – судороги - у БД наркоманов - абстиненция

Фармакокинетика бензодиазепинов • Микросомальное окисление в печени - активные метаболиты (деметилдиазепам –Т 50 100 ч) • Образование неактивных глюкуронидов • Перераспределение в тканях - длительность эффекта • Все липойдотропны, проникают через плаценту и в молоко матери

Биотрансформация бензодиазепинов

Прочие транквилизаторы

Буспирон (Спитомин) • Агонист серотониновых 5 НТ-1 А рецепторов, снижает синтез и высвобождение серотонина • Слабый блокатор D 2 дофаминовых рецепторов • Нет противосудорожного и миорелаксирующего действия • Не потенцирует эффекты депрессантов ЦНС и алкоголя • Не вызывает зависимости (лечение абстиненции у наркоманов) • Эффект развивается медленно (2 -4 недели) • Применение: альтернатива бензодиазепинам при генерализованных тревожных расстройствах, абстинентном синдроме • Не сочетаем с ингибиторами МАО (повышение АД, криз)

Гидроксизин (Атаракс) • • Блокатор центральных холино- и Н-1 рецепторов Эффективность близка к БД Нет зависимости, привыкания, миорелаксации Применение: неврозы, алкоголизм, атопический дерматит (снимает зуд), премедикация (стоматология и др. ) • Противопоказания: беременность, лактация, острая порфирия, аденома простаты

Афобазол • Агонист сигма-рецепторов • Восстанавливает структуру поврежденного ГАМК-А рецепторного комплекса • Не вызывает зависимости, привыкания, миорелаксации • Применение: неврозы

Адаптол • • Усиливает тормозное действие ГАМК Ноотропные свойства Малотоксичен Применение: неврозы, кардиалгия, никотиновая абстиненция

Психомоторные стимуляторы

Психомоторные стимуляторы Ксантины КОФЕИН Ингибитор фосфодиэстеразы, блок аденозиновых рецепторов Фенилалкиламины ФЕНАМИН Симпатомиметик, ингибитор обратного захвата моноаминов в ЦНС Сиднонимины СИДНОКАРБ СИДНОФЕН Центральное адрено-позитивное действие, антидепрессивный эффект

Фармакология антидепрессантов

Антидепрессанты Нейробиологическая гипотеза депрессии: • Снижение синаптической концентрации моноаминов (серотонин, норадреналин, дофамин) • Повышение активности ауторецепторов (пресинаптических) 5 НТ 1 А, 2, 1 • Уменьшение объема гиппокампа (снижение нейрогенеза, уровня BDNF) • Апоптоз (ишемия, гипоксия, воспалительные цитокины) • Факторы депрессии – стресс, глюкокортикоиды, NMDA активация

Классификация антидепрессантов Неселективные ингибиторы обратного захвата моноаминов (трициклические) АМИТРИПТИЛИН ИМИПРАМИН КЛОМИПРАМИН ДОКСЕПИН Селективные ингибиторы ФЛУОКСЕТИН обратного захвата серотонина ЦИТАЛОПРАМ ПАРОКСЕТИН СЕРТАЛИН ТРАЗОДОН Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина МАПРОТИЛИН Блокаторы пресинаптических адренорецепторов МИАНСЕРИН Ингибиторы МАО – неизбират. НИАЛАМИД и необратимые Ингибиторы МАО-А обратимые МОКЛОБЕМИД

Трициклические антидепрессанты • Показания: депрессия с нарушениями сна • Прочие: панические атаки, энурез, хронический болевой синдром • Побочные эффекты: cедация (блокада Н 1 рец. ), утомляемость, судороги • Холинолитическое д-е (нарушения зрения, сухость во рту, задержка мочи) • Ортостатическая гипотензия ( -блок), вентрикулярная аритмия, блок проведения • Токсичность повышается депрессантами ЦНС • Синдром «отдачи» • Снижают антигипертензивное действие клонидина, метилдофа (блок 2 рец. ), гуанетидина (уменьшение захвата)

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина • Показания: депрессия разного генеза, обсессивнокомпульсивные расстройства (навязчивости), булимия • Более низкая токсичность (слабый блок других рецепторов – М; H-1; 1 и 2 ) • Побочные эффекты: тошнота (5 -НТ 3 рецепторы рвотного центра); головная боль (5 НТ 1 D - сосуды); нарушения сна • Снижают метаболизм многих препаратов в печени, не сочетаемы с ингибиторами МАО (!)

Ингибиторы МАО • Показания: депрессия с заторможенностью • Побочные эффекты: • Снижение АД, повышение в высоких дозах (усиливается симпатомиметиками и тирамином – сыр, др. ферментированные продукты) • Возбуждение ЦНС, нарушения сна, судороги • Угнетение детоксицирующей функции печени • Не сочетаемы с другими антидепрессантами (!)– «серотониновый синдром» : гипертермия, мышечная ригидность, миоклонус, возбуждение, вплоть до летального исхода

Спектр действия Седативные Стимулирующие Сбалансирован-ные Амитриптилин Миансерин Тразодон ингибиторы МАО, Имипрамин, Флуоксетин Мапротилин Кломипрамин Циталопрам Пароксетин Серталин Пиразидол

Фитопрепараты с антидепрессантной активностью Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum L. ) НЕГРУСТИН, ГЕЛАРИУМ, ДЕПРИМ • Гиперицин – угнетение МАО-А, угнетение обратного захвата серотонина • Флавоноиды – связь с бензодиазепиновыми рецепторами (? ) • Применение: депрессивное состояние легкой и средней тяжести (реактивное); неврозы; психовегетативные нарушения (курс -6 -8 недель)

Литий (нормотимики) лечение и профилактика маний Лития карбонат, цитрат, оксибутират

Механизм действия лития • Замещение натрия • Замедление кругооборота ИТФ в клетке • Угнетение фермента инозитол монофосфатаза и др. ) • Снижение уровня ФИБФ (предшественник ИТФ и ДАГ) • Уменьшение действия медиаторов (серотонин, норадреналин, ацетилхолин) на клетку – снижение маниакального возбуждения

Побочные эффекты лития • Неврологические: тремор, гиперактивность, атаксия, усиливает нейролептический паркинсонизм • Щитовидная железа: гипофункция, гипертрофия • Почки: полиурия, нефрогенный несахарный диабет (резистентен к вазопрессину, чувствителен к амилориду) • Сердце: угнетение синусового узла • Тератогенность – повреждение трикуспидального клапана • Нельзя сочетать с тиазидными диуретиками (снижение клиренса на 25%) • Усиливает нейролептический паркинсонизм • При лечении необходим мониторинг концентраций в плазме (0, 6 -0, 9 мэкв/л)