Toxin hatások
Szervspecifikus toxicitás A xenobiotikumok a szervezetben történő eloszlásuk során elérik a célszerveket, amelyekben toxikus hatásaikat kifejtik. A kialakuló károsodás mértékét elsősorban az határozza meg, hogy a célszervben milyen koncentrációt ér el és mennyi ideig tartózkodik a toxikus anyag. Az expozíció és a mérgezés tüneteinek megjelenése között eltelt időtartam alapján megkülönböztetünk akut, szubakut és krónikus hatásokat (részletesebben lásd a 2. fejezetben), melyek számos célszervet és célmolekulát károsíthatnak. Neurotoxikus Hepatotoxikus Nefrotoxikus Mielotoxikus (vérképzés) Immuntoxikus Reprodukciós toxikus Teratogén Genotoxikus Mutagén Karcinogén Keringési rendszer Endokrin rendszer Allergén Nekrózis, szövetelhalás
• Neurotoxikus hatás Sok lipidoldékony xenobiotikum eljut a lipidekben gazdag idegsejtekhez, majd felhalmozódik bennük. Ezek a neurotoxikus hatású anyagok, melyek befolyásolják, illetve károsítják mind a központi, mind a perifériás idegrendszer működését. Krónikus mérgezésben fáradtság, tanulási nehézségek, memóriazavar, álmatlanság, koncentráló- és az intellektuális képesség csökkenése, érzés- és mozgászavarok, valamint személyiségváltozások észlelhetők. Az akut hatások közül az eszméletvesztés, kóma és halál a legsúlyosabbak. Néhány neurotoxikus hatású anyag az 5. 1. sz. táblázatban látható.
5. 1. táblázat Neurotoxikus hatású vegyi anyagok Forrás: Linz D. H. Garling D. J. (1995) Toxicology of selected neutrotoxic agents. In: Brooks S. M. et al. Environmental Medicine, Mosby – Year Book, Inc. St. Louis, pp 129 -138.
Állati eredetű toxinok Rendkívül magas specificitás
I have posted some clinical photographs of snake bite symptoms. These images are mostly of viper and pit viper bite, and were taken in cases where the individuals were not treated for days after the bite occurred. Not all snake bites will be as severe as the ones pictured here. Elapid and sea snake bites do not usually have any severe necrotic damage as is seen in these images.
A receptorokra ható drogok a. ópiátok Az ópiátok narkotikus hatása a Távol-Keleten már az ókorban ismert volt. A mákgubó tejnedvéből előállított ópium mintegy negyven alkaloidot tartalmaz. A legfontosabb ezek közül a morfin, a kodein és a papaverin. A morfint az ópiumból már 1805 -ben Friedrich Wilhelm Sertürner német gyógyszerész izolálta. A narkósok által leggyakrabban használt ópium alkaloida a heroin, a morfin diacetilált alakja, mely erősen lipofil, és így hamarabb jut el az agyba, ahol deacetilálódik, és mint morfin kötődik az ópiátreceptorokhoz. A morfin az ópiátreceptorok közül a mű altípushoz kötődik a legnagyobb affinitással, és ezen keresztül fejti ki többek között fájdalomcsillapító és euforizáló hatását. A morfin a gerincvelői támadásponton kívül elsősorban a fájdalom agykérgi tudatosítását gátolja. A peptidek a bontóenzimek hatására gyorsan lebomlanak, emiatt nem képesek hosszan tartó hatást kifejteni, s a hozzászokás sem fejlődhet ki velük szemben. Kivételt képeznek ez alól azok az esetek, amikor a fokozott tréningek miatt pl. a béta-endorfin koncentrációja megnőhet, ami eufóriát (runner’s high) és toleranciát okozhat, de ezt a hatást naloxon és naltrexon ópiát antagonistákkal nem sikerült kivédeni, ezért ez nem tekinthető klasszikus ópiáthatásnak. Csokoládé és mozgás Heroin modifies the action of dopamine in the nucleus accumbens and the ventral tegmental area of the brain – these areas form part of the brain’s ‘reward pathway’.
b. kannabisz A kannabisz az indiai kender (Cannabis sativa indica) alkaloidája. Legrégebben az ópiátokhoz hasonlóan a Távol-Keleten és Indiában használták. A mintegy hatvanhat alkaloida közül az A 9 -tetrahydrocannabinol (THC) a leghatékonyabb, melyet 1964 -ben azonosítottak. A növények a drogot a szárban, a levelekben és a virágokban tartalmazzák. Szárított állapotban általában cigarettába keverve szívják el, ez szerepel a köznyelvben marihuána (nálunk fű ) néven. A THC legnagyobb koncentrációban a hasisban fordul elő, ez egy gyantaszerű anyag, amely a virágok csúcsain képződik, és megszárítva kb. tízszer több hatóanyagot tartalmaz, mint a levelek. A szervezetbe került kannabisz a véráramon keresztül hamar bejut az agyba, ahol az ún. kannabiszreceptorokon keresztül fejti ki hatását. A kilencvenes évek elején sikerült a kannabiszreceptorokat klónozni. Ezek Gi/o fehérjéhez kötött receptorok, és kétféle alakban CB 1 -ként és CB 2 -ként ismertek. Míg a CB 1 a központi idegrendszerben fordul elő, addig a CB 2 periferiásan helyezkedik el, és az immunitásban játszik szerepet. A kannabiszreceptorok az agyban viszonylag nagy koncentrációban fordulnak elő. Természetes ligandjaik az endocannabinoidok, ide tartoznak az anandamid, az Narachidonoildopamin és a 2 -arachidonoilglicerol. Az anandamidok az idegsejtmembránból képződnek, és nem a szinaptikus vezikulákban tárolódnak, mint a többi transzmitter, hanem közvetlenül hatnak a receptorra. A kannabisz agonisták hatására bizonyos Ca ioncsatornák záródnak és K ioncsatornák nyílnak meg. A kannabiszok hatása némileg az ópiátokra emlékeztet, de annál valamivel gyengébb. Fájdalomcsillapító és euforikus, vagy szedatív és memóriacsökkentő hatását régóta ismerték és rákos betegeknél használták, bizonyos származékait AIDS-esek étvágygerjesztőjeként, valamint izomgörcsök oldására adták. Legalizálása körül ma is élénk viták folynak, leginkább ellene szól, hogy a kemény drogok használói közül legtöbben ettől indultak el.
