Токсикология Лекция 28 02 РАСПРЕДЕЛЕНИЕ КСЕНОБИОТИКОВ В

Токсикология Лекция 28. 02

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ КСЕНОБИОТИКОВ В ОРГАНИЗМЕ (ПРОДОЛЖЕНИЕ)

Интерстециальная жидкость

Лимфатическая система

Распределение неэлектролитов Неэлектролиты, растворяющиеся в жирах и липидах, подчиняются закону Овертона и Майера: вещество тем скорее и тем в большем количестве проникает в клетку, чем больше его растворимость в жирах, иначе говоря, чем больше коэффициент распределения (К) между жирами и водой: К = растворимость в масле / растворимость в воде.

Электролиты Распределение электролитов в тканях очень неравномерно. Они сспособны быстро удаляться из крови и, накапливаясь в отдельных органах, образовывать в организме депо. Жировая ткань Костная ткань

Дезинтоксикация (детоксикация) – комплекс биохимических и биофизических реакций организма, направленных на сохранение химического гомеостаза, который обеспечивается совместной деятельностью систем естественного обезвреживания (детоксикации)

Детоксационные системы организма человека 1. Иммунная система крови q белки и форменные элементы 2. Детоксационная система печени q микросомальная и немикросомальная 3. Система экскреторных органов: q Желудочно-кишечный тракт q Почки q Легкие q кожа

Кровь Плазма (55 -60 %) Форменные элементы (40 -45 %) q. Эритроциты q. Лейкоциты q. Тромбоциты

Лейкоциты Øразмер: от 8 до 20 мкм. Ø 4000 – 9000 в 1 мкл.

Иммунная система крови Осуществляет детоксикацию биополимеров, бактериальных токсинов, вирусов и т. д. Основные механизмы: - Специфическая фиксация по типу антиген-антитело - Временное депонирование форменными элементами многих токсических веществ

Иммунная система

Этапы иммунной защиты 1. Немедленная реакция факторов неспецифической защиты (фагоцитов). 2. Включение в реакцию защиты от патогена участников специфического иммунитета с последующим формированием иммунной памяти о первой встрече с возбудителем инфекции (синтез антител).

Фагоцитарный иммунитет

Система антиген-антитело

Печень

Функции печени q обезвреживание различных чужеродных веществ (ксенобиотиков), q участие в процессах пищеварения, q пополнение и хранение гликогена q пополнение и хранение депо некоторых витаминов q участие в процессах кроветворения, q регуляция липидного обмена; q формирование желчи; q депо крови, q синтез гормонов и ферментов

Детоксикационная система печени Производит биотрансформацию среднемолекулярных ксенобиотиков и эндогенных токсинов с гидрофобными свойствами. Этапы биотрансформации: 1. Реакции гидрокарбоксилирования (окисление, гидролиз) 2. Реакции конденсации (соединение с белками, аминокислотами и т. д. )

Микросомальные ферменты (Цитохром p 450)

Микросомальное окисление (пример) гидроксилирование ароматических соединений (например, бензола в фенол) с образованием промежуточного метаболита – эпоксибензола: Происходит в эндоплазматической сети

Немикросомальное окисление (пример) Окисление может катализироваться ферментами, присутствующими в митохондриях, растворимой фракции цитоплазмы или в плазме. метаболизм метилового спирта, токсичность которого полностью определяется продуктами его окисления – формальдегидом и муравьиной кислотой: СН 3 ОН → НСНО → НСООН

Выведение токсичных веществ из организма 1. Почки 2. Легкие 3. Желудочно-кишечный тракт Через почки: - Диффузия - Активный транспорт

Через кишечник выводятся вещества 1) не всосавшиеся в кровь при их пероральном поступлении; 2) выделенные с желчью из печени; 3) поступившие в кишечник через мембраны его стенки.

