Токсикокинетика Токсикокинетика Раздел токсикологии, который изучает закономерности

Токсикокинетика

Токсикокинетика Раздел токсикологии, который изучает закономерности поступления, распределения, биотрансформации и элиминации токсического вещества

Этапы взаимодействия организма с ксенобиотиком

Схема движения веществ (С) по основным отделам организма

Механизмы проникновения ксенобиотиков через биологические барьеры 1. Растворение накопление вещества в жидкой фазе в молекулярной или ионизированной форме. 2. Конвекция механическое “перемешивание” среды, приводящее к уравниванию концентрации ксенобиотика, растворенного в ней. 3. Диффузия перемещение массы вещества в среде в соответствии с градиентом концентрации. 4. Фильтрация движение растворенного вещества вместе с растворителем через пористые мембраны под действием гидростатического давления. 5. Осмос процесс перемещения растворителя через мембрану, не проницаемую для растворенного вещества, в сторону более высокой концентрации последнего, под влиянием силы осмотического давления.

Свойства вещества, определяющие его токсикокинетику: Агрегатное состояние (биодоступность, пути проникновения). Коэффициент распределения в системе “масло/вода” это отношение растворимости вещества в липидах к растворимости в воде (распределение, проход через биологические барьеры). Размер молекулы (проницаемость через биологические барьеры). Наличие заряда в молекуле (прохождение через барьеры, растворимость). Величина константы диссоциации (часть молекул токсиканта, диссоциировавших на ионы). Химические свойства (сродство к структурным элементам клеток).

Характеристики организма, определяющие токсикокинетику ксенобиотиков: 1. Соотношение воды и жира (распределение ксенобиотиков). 2. Наличие молекул, активно связывающих токсикант (распределение, депонирование, экскреция). 3. Биологические барьеры: наличие и размеры пор; наличие механизмов транспорта химических веществ.

Механизмы транспорта химических веществ через биологические барьеры: 1. Пассивный транспорт (диффузия, осмос) – энергия практически не затрачивается (гидрофобные вещества неполярные молекулы с малой молекулярной массой кислород, азот, бензол; эфиры, жирные кислоты, этанол, глицерин). 2. Облегченная диффузией (диффузия, опосредованная переносчиком): –процесс идет по градиенту концентрации (глюкоза, аминокислоты); наличие в мембранах белков, формирующих в липидном слое каналы (поры), заполненные водой, через которые вещества проходят простой диффузией. 3. Активный транспорт – затрачивается энергии; процесс идет против градиента концентрации: натрий калиевый насос – перенос трех катионов натрия на каждые 2 катиона калия в клетку против градиента концентрации; Цитозы (эндоцитоз) – фагоцитоз, пиноцитоз.

Резорбция это процесс проникновения вещества из внешней среды в кровяное или лимфатическое русло организма

Энтеральный Особенности всасывания в различных отделах ЖКТ: 1. Жирорастворимые соединения (фенолы, цианиды) всасываются и проникают в кровь уже в полости рта. 2. Всасывание в ЖКТ определяется различиями р. Н содержимого отделов. : Желудок (кислая среда): - слабые кислоты в недиссоциированном состоянии - легко всасываются - слабые основания (алкалоиды) - в форме ионов - не всасываются. Кишечнике (щелочная среда): - слабые кислоты - ионизированная форма - плохо всасываются - слабые основания (алкалоиды) - неионизированная форма легко всасываются. - 3. Резорбция с помощью активного транспорта - сахара, аминокислоты, нуклеиновые основания.

Основные закономерности поступления в организм газов (паров): 1. Большая площадь поверхности, тесный контакт воздуха с капиллярным руслом, высокая температура, наличие ионов – высокая скорость резорбции. 2. Чем выше концентрация газа воздухе, тем выше скорость перехода газа (пара) из вдыхаемого воздуха в кровь. 3. Усиление легочной вентиляции увеличивает диффузию газа (пара) в направлении градиента. 4. Увеличением скорости кровотока в легочной ткани – увеличение скорости резорбции токсиканта. 5. Захват газов кровью зависит от их растворимости в крови.

Легочная резорбция аэрозолей зависит от: 1. Концентрации аэрозоля (прямо пропорционально). 2. Частоты и глубины дыхания (прямо пропорционально). 3. Размера частиц. 4. Реакционная способность ксенобиотика.

Перкутанный Неповрежденные кожные покровы непроницаемы для токсикантов. Для водорастворимых веществ кожа непреодолимый барьер. Способы прохождения токсиканта через кожу: - трансэпидермальный (через клетки эпидермиса) - трансфолликулярный (через волосяные фолликулы).