c. LSD Az LSD (lizergsavdietilamid) a hallucinogén anyagok közé tartozó szintetikus lizergsav származék. Albert Hoffman svájci kémikus fedezte fel 1938 -ban egy önkísérlet folyamán. A szimpatikus idegrendszer izgalma is fellép, elsősorban az aminerg idegek izgalma révén. Az LSD egy szerotonin antagonista. A számos szerotoninreceptorok közül elsősorban a preszinaptikus 5 -hidroxitriptamin 2 receptorokon fokozza a szerotonin felszabadulását. Az LSD hatásai kiszámíthatatlanok. Az utazásnak nevezett emocionális hatások lehetnek jók vagy rosszak. Ezek a hatások később visszatérhetnek anélkül, hogy újabb adag bevitelére kerülne sor. Skizofréniára vagy depresszióra emlékeztető tünetek is előfordulnak. A nikotin a nikotinos ioncsatornához kötött acetilkolin-receptorok agonistája. E receptorok az idegdúcokban, a harántcsíkolt izom idegvégződéseiben és a központi idegrendszerben fordulnak elő. A nikotin ezeket a receptorokat kis adagban izgatja, majd később bénítja. A nikotinos acetilkolin-receptorok izgatása a Ca ionok permeabilitás fokozásán keresztül többek között noradrenalint és dopamint szabadítanak fel. E reakciók folyamán a felszabaduló dopamin az agyi öröm- vagy jutalmazóközpontokban (nucleus accumbens, ventralis tegmentalis area), hasonlóan a többi élvezeti szerhez eufóriát okoz, ami később függőséghez vezet. Megfigyelték, hogy dopaminreceptor-gátló hatású drogok után a nikotinszívás növekedett, míg dopamin agonisták hatására csökkent.
Az ingeranyagok transzportereire ható drogok a. Kokain Már a régi indiánok ismerték a kokanövény leveleinek rágcsálásából származó előnyöket: a fáradtságérzést, éhségérzést csökkentő hatást és az izomerő növelését. Manapság a kokain egyik legelterjedtebb drog lett. Hatása viszonylag rövid ideig tart, mivel gyorsan lebomlik. Az adagolás intravénásan, az orron keresztüli felszippantással vagy szájon át történik. A kokain kémiailag benzoilmetilekgonin; a vérben és májban lévő eszterázék kezdik el a metabolizálását. A vizelettel kiürülő végterméke az ekgonin. A kokain kedvező, fent említett hatásain kívül a dopamin transzporter gátlásával a központi idegrendszer jutalmazó központjaiban a dopaminszint megemelkedik, ami erős eufóriát okoz, ezért elsősorban ennek köszönheti fogyasztását. Azonban dopamin transzportergénkiütéses egereken a kokainhatás nem szűnt meg teljesen, csak ha a szerotonin transzportergénjét is kiütötték. A krónikus kokainszedés a dendrittüskék proliferációját is okozza az accumbens magban, ami az idegrendszer fő ún. jutalmazó központja. Ez a hatás egy enzimaktivitás, a ciklin-dependens kináz növelésén alapszik. A metabotrop glutamát 5 -típusú receptor kiütésével pedig egereken megszüntették a kokainaddikciót.
b. Amfetamin és származékai Az amfetamin (alfa-metilfenetilamin) és származékai (metamfetamin, dimetoxiamfetamin, metiléndioximetamfetamin vagy más néven MDMA, illetve extasy) a szimpatomimetikus anyagok sorába tartoznak, vagyis a dopaminerg és az adrenerg hatások erős fokozását okozzák minden támadáspontjukon. Ez azt jelenti, hogy a kokainhoz hasonlóan beépülnek az idegsejtekbe, fokozzák a szimpatomimetikus katekolaminok felszabadulását, izgatják a receptorokat, gátolják a lebontásért felelős monoaminooxidáz enzim aktivitását és a katekolaminok újrafelvételét a transzportereken keresztül. Az amfetaminok azonban a kokainhoz hasonló központi izgató hatás mellett még a dopaminerg-receptorok és szerotoninerg neuronok és pályák degenerációjához is vezetnek krónikus használat után, ezenkívül csökkentik a szervezet immunválaszát. E szereket kezdetben fogyasztó és ébrenlétet fokozó hatásuk miatt alkalmazták, később azonban a fent említett káros hatások miatt használatukat betiltották.
