ТОКСИКОКИНЕТИКА ЯДОВ 1. Общие закономерности токсикокинетики ядов. 2. Всасывание ядов в организме. 3. Выделение ядов из организма.
Рисунок 1. Этапы взаимодействия организма с ксенобиотиком
Рисунок 2. Схема движения веществ в основных компартментах организма
Важнейшими характеристиками вещества, влияющими на его токсикокинетические параметры, являются: -коэффициент распределения в системе масло/вода - определяет способность накапливаться в соответствующей среде: жиро-растворимиые - в липидах; водо-растворимые - в воде; -размер молекулы - влияет на способность диффундировать в среде и проникать через поры биологических мембран и барьеров; -константа диссоциации - определяет относительную часть молекул токсиканта, диссоциировавших в условиях внутренней среды организма, т. е. соотношение молекул, находящихся в ионизированной и неионизированной форме. Диссоциировавшие молекулы (ионы) плохо проникают через ионные каналы и не проникают через липидные барьеры; - химические свойства - определяют сродство токсиканта к химическим и биохимическим элементам клеток, тканей и органов.
Свойства организма, влияющие на токсикокинетику ксенобиотиков. А)Свойства компартментов: -соотношение воды и жира в клетках, тканях и органах. Биологические структуры могут содержать либо мало (мышечная ткань), либо много жира (биологические мембраны, жировая ткань, мозг); -наличие молекул, активно связывающих токсикант. Например в костях имеются структуры, активно связывающие не только кальций, но и другие двухвалентные металлы (свинец, стронций и т. д. ). Б)Свойства биологических барьеров: -толщина; -наличие и размеры пор; - наличие или отсутствие механизмов активного или облегченного транспорта химических веществ.
Диффузия веществ через липидные мембраны Для незаряженных жирорастворимых молекул (хлороформ, дихлорэтан, бутанол и т. д. ). Процесс проникновения жирорастворимых веществ через липидные мембраны можно рассматривать с позиций простой диффузии, выделив при этом три этапа: 1. Переход молекулы из водной фазы в гидрофобную фазу биологической мембраны; 2. Диффузия молекул в мембране; 3. Переход из липидной в водную фазу.
Межклеточный транспорт химических веществ Через специальные каналы, так называемые коннексоны, возможен обмен между контактирующими друг с другом клетками веществами с молекулярной массой до 1000 дальтон (ионами, аминокислотами, сахарами, нуклеотидами). Коннексоны представляют собой белковые образования, состоящие из 6 субъединиц в каждой из контактирующих мембран. Диаметр поры коннексона в зависимости от концентрации Ca 2+ в окружающей среде изменяется в интервале от 0 до 2 нм. Через коннексоны возможно проникновение в клетку и токсических веществ. В настоящее время коннексоны обнаружены во всех тканях организма млекопитающих и человека за исключением мышечной и нервной.
Осмос - процесс перемещения растворителя через мембрану, не проницаемую для растворенного вещества, в сторону его более высокой концентрации. Биологические жидкости представляют собой многокомпонентные растворы, в которых осмотическое давление всех растворенных частиц пропорционально их общей концентрации. При интоксикациях осмотическое давление внутри и вне клеток за счет попадания во внутреннюю среду молекул токсикантов практически не изменяется. Тем не менее это явление имеет определенное токсикологическое значение.
Фильтрация Под фильтрацией понимают процесс просачивания жидкости с растворенными в ней молекулами веществ под действием механической силы (гидростатическое, осмотическое давление) через пористые мембраны, задерживающие крупнодисперсные частицы. Интенсивность фильтрации зависит от размеров пор мембраны и площади фильтрующей поверхности.
Каталитическая (облегченная) диффузия Отличие этого процесса от активного транспорта состоит в том, что перенос вещества через мембрану осуществляется по градиенту концентрации. После уравнивания концентрации вещества по обе стороны мембраны процесс транспорта прекращается. В отличие от простой диффузии, облегченная осуществляется с большей скоростью, для нее характерна насыщаемость и структурная специфичность. Этот процесс также связан с расходованием энергии. Процесс поступления глюкозы в эритроциты происходит по этому механизму.