Резорбция через кожу зависит: 1. От способности растворяться в липидах. 2. От агрегатного состояния, дисперсности (размер частиц аэрозолей). 3. От площади и области кожных покровов, интенсивности кровотока в кожных покровах: с увеличением площади, увеличивается количество всасываемого вещества; анатомическая локализация области контакта: наибольшей способностью к резорбции обладает кожа мошонки и подмышечной впадины; - усиление кровотока – усиление резорбции (повреждения, мацерация кожи, раздражение); - органические растворители разрушают липидный слой кожи резорбция усиливается.

Распределение 1. Связывание с альбуминами крови. 2. Белки плазмы – глобулины образуют комплексы с металлами. 3. Некоторые металлы и металлоиды переносятся клетками крови. 4. Неэлектролиты – частично растворяются в жидкой части крови, а частично проникают внутрь эритроцита, сорбируясь на молекуле гемоглобина. 5. Катионы адсорбируются на отрицательно заряженной мембране эритроцитов. 6. Проникновение в ЦНС водорастворимых веществ, ионов затруднено или даже невозможно.

Депонирование Особый вид распределения ксенобиотиков в организме, проявляющийся накоплением, а затем относительным постоянством их содержания в определенном органе или ткани, в течение нескольких суток многих лет.

Основные причины депонирования 1. Активный захват клетками ксенобиотика с последующим его удержанием. 2. Высокое химическое сродство вещества к определенным биомолекулам. 3. Значительная растворимость ксенобиотика в липидах.

Элиминация - это вся совокупность процессов, приводящих к снижению содержания токсиканта в организме. Она включает процессы экскреции (выведения) ксенобиотика из организма и его биотрансформацию. ЭЛИМИНАЦИЯ Экскреция (выведение) Биотрансформация

Почечная экскреция -Фильтрация через гломерулярно-капиллярный барьер (все низкомолекулярные вещества, находящиеся в растворенном состоянии в плазме крови) - Секреция эпителием почечных канальцев (органические кислоты, мочевая кислота, сильные органические основания, тетраэтиламмоний, метилникотинамид). - Реабсорбция клетками эпителия (пассивная обратная диффузия всех жирорастворимых веществ; неионизированные молекулы органических кислот; активная реабсорбция глюкозы, лактата, аминокислот, мочевой кислоты, электролитов, воды).

Печеночная экскреция Механизмы печеночной экскреции: 1. Простая диффузия веществ в желчь. 2. Активный транспорт ксенобиотиков, осуществляемый гепатоцитами. В результате этого концентрация веществ в желче выше, чем в крови. Это обеспечивает осмос воды из сосудистого русла в желчные ходы. Гепато энтеральная циркуляция липофильные ксенобиотики, выделяющихся с желчью, обратно всасываются слизистой кишечника и по системе портальной вены повторно накапливаются в печени.

Биотрансформация метаболические превращения Основной биологический смысл биотрансформации превращение исходного токсиканта в форму, удобную для скорейшей элиминации из организма. Биотрансформация ферментативный процесс.

Метаболизм ксенобиотиков проходит в две фазы : I фаза – окислительно восстановительной либо гидролитической трансформации молекулы; II фаза синтетических превращений.

Реакции первой фазы биотрансформации а) Окисление гидроксилирование, декарбоксилирование, образование оксидов, десульфурирование, дегалогенизирование, окисление спиртов и альдегидов. б) Восстановление восстановление альдегидов, азовосстановление, нитровосстановление. в) Гидролиз расщепление эфиров, амидных связей. В ходе превращений 1 фазы к молекуле соединения либо присоединяются полярные функциональные группы, либо осуществляется экспрессия таких групп, что делает ее реакционно-способной и более растворимой в воде.

Цитохром Р 450 зависимые оксидазы Монооксигеназы Гидропероксидазы Дегидрогеназы Редуктазы Эпоксидгидраза.

Энзиматические реакции метаболизма ксенобиотиков и локализация энзимов внутри гепатоцита (1 фаза) ТИП РЕАКЦИИ 1. Окисление: Гидроксилирование Декарбоксилирование Образование оксидов Десульфурирование Дегалогенирование Окисление спиртов Окисление альдегидов 2. Восстановление: Восстановление альдегидов Азо-восстановление Восстановление нитросоединений 3. Гидролиз: Расщепление эфиров Расщепление амидных связей ЛОКАЛИЗАЦИЯ микросомы микросомы, цитозоль микросомы, цитозоль

Реакции второй фазы биотрансформации Конъюгация с глюкуроновой кислотой Конъюгация с серной кислотой Метилирование, ацилирование Образование меркаптосоединений Синтетические процессы конъюгации промежуточных продуктов метаболизма с эндогенными молекулами, в результате чего образуются полярные соединения, которые выводятся из организма с помощью специальных механизмов экскреции. Как правило в ходе второй фазы метаболизма биологическая активность ксенобиотика обычно существенно снижается.