a. Tolerancia Az ingeranyagok ismételt nagy dózisú, kívülről történő bevitele után a receptorok fokozatosan elvesztik érzékenységüket, ezért azonos hatás eléréséhez egyre többet kell beadni. Ugyanez fokozottan vonatkozik a drogokra, mivel ezek lassabban disszociálnak és bomlanak le. Ezért ismételt drogbevitel, de még egyes gyógyszerek szedése után is tolerancia alakul ki. Ennek oka a receptorok deszenzitizálása. A receptorok elérzéktelenedésének többféle oka lehet. A leggyorsabb a receptorok hidroxil csoportot tartalmazó aminosavainak, a szerinnek és treoninnak foszforilálása és a G-fehérjékről való lekapcsolódása. Ennél lassabb folyamat a receptorok lefűződése a membránról és a sejtbe való bevándorlása (internalizáció), majd a lizozómákba és a proteozomákba való felvétele és lebontása. A fentieken kívül más reguláló fehérjék, mint a beta-arresztin és a dinamin is befolyásolják a deszenzitizációt. A receptorok tulajdonképpen így védekeznek a túl erős ingerekkel szemben. Az endogén keletkező ingeranyagokkal szemben azért nem alakul ki tolerancia, mert ezek hamarabb lediszociálnak a receptorról, és a bontóenzimek eltávolítják, vagy a transzporterek révén visszakerülnek az idegsejtekbe. Az antagonistákkal szemben szintén nem alakul ki tolerancia. A drogok többségénél azonban, így például az ópiátokkal szemben, elég hamar fellép a tolerancia, és ezért a szenvedélybetegek egyre többet kénytelenek alkalmazni az adott szerből, hogy a kívánt hatást elérjék. Végül is ezek a drogok már toxikus hatást fejthetnek ki az idegsejtekre. b. Dependencia A dependenciánál vagy függőségnél testi és lelki formákat különböztetünk meg. A testi függőségek leginkább a szer abbahagyása vagy antagonista adása után válnak nyilvánvalóvá, példa az ópiátelvonás után fellépő hasmenés. A vegetatív tünetek egy részét az okozza, hogy az állandó drogfogyasztás miatt a receptor második hírvivő rendszere, az adenilcikláz aktivitása csökken, amit a szervezet fokozott szintézissel igyekszik kompenzálni. A drogmegvonásnál az addig legátolt aktivitás hirtelen megnő, és ez eredményezi a kellemetlen tüneteket. Nem minden drog okoz testi vagy szomatikus dependenciát, így például a kokainnál csak lelki dependencia áll fenn. Ez azonban igen kínzó lehet, ha nem áll rendelkezésre a megfelelő adag. A dependenciát állatokban is létre lehet hozni, például a kokainfüggő majmok vagy patkányok az önadagoló kokaint választják az élelem helyett akkor is, ha előzőleg éheztetik őket.
Fetal alcohol syndrome
Alkohol mérgezés Alkoholmérgezés tünetei Mérgezett személy tudatát fokozatosan elvesztheti Egyre aluszékonyabb, somnolens Súlyos esetben akár kómába is eshet Hideg, nyirkos bőr, melynek ingerlésére a beteg nem reagál → kihűlés veszélye fokozott!! • Légzés lassulása • Hányás → aspiráció veszélye fokozott!! • Görcsroham → aspiráció veszélye fokozott!! • •
Alkohol mérgezés ~0, 3 első jelek Eufória, nyugalom, gátlások oldása, beszédkésztetés, kritikai készség, figyelmi funkciók csökkenése 0, 8 -1, 2 ittasság Helyzetérzékelés, finom mozgások, térlátás, egyensúlyérzékelés enyhe zavara 1, 2 -1, 6 enyhe részegség Motoros működések romlása, elkent beszéd, gátlástalanság, veszélyérzés hiánya, megnyúlt reakcióidő 1, 6 -2, 0 közepes részegség A fentiek súlyosabb fokban ~2, 0 súlyos részegség Tompultság, depresszív hangulat, somnolencia 2, 0 -3, 0 tudatborulás A tudat világossága fokozatosan elvész 3, 0 -4, 0 zavartság, stupor >4, 0 kóma
Alkohol mérgezés Alkoholmérgezett első ellátása • Feltételezett alkoholmérgezett személyt ne hagyjuk magára! • Mentőket értesítsük! • Eszméletlen személy esetén keringés, légzés ellenőrzése, légútbiztosítás, stabil oldalfekvés → aspiráció elleni védelem! • Beteg alapos fizikális vizsgálata: Sérülés? Trauma? • Kihűléstől óvjuk! • Keringés-légzés ellenőrzése a mentők érkezéséig! • Szükség esetén lélegeztetés, BLS
Methanol is a highly toxic alcohol and, like ethylene glycol, is commonly found in and around the home where it may be ingested, resulting in serious poisoning. Common sources of methanol include windshield washer solvent, gas line antifreeze, fuels for small stoves and paint strippers. 2 Occasionally, methanol is intentionally used to fortify low-quality liquor, leading to large outbreaks of methanol poisoning. 7 Methanol poisoning usually results from oral ingestion but, because of its volatility, toxicity by inhalation can also occur. 8 Similar to ethylene glycol, methanol poisoning must be aggressively treated to prevent serious morbidity and mortality. Prompt treatment of early-presenting, asymptomatic patients generally results in complete recovery. 3 Mechanism of Toxicity While methanol itself has a relatively low degree of toxicity, it is metabolized to formic acid, which is responsible for the acidosis and blindness that characterizes methanol poisoning. The initial step in the metabolism of methanol occurs by the action of alcohol dehydrogenase (ADH). ADH slowly oxidizes methanol to formaldehyde, which is then rapidly oxidized by formaldehyde dehydrogenase to yield formic acid. Finally, formic acid is metabolized to carbon dioxide and water, which are excreted by the kidneys and lungs. Metabolic acidosis results from the accumulation of formic acid as well as lactic acidosis which is caused by the inhibition of cellular respiration by formic acid. 6
