Токсикодинамика Токсикология фундаментальная наука, изучающая токсичность

Токсикодинамика

Токсикология фундаментальная наука, изучающая токсичность химических веществ и токсические процессы, развивающиеся в биосистемах. Токсичность имманентное свойство всех веществ, которое характеризует его способность наносить вред организму (биологической системе) немеханическим путем. 2

Токсичность – свойство веществ, которое можно измерить Измерение токсичности (токсикометрия) - определение КОЛИЧЕСТВА вещества, действуя в котором, оно вызывает различные формы токсического процесса. Чем в меньшем количестве вещество вызывает токсический процесс, тем оно токсичнее. 3

Дозы в военной токсикологии Обозначение дозы Название дозы при путях поступления Эффект в/ж, ч/к, Ингаляци- в/м, в/в онно Среднеэффективная доза Токсический эффект у ED 50 ECt 50 50% пораженных Среднесмертельная доза Гибель у 50% LD 50 LCt 50 пораженных Средняя выводящая из строя Выход из строя 50% доза ID 50 ICt 50 пораженных Пороговая доза Начальные симптомы у p. D 50 p. Ct 50 50% пораженных Предельно допустимая Отсутствие эффектов ПДК поражения концентрация (количество) Максимально допустимая Отсутствие эффекта концентрация (количество) МДК поражения при кратковременном воздействии (аварийный регламент) 4

Опасность вещества – совокупность его свойств, определяющих вероятность вредного действия (вероятность попадания вещества в организм) в реальных условиях его производства и применения Показатели потенциальной опасности: 1) летучесть вещества; 2) КВИО - коэффициент возможности ингаляционного отравления, [C 20] / LC 50 (экспозиция - 2 часа, мыши); 3) растворимость в воде и жирах, (KOM, Lg [Cокт] / [Cвода] ); 4) дисперсность аэрозоля и другие. Эти свойства определяют возможность попадания яда в организм при вдыхании, при попадании на кожу и т. п. Показатели реальной опасности: 1) токсичность вещества; 2) пороги вредного действия (Lim ac , Lim ac sp , Lim ch и т. д. ); 3) производные параметры токсикометрии: (Zac, Z sp, Z ch, Z b. ef ). 5

Классификация химических веществ по степени опасности (ГОСТ 12. 1. 007 -76) 6

Токсикокинетика– раздел токсикологии, в рамках которого изучаются закономерности резорбции ксенобиотиков в организм, их распределения, биотрансформации и экскреции. Токсикокинетика вещества определяется: - свойствами токсиканта - свойствами организма Токсикокинетические характеристики веществ изучаются экспериментально на лабораторных животных и уточняются в условиях клиники. 7

Резорбция - это процесс резорбция проникновения вещества из внешней среды в кровяное или распределение лимфатическое русло организма. Распределение - транспорт биотрансформация вещества кровью и поступление его в ткани, его кумуляция и депонирование. экскреция Элиминация - совокупность процессов, приводящих к снижению содержания токсиканта в организме. Она включает процессы биотрансформации ксенобиотика и его экскреции (выведения). 8

Количественные характеристики токсикокинетики Токсикокинетические характеристики веществ изучаются экспериментально на лабораторных животных и уточняются в условиях клиники. С 0 Константа элиминации Kel= tg a = dc/dt Период полуэлиминации T 1/2 = ln 2/Kel = 0, 693/Kel Объем распределения VD = D/C 0 Площадь под кривой ППК Квота резорбции (биодоступность) QR = ППКn /ППКв/в 9 Общий клиренс Cl = D/ППК

Токсикодинамика - раздел токсикологии, в рамках которого изучается механизм токсического действия, закономерности развития (патогенез) и проявления различных форм токсического процесса. Если токсикокинетика изучает все процессы, происходящие с веществом, при попадании его в организм (резорбция, распределение, метаболизм, выделение и пр. ), то токсикодинамика изучает все, что происходит с организмом на всех уровнях его организации, при воздействии на него токсиканта. 10

