Токсикокинетика Епифанцев Александр Владимирович Токсикология фундаментальная наука

Токсикокинетика Епифанцев Александр Владимирович

Токсикология фундаментальная наука, изучающая токсичность химических веществ и токсические процессы, развивающиеся в биосистемах. Токсичность имманентное свойство всех веществ, которое характеризует его способность наносить вред организму (биологической системе) немеханическим путем. 2

Токсичность – свойство веществ, которое можно измерить Измерение токсичности - определение КОЛИЧЕСТВА вещества, действуя в котором, оно вызывает различные формы токсического процесса. Чем в меньшем количестве вещество вызывает токсический процесс, тем оно токсичнее. 3

Дозы в военной токсикологии Название дозы Обозначение дозы при путях поступления Эффект в/ж, ч/к, в/м, в/в Ингаляционно Среднеэффективная доза ED 50 ECt 50 Токсический эффект у 50% пораженных Среднесмертельная доза LD 50 LCt 50 Гибель у 50% пораженных Средняя выводящая из строя доза ID 50 ICt 50 Выход из строя 50% пораженных Пороговая доза p. D 50 p. Ct 50 Начальные симптомы у 50% пораженных Предельно допустимая концентрация (количество) ПДК Отсутствие эффектов поражения Максимально допустимая концентрация (количество) МДК Отсутствие эффекта поражения при кратковременном воздействии (аварийный регламент) 4

Опасность вещества – совокупность его свойств, определяющих вероятность вредного действия (вероятность попадания вещества в организм) в реальных условиях его производства и применения Показатели потенциальной опасности: 1) летучесть вещества; 2) КВИО - коэффициент возможности ингаляционного отравления, [C 20] / LC 50 (экспозиция - 2 часа, мыши); 3) растворимость в воде и жирах, (KOM, Lg [Cокт] / [Cвода] ); 4) дисперсность аэрозоля и другие. Эти свойства определяют возможность попадания яда в организм при вдыхании, при попадании на кожу и т. п. Показатели реальной опасности: 1) токсичность вещества; 2) пороги вредного действия (Lim ac , Lim ac sp , Lim ch и т. д. ); 3) производные параметры токсикометрии: (Zac, Z sp, Z ch, Z b. ef ). 5

Классификация химических веществ по степени опасности (ГОСТ 12. 1. 007 -76) 6

Токсикокинетика– раздел токсикологии, в рамках которого изучаются закономерности резорбции ксенобиотиков в организм, их распределения, биотрансформации и экскреции. Токсикокинетические характеристики веществ изучаются экспериментально на лабораторных животных и уточняются в условиях клиники. Возможности науки по изучению токсикокинетики веществ возрастают по мере расширения знаний об организме и совершенствования методов химико-аналитического определения ксенобиотиков в биосредах. 7

резорбция распределение биотрансформация экскреция Резорбция - это процесс проникновения вещества из внешней среды в кровяное или лимфатическое русло организма. Распределение - транспорт вещества кровью и поступление его в ткани, его кумуляция и депонирование. Элиминация - совокупность процессов, приводящих к снижению содержания токсиканта в организме. Она включает процессы биотрансформации ксенобиотика и его экскреции (выведения). 8

Процессы переноса веществ в организме Растворение – накопление вещества в жидкой фазе (растворителе). Конвекция – механическое перемешивание среды, приводящее к выравниванию концентрации растворенного ксенобиотика. Диффузия – перемещение вещества по градиенту концентрации в следствие хаотического движения молекул (1 мкм – 10 -2 с, 1 мм-100 с). Фильтрация – движение вещества с растворителем через поры мембран под действием гидростатического давления. Осмос – перемещение растворителя через мембрану, непроницаемую для растворенного вещества, под действием осмотического давления в сторону большей концентрации вещества. Активный транспорт – движение вещества против градиента концентрации с затратой энергии клетки. Цитоз – транспорт высокомолекулярных соединений (белков) через мембраны: эндоцитоз, экзоцитоз, трансцитоз, синцитоз. 9