Klinikai toxikológia Zacher Gábor Erzsébet Kórház Toxikológia
CO MÉRGEZÉS • színtelen, szagtalan, nem irritáló gáz • bármely széntartalmú anyag tökéletlen égéséből keletkezik (füst, kipufogó gáz, cigaretta)
TOXICITÁS MECHANIZMUSA • 250 -szer nagyobb affinitással kötődik a hemoglobinhoz, mint az oxigén, így a vér oxigénszállító kapacitása csökken, oxyhemoglobin dissociációs görbe balra tolódik • gátolja a sejtekben a citokróm oxidázt
TOXIKUS DÓZIS • 1200 ppm: egészséget veszélyeztető mérgezést okoz • munkahelyi limit 25 ppm
TÜNETEK • fejfájás, zavartság, hányinger, (szívbetegeknél angina, esetleg miokardiális infarktus) • alsó végtagi izomgyengeség, vizelési, székelési inkontinencia, gondolkodási nehézség, kóma, görcsök, szívritmuszavar, hypotonia, halál
TÜNETEK- KRÓNIKUS MÉRGEZÉS • fejfájás, hányinger, hányás, hasi fájdalom, gyengeség, intellektuális hanyatlás, paresztéziák, látási zavar • laboreltérések: vvt, fvs • angina, EKG eltérések: repolarizációs zavar • COPD tünetei
MÉRGEZÉS FOKOZATAI • ENYHE: - COHb < 30%- - általános tünetek • KÖZEPES: -COHb: 30 -40 % - általános tünetek, markáns szív és CNS eltérések nélkül • SÚLYOS: - COHb > 40% és/vagy szív és CNS tünetek, függetlenül a COHb szinttől
KEZELÉS • supportív th. : légút- és vénabiztositás • decontamináció • antidótum: 100% oxigén belélegeztetése: 6 óráról 1 órára csökkenti a COHb féléletidejét • hyperbarikus oxigén - 100% oxigén, 2 -3 atm nyomáson: a COHb féléletideje 20 percre csökken
CO 2 „MÉRGEZÉS” • színtelen, szagtalan, a levegőnél nehezebb gáz • erjedési folyamatoknál keletkezik tipikus előfordulás: borospincékben, ősszel, a must erjedésekor • 10 -20 %-s telítettség esetén már veszélyes
HATÁSMECHANIZMUSA • kémiai hatása nincs, nem mérgező • belégzése hipoxiát, fulladást okoz
TÜNETEK • enyhe eset: fejfájás, szédülés, fülzúgás, tachycardia, tachypnoe, hányinger, gyengeség, aluszékonyság • súlyos eset: előbbiek, valamint központi idegrendszer izgatása, majd bénítása légzésbénulás, halál
TERÁPIA • a mérgezett megfontolt kimentése • O 2 inhaláció • szupportív terápia
Barbiturátok Csoportosítás • Hatástartamuk alapján – ultrarövid - Novopan (hexobarbital) – rövid - Hypnoval-Calcium (cyclobarbital) – közepes - Dorlotyn, (amobarbital), Etovaletta, (butobarbital) – hosszú - Sertan, Sevenaletta, Mysoline, (phenobarbital) kombinacióban más szerekkel - Tardyl, Belloid, Belletoval, Meristin, Troparinum comb. , Germicid, Hypanodin, Salvador, Demalgonil
Farmakokinetika • therapiás indexük BZD-eknél jóval alacsonyabb • gyengén savas molekulák, a gyomor p. H-ján zsíroldékonyságuk miatt gyorsan felszívódnak • májban microsomális oxidatio, glucuronidatio és glikolizáció révén viszonylag lassan metabolizálódnak - inaktív metabolitok • phenobarbital enterohepatikusan recirculal • vízoldékony glucuronidok és glikozilált származékok a vesén keresztül ürülnek (phenobarbital 20 -30%-a változatlanul) • megoszlási terük kicsi; fehérjekötődés: 20 -86% (rövid hatásúaké nagyobb)
Tünetek Hideg bőr Szapora pulzus Cyanosis Hypotensio Hypothermia Hypovolemia Bullosus bőrelváltozások Szűk, kerek, egyenlő pupillák (de lehet anisocoria, accomodatios zavar is, sőt tág fénymerev is) • Nystagmus • •
Terápia -GCS 8 alatt intubációs védelemben -shocktalanítás -gyomormosás -orvosi szén -vizelet alkalizálás -forszírozott diurézis -antidecubitus kezelés -gépi lélegeztetés -életfunkciók monitorizálása 2 mg% feletti vérszint esetén hemoperfúzió
Hepatotoxikus hatás A tápcsatornában felszívódott vegyi anyagokon kívül, a légutakon és a bőrön kersztül abszorbeálódott vegyületek is a májba jutnak a vérkeringéssel, s koncentrációjuk ott általában magasabb, mint a többi szervben. Ezzel magyarázható, hogy számos xenobiotikum májkárosító, azaz hepatotoxikus hatású. Ennek legkorábbi jele az epeutak hámsejtjei és a májsejtek által termelt enzimek [g-glutamiltranszpeptidáz (g-GT), aszpartát aminotranszferáz (AST)] aktivitásának emelkedése a vérplazmában, ami a sejtmembrán permeabilitás megnövekedésének következménye. Krónikus expozíció esetén a májsejtek elhalása, a máj kóros elzsírosodása, májgyulladás és májzsugor alakulhat ki. Akut mérgezésben a leggyakoribb a sárgasággal járó májgyulladás. A legtöbb szerves vegyület hepatotoxikus hatású, közülük mutat be jellemzőeket az 5. 2. sz. táblázat.
Hepatotoxikus hatású xenobiotikumok Forrás: Redlich C. , Brodkin C. A. (1994) Gastrointestinal disorders. In: Rosenstock C. (ed. ) Textbook of occupational and environmental medicine, W. B. Saunders, Comp. , Philadelphia, pp 423 -436.
