Toll-подобные рецепторы TLR Смирнова А С гр 681

Toll-подобные рецепторы (TLR) Смирнова А. С. гр. 681 а

1. в зависимости от расположения в клетке относительно мембраны выделяют: p поверхностная экспрессия: TLR 1/2/5/6/10 - их лигандами являются белки, липиды и липопротеины p внутриклеточная экспрессия: TLR 3/7/8/9 – распознают нуклеиновые кислоты p поверхностная и внутриклеточная экспрессия (TLR 4/11/12/13)

Классификация: 2. группы рецепторов, имеющих сходные лиганды: p TLR 1/2/6/10 чувствительные к различным липопротеинам p p p TLR 4, лигандом которого является ЛПС TLR 3/7, распознающие молекулы РНК TLR 8/9, активирующиеся молекулами ДНК TLR 5, взаимодействующий с флагеллином TLR 11, чувствительный к различным протеинам

Функции: p распознают PAMP и DAMP, инициируя иммунную реакцию p регулируют активность АПК, способствуют их транспорту из периферических тканей в лимфатические узлы и презентации АГ p стимулируют фагоцитоз p стимулируют асептическое воспаление

Нарушение регуляции активности TLRs приводит к активации неконтролируемого воспаления и метаболических синдромов, что влияет на течение и прогрессирование воспалительных заболеваний. TLRs играет важную роль в острых и хронических воспалительных (инфаркт миокарда, деструктивный панкреатит, цирроз печени, атеросклероз), аутоиммунных (системная красная волчанка), аллергических (контактная аллергия на никель), онкологических заболеваниях. TLRs вовлечены в процесс острого отторжения трансплантата, так как их активация может нарушить формирование толерантности.

Структура TLR – трансмембранные гликопротеины, состоящие из 3 доменов

Внеклеточный домен p образован молекулы p содержит (LRR) p NН 2 -концом белковой лейцин-богатые повторы распознаёт PAMP или DAMP p участвует в формировании гетеродимеров

Структура внеклеточного домена TLR гидрофобное ядро вариабельная область (19 -25 повторов) аспарагиновая лестница гидрофобное ядро

Третичная структура внеклеточного домена определяет выбор лиганда

Лиганды

Трансмембранный домен фиксирует рецептор на клеточной мембране, выполняя якорную функцию

Цитоплазматический домен или TIR-домен p образован С-концом белковой молекулы p аналогичен цитоплазматическому домену рецептора к IL -1 p представляет собой β-складчатый слой (в центре), окруженный пятью α-спиралями p связывается с адапторным белком и запустить каскад реакций, обеспечивающих передачу сигнала вглубь клетки

Пути трансдукции сигнала My. D 88 -зависимый My. D 88 -независимый My. D 88 TRIF Mal/TIRAP TRAM все TLR, кроме TLR 3, TLR 4

Сигнальные пути TLR

TLR 4 – выбор сигнального пути Считается, что одним из регуляторов в выборе адапторного белка, служит ЛПС. Типы ЛПС «гладкая» ЛПС содержит длинные Оцепи, для связывания необходим CD 14 «грубая» ЛПС содержит короткие О-цепи, не нуждается в CD 14 запускает только My. D 88 -зависимый путь есть данные и о других регуляторах выбора путей трансдукции сигнала

Молекулярная модель активации TLR 4

TLR 2 или CD 282 p образует гетеродимеры с TLR 1 или TLR 6 p образует комплексы с дектином-1 и CD 36 p распознаёт большое количество разнообразных экзогенных и эндогенных лигандов

CD 36 p p p относится с типу рецепторовмусорщиков выступает в качестве корецептора для гетеродимера TLR 2/ TLR 6 способствует распознаванию диацилглицерида дектин-1 p p p лектиновый рецптор С-типа распознаёт β-глюкан совместно с TLR 2 запускает воспалительную реакцию

Гетеродимеры TLR 2

TLR 4 или CD 284 p необходим корецептор MD 2 p доп. белки LBS и CD 14 p взаимодействие с лигандом приводит к димеризации двух комплексов TLR 4 MD 2 p распознаёт большое количество разнообразных экзогенных и эндогенных лигандов

MD 2 имеет чашеподобную структуру, которая стабилизируется дисульфидными мостиками и положительно заряженными остатками аминокислот в основании кармана p состоит из антипараллельных β-листов, формирующих гидрофобное ядро с большой площадью поверхности, способное связаться с ЛПС p не имеет трансмембранного и цитоплазматического доменов p

Процесс связывания LPS с TLR 4 -MD 2 комплексом