Тонкий кишечник

Летальный синтез – процессы превращения нетоксичного или малотоксичного вещества в более токсичное

Эффекты повторного действия токсиканта на организм Кумуляция Сенсибилизация Привыкание

Кумуляция накопление вредного вещества в организме (материальная кумуляция) или вызываемых им нарушений в организме (функциональная кумуляция). Коэффициент кумуляции, Ccum<1 – есть кумуляция Ccum>1 – есть толерантность к действию яда

Толерантность (привыкание) Ослабление влияния ядов на организм при повторяющемся воздействии (привыкание к наркотикам, алкоголю, мышьяку, эфиру и т. д. ) Достигается в результате значительного напряжения компенсаторных функций организма и является формой хронического отравления

Сенсибилизация Состояние организма, при котором повторяющееся воздействие вещества вызывает больший эффект, чем предыдущее. Возможно, это связано с образованием под действием токсичных веществ чужеродных для организма белковых молекул, в ответ на появление которых организм вырабатывает антитела, дающие подобный эффект

Комбинированное действие ядов Аддитивность Синергизм Антагонизм

Комибинированное действие вредных веществ: одновременное или последовательное действие на организм нескольких ядов при одном и том же пути поступления. Комплексное действие вредных веществ: яды поступают в организм одновременно, но разными путями

Аддитивность (суммация): суммарный эффект равен сумме эффектов действующих компонентов. Синергизм (потенцирование): усиление эффекта. Компоненты смеси действуют при этом так, что одно вещество усиливает действие другого. Антогонистическое действие: эффект комбинированного действия менее ожидаемого. Компоненты смеси действуют так, что одно вещество ослабляет действие другого

Характеристика воздействия вредного вещества на организм человека: 1 – аддитивность; 2 – синергизм; 3 – антагонизм.

Токсикомерия

ТОКСИКОМЕТРИЯ – совокупность методов и приемов исследований для количественной оценки токсичности и опасности ядов. Параметры токсикометрии Первичные (экспериментальные) Производные (вторичные)

Экспериментальные (первичные) параметры токсикометрии

CL 50 – концентрация средняя смертельная: вызывает гибель 50 % подопытных животных (мыши, крысы) при ингаляционном воздействии в течение соответственно 2 и 4 ч и последующем 14 -дневном сроке наблюдения (мг/м 3, мг/л). DL 50 – доза средняя смертельная: вызывает гибель 50 % подопытных животных при однократном введении в желудок, брюшную полость с последующим 14 -дневным сроком наблю дения (мг/кг).

DL 0 (CL 0) – доза (концентрация) максимально переносимая: наибольшее количество вредного вещества, введение которого в организм не вызывает гибели животных DL 100 (CL 100) – доза (концентрация) абсолютно смертельная: наименьшее количество вредного вещества, вызывающее гибель 100 % подопытных животных.

Limac int – порог острого интегрального действия: минимальная доза (концентрация), вызывающая изменения биологических показателей на уровне целостного организма, которые выходят за пределы приспособительных физиологических реакций. Lim ac sp – порог острого избирательного (специфического) действия: минимальная доза (концентрация), вызывающая изменения биологических функций отдельных органов и систем организма, которые выходят за пределы приспособительных физиологических реакций.

Lim ch int – порог общетоксического хронического действия: – минимальная доза (концентрация) вещства, при воздействии которой в течение 4 ч по пять раз в неделю на протяжении не менее 4 месяцев возникают изменения, выходящие за пределы физиологических приспособительных реакций, или скрытая (временно компенсированная) патология. Lim ch sp – порог отдаленных эффектов: минимальная доза (концентрация) вещества, вызывающая изменения биологических функций отдельных органов и систем организма, которые выходят за пределы приспособительных физиологических реак-ций в условиях хронического воздействия.

Степень токсичности – величина, обратная средней смертельной дозе (концентрации).