Milyen elváltozásokat okoz az alkohol a májban? Az alkohol lebontása során a májban egy toxikus vegyület, az acetaldehid keletkezik, amely direkt májméreg, hatására először elzsírosodás, majd, ha a terhelés tovább folytatódik, gyulladás jön létre. A gyulladásos reakció kapcsán olyan anyagok szabadulnak fel, amelyek hatására a májsejtek elpusztulnak és kialakul az alkoholos hepatitis kórképe. Ha az ártalom itt megáll, az újjászülető májsejtek még regenerálják a máj működését Ellenkező esetben a máj kifárad, új sejtek nem képződnek, és az elpusztultak helyét hegszövet tölti ki. Ez már visszafordíthatatlan állapot, és most már egészen kevés mennyiségű alkohol is májsejt-pusztulást okoz. Az egyre kevesebb májszövet és egyre több heges terület kialakulása okozza a májzsugorodást, májcirrhosist. Ez nem azt jelenti, hogy a máj kisebb, ellenkezőleg, sokszor kétszeresére is nőhet. A kevés működő maradék májsejt könnyen felmondja a szolgálatot, és májelégtelenség következik be, ami gyorsan halálhoz vezet.
Nefrotoxikus hatás A legtöbb toxikus anyag a vese glomerulusain a vérplazmából filtrációval a vesetubulusokba választódik ki, majd ürül a vizelettel, míg a szervezet számára fontos kismolekulájú vegyületek (ásványi anyagok, aminosavak, vitaminok) és a 40 k. D-nál kisebb molekulatömegű plazmaproteinek (b 2 mikroglobulin, retinolkötő protein) a tubulusokban újra felszívódnak (reabszorpció). Az exkréció során azonban a vesében a xenobiotikumok koncentrációja lényegesen magasabb, mint a vérben és egyéb szövetekben. Azok a vegyi anyagok, amelyek a vesékben felhalmozódva károsodást okoznak, nefrotoxikus hatásúak. Krónikus mérgezésben a vesetubulusok károsodásának korai jele a kis molekulatömegű fehérjék fokozott ürítése (reabszorpció csökkenése miatt) és megjelenése a vizeletben. A ~60 k. D molekulatömegű albumin exkréciója elsősorban a glomerulusok károsodására utal. Mindezek következtében először enyhe, majd súlyos veseelégtelenség alakulhat ki. Akut expozíció a tubulussejtek elhalását okozza. A legfontosabb nefrotoxikus hatású környezetszennyezőket az 5. 3. sz. táblázatban tüntettük fel.
Nefrotoxikus hatású környezetszennyezők Forrás: Parkinson D. , Brooks S. M. (1995) Kidney and urinary tract. In: Brooks S. M. et al. Environmental medicine, Mosby – Year Book, Inc. , St Louis, pp 311 -317.
. . . The general population is exposed to chloroform principally in food, drinking-water and indoor air in approximately equivalent amounts. The estimated intake from outdoor air is considerably less. . Water use in homes contributes considerably to levels of chloroform in indoor air and to total exposure. . Chloroform is well absorbed in animals and humans after oral administrations but the absorption kinetics are dependent upon the vehicle of delivery. . The primary factors affecting the absorption kinetics of chloroform following inhalation are its concentration and species-specific metabolic capacities. It is readily absorbed through the skin of humans and animals and significant dermal absorption of chloroform from water while showering has been demonstrated. Hydration of the skin appears to accelerate absorption of chloroform. Chloroform distributes throughout the whole body. Highest tissue levels are reached in the fat, blood, liver, kidneys, lungs and nervous system. Distribution is dependent on exposure route; extrahepatic tissues receive a higher dose from inhaled or dermally absorbed chloroform than from ingested chloroform. Placental transfer of chloroform has been demonstrated in several animal species and humans. Chloroform is eliminated primarily as exhaled carbon dioxide. Unmetabolized chloroform is retained longer in fat than in any other tissues. The oxidative biotransformation of chloroform is catalyzed by cytochrome P-450 to produce trichloromethanol.
A tüdő károsodása Ismétlődő, folyamatos behatás a tüdő károsodását idézheti elő. • Obstruktív (szűkítő) tüdőbetegségek: csökkent levegő kifújási sebesség, gáz visszamaradás a hörgőkben, hörgőtágulás (Pt, Cr, Co sók, asztma) • Restriktív (korlátozó) tüdőbetegségek: a tüdőtérfogat csökken, teljes kapacitás csökkenése, tüdőszövet keményedik, a szövetek károsodnak (azbesztózis, szilikózis, stb. )
A légzési rendszeren keresztül ható fém mérgezések A belélegzett anyagok: fémgőzök; fémoxid, fémsó részecskék Meghatározó tényezők: koncentráció, levegőáram, részecskeméret, a lerakódás regionális eloszlása, felületi borítottság, légzési problémák • orr-garat szakasz: ≥ 5 m részecskék lerakódása kiülepedés révén • légcső-hörgői szakasz: 1 -5 m részecskék lerakódása kiülepedés révén • tüdőtér: <0, 5 m részecskék lerakódása diffúzió révén
Mielotoxikus hatás A csontvelő a vérképzés legfontosabb szerve, egyaránt szerepet játszik a különböző fehérvérsejt szubpopulációk, vörösvértestek, valamint a vérlemezkék (trombociták) terrmelésében. A mielotoxikus anyagok a csontvelőt károsítják, hatásukra csökkenhet az egyes sejttípusok, vagy valamennyi sejtféleség produkciója. A fehérvérsejtek termelésében ezzel ellentétes változások is bekövetkezhetnek, ami különböző típusú leukémiák kialakulásához vezethet. Környezet-toxikológiai szempontból a legjelentősebb csontvelőt károsító anyagok a benzol, a di- és trinitrotoluol, az arzénvegyületek, a klórozott szénhidrogén típusú növényvédőszerek közül a diklór-difenil-triklór-etán (DDT), a lindán, a klórdán és a heptaklór.