Токсикокинетика вещества определяется: - свойствами токсиканта - свойствами организма Свойства веществ, определяющие их токсикокинетику агрегатное состояние коэффициент распределения в системе «масло/вода» размер молекулы наличие заряда в молекуле величина константы диссоциации солей, слабых кислот и оснований. химические свойства 10

Организм – сложная система компартментов (отделов: кровь (4%), ткани, внеклеточная (13%), внутриклеточная жидкость (41%) с различными свойствами, отделенные друг от друга биологическими барьерами. В организме человека ~ 1014 клеток (100 триллионов) Все биологические барьеры организма - более или менее сложная совокупность биологических мембран толщина ~ 10 нм 11

Основные свойства барьеров их толщина и суммарная площадь наличие и размеры пор наличие или отсутствие механизмов активного или облегченного транспорта химических веществ. Орган Кожа Полость рта Желудок Тонкий кишечник Толстый кишечник Прямая кишка Полость носа Легкие Площадь, (м 2) 1, 2 – 2 0, 02 0, 1 - 0, 2 100 0, 5 - 1, 0 0, 04 - 0, 07 0, 01 70 - 140 12

Характеристика биологических барьеров 13

Резорбция - это процесс проникновения вещества из внешней среды в кровяное или лимфатическое русло организма. В резорбции токсикантов, в основном, участвуют: Легкие – ингаляционное воздействие; Кожа – трансдермальное воздействие; Желудочно-кишечный тракт – энтеральное воздействие. 14

Ингаляционное поступление Трахеобронхиальное дерево – система дихотомически делящихся трубок Проводящая зона Z = 0 -16 (трахея, бронхиолы, терминальные бронхиолы) Транзиторная и респираторная зоны Z = 17 -23 (дыхательные бронхиолы, альвеолярные ходы, альвеолярные мешочки, альвеолы) В легких человека 600 -800 миллионов альвеол 15

Особенности строения альвеолярно-капиллярной мембраны Площадь мембраны – 70 - 140 м 2 Толщина мембраны – 0, 6 -0, 8 мкм альвеолоциты I типа - 9%, 95% площади, газообмен; альвеолоциты II типа – 15%, синтез сурфактанта, стволовые клетки; эндотелиоциты – 33%, газообмен, метаболизм биологически активных веществ; макрофаги – 6% клетки интерстиция – 37% 16

Легкие – основной путь поступления в организм газов (паров) и аэрозолей. Факторы, определяющие легочную резорбцию инертных в химическом отношении газов (конвекция, растворение, диффузия) - градиент концентрации альвеолярный воздух-кровь - растворимость в крови (Кр= Скр/ Са. в. CCl 4=0, 6; CHCl 3=0, 8; C 2 H 5 OH=150) - интенсивность дыхания - интенсивность кровотока Факторы, определяющие легочную резорбцию аэрозолей (конвекция, седиментация, растворение, диффузия, фагоцитоз) - концентрация аэрозоля - размер частиц - интенсивность дыхания 17

Резорбция через кожу Кожа – самый большой жизненно важный орган: масса: 15% от массы тела; площадь: 1, 5 – 2 м 2; толщина: 0, 8 – 4 мм, рогового слоя: 100 мкм Пути поступления: - трансэпидермально - трасфолликулярно - трансгландулярно Факторы, влияющие на резорбцию: - липофильность - агрегатное состояние - дисперсность аэрозоля - площадь - анатомическая область - интенсивность кровотока Усиливают резорбцию: механические повреждения, мацерация, раздражение, 18 органические растворители

Резорбция через желудочно-кишечный тракт Факторы, влияющие на скорость резорбции • различия р. Н содержимого отделов ЖКТ • неодинаковая площадь всасывающей поверхности • количество и качество пищи, принятой вместе (до, после) с токсикантом 19