Основные энзимы, активирующие процесс биотрансформации второй фазы: Трансферазы (УДФглюкуронозилтрансфераза, сульфотрансфераза, ацетил-Ко. А-амин-Nацетилтрансфераза, глутатион-Sтрансфераза) Цистеинконъюгирующие лиазы

Энзиматические реакции метаболизма ксенобиотиков и локализация энзимов внутри гепатоцита (2 фаза) ТИП РЕАКЦИИ Конъюгация с глюкуроновой кислотой Конъюгация с сульфатом Ацилирование Конъюгация с глутатионом Метилирование ЛОКАЛИЗАЦИЯ микросомы цитозоль микросомы, цитозоль

Локализация этапов метаболических превращений ксенобиотиков в организме

Факторы, влияющие на биотрансформацию Состояние организма, состояние питания Пол Возраст Экзогенные факторы: - индукторы (усилители) метаболизма (барбитураты, полициклические углеводороды, андрогенные стероиды, анаболические стероиды, глюкокортикоиды, спиронолактон); - ингибиторы метаболизма (метирапон, пиперонилбутаксид, 7, 8 бензофлавон); - вещества, повреждающие биотрансформацию (четыреххлористый углерод, тироксин, аллоксан, морфин, а также манипуляции: гепатоэктомия, адреналэктомия, кастрация, голод)

Основные последствия биотрансформации реализуются, как правило, в ходе первой фазы метаболизма: 1. Ослабление токсичности. Процесс утраты токсикантом токсичности в результате биотрансформации обозначается как "метаболическая детоксикация". 2. Усиление токсичности образование промежуточных продуктов метаболизма, часто обладающих высокой реакционной спо собностью – летальный синтез» . « 3. Изменение характера токсического действия образуются вещества, способные совершенно иначе действовать на организм, чем исходные агенты (целая молекула спиртов седативно гипнотический эффект (опьянение, наркоз); альдегиды и органические кислоты (щавелевая кислота) повреждение паренхиматозных органов – почки). 4. Инициация токсического процесса.

КОЕРГИЗМ КСЕНОБИОТИКОВ Аддитивный синергизм - совместный эффект А и В равен сумме эффектов каждого из веществ. Вещества имеют либо близкую структуру, либо одинаковый механизм действия. Потенцирующий синергизм - совместный эффект А и В больше суммы эффектов каждого из веществ. Вещества имеют различные механизмы действия. Возможно действие одного из веществ, как аллостерического активатора рецептора другого вещества. Антагонизм - совместный эффект А и В существенно ниже суммы эффектов каждого из веществ вплоть до полного устранения эффектов.

Количественные характеристики токсикокинетики Количественная токсикокинетика раздел токсикологии, разрабатывающий математические модели, описывающие поступление, распределение, элиминацию ксенобиотиков.

Зависимость концентрации вещества в плазме крови от времени после внутривенного введения Исходными данными для анализа являются: - введенное количество вещества (D - мг); - концентрация в крови (C - мг/мл), определенная в различное время после введения D; - время от начала введения (t - мин).

Характеристики токсикокинетики: квота резорбции, QR объем распределения, VD период полуэлиминации, t 1/2 общий клиренс, Cl Квота резорбции вещества (биодоступность) – это количественная характеристика способности вещества проникать в организм различными путями. КРВ отношение всосавшегося вещества к общему количеству введенного тем или иным способом вещества. QR = ППКd/ППКiv Чем ближе значение QR к 1, тем лучше всасывается вещество исследуемым способом.

Объем распределения Абсолютный объем распределения вещества (VD) это отношение введенного количества токсиканта (D) к величине его концентрации в плазме крови: VD = D/С Относительный объем распределения (VR) рассчитывается с учетом массы организма (М): VR = VD /М выражается в процентах от массы тела.

Период полуэлиминации Это время, в течение которого элиминирует половина введенного количества токсиканта. Период полуэлиминации зависит от: - строения вещества - функционального состояния органов, метаболизирующих и экскретирующих ксенобиотики. Зная период полуэлиминации, можно оценить время пребывания вещества в организме: при в/в введении вещества это время приблизительно составляет 5 t 1/2. Через этот промежуток времени в организме остается не более 3% от введенного количества

Клиренс (Cl - мл/мин) часть абсолютного объема распределения (условно: плазмы крови), полностью освобождающегося от ксенобиотика в единицу времени. Величина клиаренса может быть рассчитана по формуле: Cl = D/ППК, где D доза введенного вещества (мг) ППК площадь под кривой (мг мин/мл).

Знание качественных и количественных характеристик токсикокинетики ксенобиотика облегчает задачу грамотного выбора мер профилактики интоксикаций, методов и средств оказания помощи отравленным.