Benzene exposure has serious health effects. The American Petroleum Institute (API) stated in 1948 that "it is generally considered that the only absolutely safe concentration for benzene is zero. "[29] The US Department of Health and Human Services (DHHS) classifies benzene as a human carcinogen. Long-term exposure to excessive levels of benzene in the air causes leukemia, a potentially fatal cancer of the blood-forming organs, in susceptible individuals. In particular, Acute myeloid leukemia or acute non-lymphocytic leukaemia (AML & ANLL) is not disputed to be caused by benzene. [30]
Az érrendszerre és a vérképző rendszerre ható mérgezések Behatás: • Endogén: az erek meszesedése • Exogén: As 3+, Pb 2+, Cd 2+, magas vérnyomás Oldhatatlan kalcium-sók kiválása az idővel oxidáció révén ionosabbá váló érfal kalcifikációs helyein. As 3+ hatása: az érfal permeabilitására hat. Glutation védőhatást fejt ki. Pb 2+ hatása: aktiválja az érfal összehúzódását végző simaizmok működésében résztvevő protein kináz-C enzim foszforilációját. Cd 2+ hatása: nem világos; zavar a Cd indukálta szerv specifikus metallotionein szintézisben, ami a méregtelenítést végezné
Az érrendszerre és a vérképző rendszerre ható mérgezések • A fémek károsító hatásukat a csontvelőre vagy a vér alkotóelemire, elsősorban a vértestekre fejtik ki. • Csontvelő: a vérképzés csökken vagy leáll → anémia, vérszegénység • Vértestek: vérsejtképződés inhibíciója, hemoglobin tartalom csökkenés (gyengülő O 2 megkötés → hipoxia)
Az érrendszerre és a vérképző rendszerre ható mérgezések
Fémionok toxikológiája a csontrendszerben Csontrendszer: tárolja a toxikus fémionokat, a keringésbe bekerülő toxikus Csontrendszer: fémionok forrása, a toxikus hatás helye Osteoblast (csontképző) sejtek – osteoclast (csontlebontó) sejtek finoman szabályozott egyensúlyi működése. Fiziológiai zavarai (Ca anyagcsere) zavarai • terhesség és szoptatás: jelentősen nő a Ca 2+ igény (vér, csont, majd sejt) → fogékonyság a toxikus fémek felvételére is • a „csontforgalom” ösztrogén általi leszabályozása: a csontképződés és lebontás egyensúlya átmenetileg megbomolhat a nőknél a menopausa idején, ami csontritkuláshoz (osteoporozis) vezethet
Toxikus fémionok beépülése a csontrendszerbe (Cd, Pb Al) Cd Cd „itai-itai” betegség a legkomplexebb és a legjellemzőbb Cd mérgezés tünetei: osteoporozis, osteomalacia, vese-elégtelenség, a keringés összeomlása
A késői toxikus hatások típusai genetikai állományra ható (genotoxikus) daganatkeltő (karcinogén) utódokat károsító (teratogén) immunrendszert károsító (immuntoxikus) idegrendszert károsító (neurotoxikus) endokrin rendszert befolyásoló („endokrin disruptor”) Szerv-specificitás: kardio-, nefro-, hepato-, neurotoxikus hatások 60
A késői toxikus hatások eredete - környezeti legjelentősebbek a mezőgazdaságban használt vegyszerek (herbicidek, peszticidek, inszekticidek, fungicidok, műtrágyák, termésnövelők) pl. : klorát alapanyagú peszticidek felhasználói körében 61 daganatok, immunológiai eltérések gyakorisága nő és nephritis, ill. akut vesekárosodás, methemoglobinémia, hemoglobinuria és hemolízis is gyakoribb
A késői toxikus hatások eredete - munkahelyi az összes megbetegedések mintegy 4 -8%-át jelentik Magyarországon évente mintegy 1200 -1400 új, munkahelyi eredetű daganatos eset 62
Immuntoxikus hatás Az immunrendszer kulcsfontosságú a szervezet baktériumokkal és vírusokkal szembeni védekezésében. Az utóbbi évtizedekben állapították meg, hogy számos környezetszennyező anyag károsan befolyásolja az immunrendszer működését, azaz immuntoxikus hatású. Az immuntoxikus hatású anyagok csökkenthetik a szervezet mikroorganizmusok elleni természetes és specifikus védekezőképességét (immunszuppresszió). Az immunszuppresszió következménye a baktériumok és a vírusok által okozott fertőző betegségek gyakoriságának fokozódása. Más esetekben a toxikus anyagokkal szemben túlérzékenység (hiperszenzitivitás) alakulhat ki, ami allergiához vezethet. Az allergiás eredetű betegségek általában a légzőszervekben (asztma), és a bőrön (bőrgyulladás) fejlődnek ki. Az ismert immuntoxikus hatású környezetszennyező anyagok az 5. 4. sz. táblázatban találhatók.
Immuntoxikus hatású környezetszennyezők * a jelzett anyagokkal szemben túlérzékenység alakulhat ki Forrás: Burns L. A. , Meade B. J. , Munson A. E. (1996) Toxic responses of the immune system. In: Klaassen C. D. (ed. ) Casarett and Doull’s toxicology, The basic science of poisons, Mc. Graw – Hill, Inc. , New York, pp 335 -402.
Az utóbbi 2 -3 évtizedben ugrásszerûen megnõtt az allergiás betegségben szenvedõk száma, aránya. Ma már úton-útfélen könnyezõ, prüszkölõ emberekkel lehet találkozni, akitõl ha megkérdezzük: „Influenza? ”, akkor az illetõ legyint, „á, csak allergia”. Szinte népbetegségszámba vehetõk a különféle allergiás megbetegedések, vagy csak korábban nem diagnosztizált esetekrõl van szó?