Активный транспорт - это процесс переноса химических веществ через биологическую мембрану против градиента его концентрации. Процесс всегда сопряжен с расходованием энергии и протекает in vivo в одном направлении. Различают первичный и вторичный активный транспорт. Первичный активный транспорт - это процесс, при котором энергия макроэргов (АТФ) непосредственно расходуется на перемещение молекулы или иона через мембрану. В молекулах эукариотов известны, по крайней мере, четыре типа таких процессов, известные, как ионные насосы: Na+/K+ АТФ-аза; Са 2+ АТФ-аза; Н+/К+ АТФ-аза; Н+ АТФ-аза.
Модель работы Na-K насоса. А. Ион натрия в цитоплазме соединяется с молекулой транспортного белка. Б. Реакция с участием АТФ, в результате которой фосфатная группа (Р) присоединяется к белку, а АДФ высвобождается. В. Фосфорилирование индуцирует изменение конформации белка, что приводит к высвобождению ионов натрия за пределами клетки Г. Ион калия во внеклеточном пространстве связывается с транспортным белком (Д), который в этой форме более приспособлен для соединения с ионами калия, чем с ионами натрия. Е. Фосфатная группа отщепляется от белка, вызывая восстановление первоначальной формы, а ион калия высвобождается в цитоплазму. Транспортный белок теперь готов к выносу другого иона натрия из клетки.
Транспорт веществ путем цитозов 1. Эндоцитозы: захват вещества клеткой 1. 1. Фагоцитоз: захват корпускулярных частиц 1. 2. Пиноцитоз: захват капель жидкости и растворенных в ней молекул 1. 3. Рецептор-обусловленный эндоцитоз: связывание макромолекул на специфических рецепторах клеточной мембраны с последующим образованием шероховатых везикул 2. Экзоцитзы: выделение веществ из клетки 2. 1. Гранулокринная секреция: выделение везикул, содержащих клеточное вещество 2. 2. Отпочковывание: выделение части цитоплазмы содержащихся в ней веществ путем краевого отделения части клетки 3. Трансцитоз: транспорт веществ через объем клетки 4. Синцитозы 4. 1. Слияние клеток 4. 2. Слияние клеток липидными везикулами, содержащими вещества 5. Интрацитоз: образование везикул и их слияние внутри клетки
Фагоцитоз
Пиноцитоз
Рецептор-обусловленный эндоцитоз
Таблица 2. Характеристики различных биологических барьеров Тип барьера Проницаемость для веществ Примеры Липидная мембрана Хорошо растворимые в жирах, неионизированные молекулы Слизистые полости рта, эпителий почечных канальцев, эпителий кожи, гемато-энцефалический барьер Липидная мембрана с порами малого диаметра (0, 3 - 0, 8 нм) Хорошо растворимые в жирах и низкомолекулярные водорастворимые молекулы (до 200 Д) Эпителий тонкой и толстой кишки Липидная мембрана с порами средних размеров (0, 8 - 4 нм) Липофильные степени молекулы Слизистые оболочки носоглотки, мочевого пузыря Липидная мембрана с порами диаметром более 4 - 6 нм Липофильные и гидрофильные молекулы с молекулярной массой до 1000 Д Легкие, стенка капилляров кожи, мышц, желчные капилляры Липидная мембрана с пора большого диаметра Липофильные и гидрофильные молекулы с большой молекулярной массой (до 4000 Д) Печеночные капилляры Пористая мембрана Гидрофильные молекулы с молекулярной массой до 50000 Д Гломерулярный аппарат почек и в меньшей гидрофильные глаз,