Распределение - транспорт вещества кровью и поступление его в ткани, его кумуляция и депонирование. Транспорт веществ кровью осуществляется: - в свободной форме - в связанной форме (альбумины, гликопротеиды, липопротеиды) - адсорбированными на мембранах эритроцитов Две фазы распределения I. Динамическое распределение (определяется интенсивностью кровотока) II. Статическое распределение (определяется свойствами токсиканта и органа) 20

Элиминация - совокупность процессов, приводящих к снижению содержания токсиканта в организме. Она включает процессы: биотрансформации ксенобиотика и его экскреции (выведения). Органы экскреции: Почки; Легкие (для газов и летучих соединений); Печень; Слизистая оболочка ЖКТ; Кожа и ее придатки. 21

Почечная экскреция Почки – важнейший орган выделения, через который выводятся продукты обмена веществ, многие ксенобиотики и продукты их метаболизма. В почках человека 3 -4 миллиона нефронов Нефроны: корковые и юкстамедулярные Нефрон состоит из: - клубочка, - проксимального извитого канальца, - петли Генле, 22 - дистального извитого канальца

В основе почечной экскреции лежат три процесса: 1. Клубочковая фильтрация (первичная моча) 2. Канальцевая реабсорбция 3. Канальцевая секреция . Фильтрация: все растворенные в плазме вещества (кроме белков 5. Реабсорбция: - активная реабсорбция электролитов, воды, глюкозы 6. аминокислот, витаминов, мочевой кислоты и др. 7. - пассивная обратная диффузия всех липофильных 8. веществ, неионизированных молекул кислот и 9. оснований Секреция: - органические кислоты и основания 23

Метаболизм ксенобиотиков- направленный на поддержание гомеостаза организма ферментативный процесс превращения исходного токсиканта в форму (водорастворимую), удобную для скорейшей экскреции. Выделяют 2 фазы метаболизма ксенобиотиков: (цитозоль, гладкий ЭПР) I. Фаза окислительной, восстановительной, II. гидролитической трансформации молекулы III. Фаза синтетических превращений (конъюгации) IV. (фаза истинной детоксикации) 24

Основные ферменты первой фазы метаболизма ксенобиотиков микросомальные цитохром Р-450 зависимые оксидазы смешанной функции (ОСМ) микросомальные флавинсодержащие монооксигеназы смешанной функции (ФМО) гидропероксидазы цитозольные алкоголь и альдегидрогеназы флавопротеинредуктазы эпоксидгидролазы Основные ферменты второй фазы метаболизма ксенобиотиков УДФ-глюкуронозил трансфераза сульфотрансфераза ацетил-КОА-амин-N-ацетилтрансфераза глутатион-S-трансфераза цистеинконъюгирующие лиазы 25

Факторы, влияющие на интенсивность биотрансформации ксенобиотиков Естественные факторы: вид организма, пол, возраст, состояние питания. Экзогенные факторы: - повреждение структур, метаболизирующих ксенобиотики (гепатэктомия, адреналэктомия, кастрация); - химические вещества, способные вызывать индукцию (усиление) метаболизма или ингибирование метаболизма; Биологические последствия биотрансформации ослабление или полная потеря биологической активности (токсичности); изменение биологической активности (исходное вещество и продукты его метаболизма в равной степени токсичны, но действуют на различные биомишени); усиление токсичности или появление новых свойств 26 (токсификация, биоактивация, летальный синтез).

Количественные характеристики токсикокинетики Токсикокинетические характеристики веществ изучаются экспериментально на лабораторных животных и уточняются в условиях клиники. С 0 Константа элиминации Kel= tg a = dc/dt Период полуэлиминации T 1/2 = ln 2/Kel = 0, 693/Kel Объем распределения VD = D/C 0 Площадь под кривой ППК Квота резорбции (биодоступность) QR = ППКn /ППКв/в 27 Общий клиренс Cl = D/ППК