Reprodukciós toxikus hatás A reprodukciós toxikus hatású anyagok károsan befolyásolják a férfi, illetve a női ivarszervek működését. Férfiaknál csökkenthetik a spermiumok számát és mobilitását, ami a megtermékenyítő képesség zavaraihoz vezet, míg a nőknél a fogamzóképesség csökkenését okozzák. Néhány jellemző reprodukciós toxikus hatású környezetszennyező az 5. 5. sz. táblázatban látható.
Reprodukciós toxikus hatású környezetszennyezők Forrás: Thomas J. A. (1996) Toxic responses of the reproductive system. In: Klaassen C. D. (ed. ) Casarett and Doull’s toxicology, The basic science of poisons, Mc. Graw – Hill, Inc. , New York, pp 547 -581.
Polybrominated diphenyl ethers or PBDE, are organobromine compounds that are used as flame retardants. Like other brominated flame retardants, PBDEs have been used in a wide array of products, including building materials, electronics, furnishings, motor vehicles, airplanes, plastics, polyurethane foams, and textiles. They are structurally akin to the PCBs and other polyhalogenated compounds, consisting of two halogenated aromatic rings. PBDEs are classified according to the average number of bromine atoms in the molecule. The health hazards of these chemicals have attracted increasing scrutiny, and they have been shown to reduce fertility in humans at levels found in households. [1] Their chlorine analogs are polychlorinated diphenyl ethers (PCDEs). Because of their toxicity and persistence, their industrial production is to be eliminated under the Stockholm Convention, a treaty to control and phase out major persistent organic pollutants (POP).
Do Environmental Hormone Mimics Pose a Potentially Serious Health Threat? YES: Sheldon Krimsky, from “Hormone Disruptors: A Clue to Understanding the Environmental Causes of Disease’ Environment (June 2001) NO: Stephen H. Safe, from “Environmental and Dietary Estrogens and Human Health: Is There a Problem? ” Environmental Health Perspectives (April 1995) Danger in Plastic Baby Bottles? Common Plastics Chemical Linked to Genetic Damage By Daniel J. De. Noon Web. MD Health News Reviewed by Brunilda Nazario, MD March 31, 2003 -- A chemical used in plastic baby bottles -- and many other food and beverage containers -- causes genetic damage in mice, a new study suggests. But the plastics industry says there is no cause for alarm. Other animal studies have linked BPA to low sperm count, hyperactivity, early puberty, obesity, small testes size, and enlarged prostates. But Hunt's is the first study to suggest that BPA can affect future generations.
Teratogén hatás A teratogén hatású anyagok átjutnak a placentán és a fogamzástól a születésig károsíthatják a magzat fejlődését. Az expozíció következményei attól függnek, hogy az a terhesség melyik időszakában következett be. Embernél az első két hét során bekövetkező expozíciók valószínűleg az embrió halálát okozzák. Az embrió a 2. – 12. hét közötti periódusban a legérzékenyebb a teratogén hatásokra. A főbb fizikai fejlődési rendellenességek (testi hibák) ekkor, a szellemiek pedig többnyire a 20. héttől a születésig alakulhatnak ki. A környezetben megtalálható xenobiotikumok közül teratogén hatásúak az ólom, a metil-higany, az etilén glikoléterek, az etanol, a toluol, a széndiszulfid, a hexaklór-benzol és a poliklórozott-bifenilek.
Genotoxikus és mutagén hatások Számos környezetszennyező vegyület genotoxikus hatása következtében olyan eltérések jönnek létre a sejtmagban található dezoxiribonukleinsav (DNS) molekulákban, melyek a DNS által tárolt genetikai információt megváltoztatják. A kialakult, úgynevezett elsődleges károsodásokat a sejtek DNS reparációs mechanizmusa kijavíthatja. Ha ez nem sikerül, akkor a károsodások rögzülnek és a sejtek genetikai állományában maradandó és az utódsejtekre átöröklődő változások jönnek létre. A DNS molekulák szekvenciáiban bekövetkezett eltérések okozhatnak génmutációt, megváltoztathatják a kromoszómák számát és szerkezetét. Az ivarsejtekben kialakult mutációk öröklődnek és több generáción keresztül fennmaradhatnak. A genotoxikus hatások meghatározó szerepet játszanak a fejlődési rendellenességek, daganatos betegségek kialakulásában. Így például a rákkeltő vegyi anyagok többsége mutagén hatású is, ezeket genotoxikus karcinogéneknek nevezzük.
Karcinogén hatás A környezetben előforduló toxikus anyagok rosszindulatú daganatos betegségeket is okozhatnak. Ezek a rákkeltő, vagy másképpen karcinogén hatású xenobiotikumok. A daganatos betegségek kifejlődése komplex, egymást követő génmutációk eredménye, azokban genotoxikus és nem-genotoxikus mechanizmusok egyaránt szerepet játszhatnak. A DNS károsodások indukciója és a transzformált sejtek inváziója között általában hosszú, akár 15 -30 év lappangási idő is eltelhet. A környezetben és a munkahelyeken megtalálható kémiai anyagok lehetséges rákkeltő hatásait világszerte szisztematikusan vizsgálják. A kutatások eredményeit 1974 óta összegzi a Lyonban működő Nemzetközi Rákkutató Intézet International Agency for Research on Cancer (IARC) és az adatok elemzése alapján a vegyi anyagokat négy kategóriába sorolja. Az első kategóriába az emberben bizonyítottan, a 2 A kategóriába az emberben valószínűleg, a 2 B kategóriába az emberben feltételezhetően rákkeltő hatású kémiai anyagok tartoznak, míg a 3. kategóriába soroltak esetében a humán karcinogenitás nem igazolt. A 4. katerógiába sorolt anyagok emberben valószínűleg nem rákkeltők. Napjainkig az 1. kategóriába megközelítőleg 40, a 2 A-ba 50, a 2 B-be 200 és a 3. -ba 400 xenobiotikum tartozik. Közülük mutat be néhányat az 5. 6. sz. táblázat.