Производные параметры токсичности Полученные в острых опытах параметры токсичности (CL 50, Limac int, Limac sp) позволяют рассчитывать зоны острого, хронического, специфического действия, которые дают возможность оценить опасность вещества.

Критерии потенциальной опасности Коэффициент возможности ингаляционного отравления КВИО = С 20 / CL 50, где С 20 – насыщенная концентрация вредных веществ в воздухе (летучесть) при температуре 20°С, мг/м 3. Чем выше насыщенная концентрация вещества при комнатной температуре и ниже средняя смертельная концентрация (значение КВИО больше), тем вероятнее возможность развития острого отравления.

Критерии реальной опасности Зона острого действия (Zac) – это отношение средней смертельной концентрации (дозы) к пороговой концентрации (дозе) при однократном воздействии Zac= CL 50 / Limac Это интегральный показатель компенсаторных свойств организма, его способности к обезвреживанию и выведению из организма ядов и компенсации поврежденных функций. Чем меньше Zac, тем больше опасность развития острого отравления.

Зона биологического действия (Zbiol): отношение средней смертельной концентрации (дозы) к пороговой концентрации (дозе) при хроническом воздействии Zbiol = CL 50/ Lim ch. Чем больше значение Zbiol , тем выраженнее способность соединения к кумуляции в организме.

Коэффициент запаса зависит от особенностей действия яда, адекватности и чувствительности показателей при определении Limch Обычно принимается от 3 до 20. Возрастает в случае: Ø Ø Ø увеличения абсолютной токсичности; увеличения КВИО; уменьшения зоны острого действия; увеличения кумулятивных свойств; существенных (более 3 раз) различи 1 в видовой чувствительности; выраженного кожно-резорбтивного действия.

ПДК (предельно допустимая концентрация) ПДК = Lim ch / k, где k – коэффициент запаса.

Классификация вредных веществ с учетом показателей токсикометрии Все промышленные яды в соответствии с ГОСТ 12. 1. 007 -76 подразются на четыре класса. Принадлежность химических веществ к соответствующему классу опасности определяется величинами семи показателей Для пестицидов предлагается другая классификация.

ПДК Р. З – предельно допустимая концентрация вещества в воздухе рабочей зоны, мг/м 3. не должна вызывать у работающих при ежедневном вдыхании в пределах 8 ч в течение всего рабочего стажа заболеваний или отклонений в состоянии здоровья, обнаруживаемых современными методами исследований непосредственно в процессе работы или в отдаленные сроки. q максимально разовые q среднесменные (кумулятивные) ГН 2. 2. 5. 686 -98.

Предельно допустимые концентрации вредных веществ в воздухе населенных мест Максимальная разовая ПДКМР Устанавливается при кратковременном (не более 20 минут) воздействии атмосферной примеси для предотвращения рефлекторного действия Среднесуточная концентрация ПДКСС средняя из числа концентраций, выявленных в течение суток или отбираемая непрерывно в течение 24 ч. Для предотвращения резорбтивного (общетоксического) действия

ПДКмр > ПДКcc Для CO Для NO 2 ПДКмр= 5 г/м 3 ПДКмр= 0, 085 г/м 3 ПДКcc = 3 г/м 3 ПДКcc = 0, 04 г/м 3 Для особотоксичных веществ (пары ртути, диоксины) норматив ПДКмр отсутствует

Рефлекторное (органолептическое) действие: реакция рецепторов верхних дыхательных путей Резорбтивное (токсическое) действие: Возможность развития общетоксических, эмбриологических, мутагенных, канцерогенных и др. эффектов

ПДКатм. в. – максимальная концентрация вредного вещества, которая на протяжении всей жизни человека не оказывается на него вредного воздействия и не влияет на окружающую среду в целом. ПДКатм. в. < ПДКр. з. ПДКсан. кур. з. = 0, 8 ПДКатм. в. ПДКпр. пл. (промплощадка)= 0, 3 ПДКр. з.