Таблица 3. Механизмы проникновения химических веществ через биологические барьеры ПРОХОЖДЕН ИЕ ЧЕРЕЗ: МЕХАНИЗМЫ Липидные мембраны Свободная соответствии концентрации диффузия в с градиентом Ионные каналы ("поры" 0, 3 0, 4 нм) Затрудненная соответствии концентрации диффузия в с градиентом Транспортные белки; пермеазы; транслоказы Активный транспорт против градиента концентрации с потреблением АТФ; каталитическая диффузия Некоторые субстраты, сахара, органические кислоты и основания Инвагинация мембран Фагоцитоз; пиноцитоз; эндоцитоз рецепторных молекул Большие молекулы, частицы, капли диаметром до 20 нм Межклеточны е поры Затрудненная диффузия, избирательная фильтрация Ионы; большие молекулы, нерастворимых в липидах веществ Коннексоны Контролируемая фильтрация Ионы; аминокислоты; сахара; нуклеотиды (размеры до 2 нм) ВЕЩЕСТВА Жирорастворимые ксенобиотики Гидрофильные молекулы малых размеров; ионы, селективно проникающие через ионные каналы
Выделение токсичных веществ из организма • Выделение через легкие. Многие летучие неэлектролиты в основном выделяются из организма в неизмененном виде с выдыхаемым воздухом. Скорость выделения паров и газов зависит от растворимости их в воде. Чем она меньше, тем быстрее происходит выделение яда, находящегося в крови и органах. Более медленно выделяются вредные вещества, депонированные в жировой ткани. • Через легкие могут выделяться также летучие метаболиты, образующиеся при биотрансформации яда. Такими конечными метаболитами могут быть вода и углекислота
• • Выделение через почки. Выделение ядов через почки осуществляется путем пассивной фильтрации и активным транспортом. В почечных канальцах неэлектролиты, хорошо растворимые в липидах, путем пассивной диффузии могут проникать в двух направлениях - из канальцев в кровь и из крови в канальцы. Направление пассивной канальцевой диффузии слабоионизированных органических электролитов зависит от реакции мочи. Если канальцевая моча более щелочная, чем плазма, в мочу легко проникают слабые органические кислоты; если реакция мочи более кислая, в нее диффундируют слабые органические основания. Образующиеся в процессе биотрансформации многих ядов конъюгаты с серной и глюкуроновой кислотами концентрируются в моче благодаря активному канальцевому транспорту, достигая при этом высокой степени накопления. Почками быстро выделяются металлы, циркулирующие в виде ионов и в молекулярно -дисперсном состоянии. К ним следует отнести литий, рубидий, цезий. Хорошо экскретируются с мочой соли двухвалентных металлов (Be, Cd, Сu). Комплексообразование способствует выделению металлов. Металлы могут выделяться не только в свободном, но и в связанном виде. Так, например, свинец и марганец экскретируются как в ионной форме, так и в виде органических комплексов.
Выделение промышленных ядов через желудочно-кишечный тракт начинается уже во рту со слюной. В слюне обнаруживаются некоторые неэлектролиты и тяжелые металлы, например, ртуть, свинец и др. Ядовитые соединения, поступающие в организм, попадают в печень. Из печени с желчью их метаболиты транспортируются в кишечник и выделяются из организма. Металлы выделяются также через желудочно-кишечный тракт. Они задерживаются в печени и с желчью выделяются в кишечник. В процессе выделения через желудочнокишечный тракт имеет значение форма, в которой металл накапливается в депо. Металлы длительно сохраняются в печени и полностью выделяются с калом
• Промышленные яды могут выделяться из организма также с грудным молоком и через кожу с потом. С грудным молоком кормящих женщин выделяются хлорированные углеводороды, главным образом инсектициды (ДДТ, гексахлоран и др. ), ртуть, селен, мышьяк и др. • Через кожу выделяются из организма многие неэлектролиты: этиловый спирт, ацетон, фенол, фторированные углеводороды и др. Известно, что содержание сероуглерода в поте превышает erо концентрацию в моче в три раза.
Конец темы
Скачать презентацию ТОКСИКОКИНЕТИКА ЯДОВ 1 Общие закономерности токсикокинетики ядов 2
токсикокинетика_ядов.ppt