Karcinogén daganatot indukáló anyag megváltoztatja a DNS-t nem változtatja meg a DNS-t mindennapi példák Cigarettafüst Sugárzások Vegyi anyagok Drogok 75
Daganatkeltő hatások A karcinogének egy adott populációban szignifikánsan emelik a daganatok gyakoriságát 2 fő típus: Mutagén (genotoxikus) daganatkeltő hatások: a genetikai állományban továbbörökíthető, a DNS információtartalmát érintő elváltozásokat, mutációkat okoznak Nem mutagén (epigenetikus) daganatkeltő hatások: modifikációk (azaz pl. a fehérjék térszerkezetének megváltoztatása) v. fehérjék expresszióváltozása útján hatnak 76
Karcinogén hatások mutagén karcinogének: megváltoztatják a genotípust · típusos mutagén karcinogének az iniciátorok · hatásuk sztochasztikus, küszöbdózisuk nincs · a mutagén karcinogének MINDIG géntoxikusak 77
Karcinogén hatások epigenetikus karcinogének : megváltoztatják a fenotípust · a DNS metiláltságát · génexpressziót · fehérjeszintézist · apoptotikus képességet · sejtfelszíni receptorokat · jelátvitelt · peroxiszóma proliferációt tipikus epigenetikus karcinogének a promóterek (kloroform, DDT, barbiturátok, hormonok) 78 hatásuk determinisztikus, van küszöbdózisuk az epigenetikus karcinogének NEM géntoxikus ágensek
A karcinogenezis molekuláris háttere A sejtosztódást gének szabályozzák A szabályozó gének 4 osztálya: 1. 2. 3. 4. 79 Promóterek – proto-onkogének Inhibítorok –szuppresszor gének – p 53 Apoptózist szabályozó gének DNS repair gének
A karcinogenezis központjában nem -letális genetikai hibák állnak szuppresszor gének sérülése/elvesztése proto-onkogének amplifikációja apoptózis gének sérülése/elvesztése DNS repair gének sérülése/elvesztése 80
Kémiai karcinogenezis direkt ható karcinogének: alkilálószrek: Cyclophosphamide indirekt ható karcinogének: prokarcinogének az anyag metabolitja karcinogén: aktváció szükséges (ultimate carcinogen) Policiklikus szénhidrogének – benzpirán Aromás aminok, festékek – benzidin Természetes anyagok: pl. aflatoxin Egyebek: Vinil klorid, terpentin, stb. 81
82
'étkezési' karcinogenezis valószínűsíthető összefüggéseket találtak a daganatos megbetegedések megjelenési gyakorisága és a táplálkozási habitus között néhány asszociáció: rost-szegény diéta -- colon ca zsíros étrend -- emlő ca bétel-levél rágás -- szájüregi ca 83
protektív anyagok ? ? antioxidánsok ? ? ? megerősítésre várnak Beta-karotin Vitamin C, E Szelénium 84
Potential mechanisms of action on humans are genotoxicity and endocrine disruption. DDT may be directly genotoxic, [44] but may also induce enzymes to produce other genotoxic intermediates and DNA adducts. [44] It is an endocrine disruptor; The DDT metabolite DDE acts as an antiandrogen (but not as an estrogen). p, p'-DDT, DDT's main component, has little or no androgenic or estrogenic activity. [44] Minor component o, p'DDT has weak estrogenic activity. [edit] Acute toxicity DDT is classified as "moderately toxic" by the United States National Toxicology Program (NTP)[45] and "moderately hazardous" by the World Health Organization (WHO), based on the rat oral LD 50 of 113 mg/kg. [46] DDT has on rare occasions been administered orally as a treatment for barbiturate poisoning. [47] [edit] Chronic toxicity [edit] Diabetes Organochlorine compounds, generally, and DDT and DDE, specifically, have been linked to diabetes. A number of studies from the US, Canada, and Sweden have found that the prevalence of the disease in a population increases with serum DDT or DDE levels. [48][49][50][51][52][53] [edit] Developmental and reproductive toxicity DDT and DDE, like other organochlorines, have been shown to have xenoestrogenic activity, meaning they are chemically similar enough to estrogens to trigger hormonal responses in animals. This endocrine disrupting activity has been observed in mice and rat toxicological studies, and available epidemiological evidence indicates that these effects may be occurring in humans as a result of DDT exposure.
A vegyi anyagok minősítése rákkeltő hatásuk szerint az „International Agency for Research on Cancer (IARC)”által 1. kategória: • emberben bizonyítottan rákkeltő ( 40 anyag) 2 A kategória: • emberben valószínűleg rákkeltő ( 50 anyag) 2 B kategória: • emberben feltételezhetően rákkeltő ( 200 anyag) HEFOP 3. 3. 1.
A vegyi anyagok minősítése rákeltő hatásuk szerint az „International Agency for research on Cancer (IARC)”által 3. kategória: • emberben feltételezhetően nem rákkeltő ( 400 anyag) 4. kategória: • emberben valószínűleg nem rákkeltő HEFOP 3. 3. 1.
A kémiai anyagok minősítése karcinogén hatásuk alapján Forrás: Kipen H. M. , Weinstein B. J. (1992) The role of environmental chemicals in human cancer causation. In: Tarcher A. B. (ed. ) Principles and practice of environmental medicine, Plenum Medical Book, Comp. , New York, pp 459 -492.
Скачать презентацию Toxin hatások Szervspecifikus toxicitás A xenobiotikumok a
7eeb8279c597ea5d21f1c19d65ebcc42.ppt