Механизм токсического действия - взаимодействие на молекулярном уровне токсиканта или продуктов его превращения в организме со структурными элементами биосистем, лежащее в основе развивающегося токсического процесса. Взаимодействие осуществляется за счет: 1. Физико-химических реакций 2. Химических реакций 11

Физико-химические реакции Растворение токсиканта в липидной или водной среде клеток и тканей организма приводит к изменению физико-химических свойств среды-растворителя ( p. H, вязкость, электропроводность, удельный объем мембран, проницаемость мембран для ионов и др. ) 12

В липидном бислое биомембран накапливаются неполярные ксенобиотики (неэлектролиты), такие как: галогенированные углеводороды, предельные углеводороды, спирты, эфиры и др. При этом изменяются свойства мембран: - удельный объем (толщина), - вязкость (текучесть), - проницаемость мембран для ионов. Это приводит к модификации физиологических функций мембран. На уровне организма такое действие неэлектролитов на нервную систему проявляется наркотическим действием. 13

В водной фазе клетки, ткани растворяются электролиты: кислоты щелочи сильные окислители и др. При этом изменяются свойства среды: - p. H среды При интенсивном воздействии это приводит к денатурации и разрушению макромолекул. Такие эффекты наблюдаются при местном действии сильных кислот, щелочей и окислителей в виде химических ожогов кожи и слизистых. 14

Основная особенность физико-химических эффектов – отсутствие специфичности в действии токсиканта Токсичность вещества в этом случае определяется его физико-химическими свойствами : - коэффициент распределения в системе масло/вода (КОМ); - константа диэлектрической проницаемости; - константа диссоциации и пр. 15

Химические реакции В основе токсического действия чаще лежат химические реакции вещества с определенными структурными элементами живой клетки. Рецептор (биомишень) – любой структурный компонент биосистемы с которым токсикант вступает в химическое взаимодействие: - «Немые» рецепторы – взаимодествие с ними не приводит к формированию ответной реакции. - «Активные» рецепторы 1913 г. – Пауль Эрлих ввел понятие «рецептор» (нобелевский лауреат, иммунология, сальварсан) В организме человека ~6 x 1014 клеток (600 триллионов) 16

Токсичность вещества тем выше, - чем большее значение имеет рецептор для жизнедеятельности организма; - чем прочнее образуемая связь между рецептором и токсикантом; - чем большее количество активных рецепторов вступило во взаимодействие с токсикантом; - чем меньшее количество токсиканта связывается с «немыми» рецепторами. Увеличение концентрации токсиканта в биосистеме приводит не только к увеличению числа связанных рецепторов одного типа, но и к расширению спектра типов биомишеней, с которыми он вступает во взаимодействие, и к изменению его биологической активности. 17

Виды связей, формирующиеся между токсикантами и молекулами- мишенями организма Вид связи Энергия связи (к. Дж/моль) Ковалентная 40 -600 Ионная 20 Ион-дипольная 8 -20 Водородная 4 -28 Донорно-акцепторная 4 -20 Диполь-дипольная 4 -12 Гидрофобная 1 -6 Ван-дер-Ваальса 1 -4 18

Биомишенями (рецепторами) для токсического воздействия могут быть: 1. Компоненты межклеточной жидкости и плазмы крови: - электролиты; - белки; - биологически активные вещества. 2. Структурные элементы клеток: - белки; - нуклеиновые кислоты; - липиды биомембран; - селективные рецепторы нейромедиаторов, гормонов и т. д. 3. Компоненты систем регуляции клеточной активности: -элементы системы прямого межклеточного взаимодействия; - элементы системы гуморальной регуляции; - элементы системы нервной регуляции; 19

Действие токсикантов на компоненты межклеточной жидкости и плазмы крови 1. Электролитные эффекты например: связывание ионов Ca +2 (этиленгликоль-щавелевая кислота, фториды, комплексообразователи) приводит к острой гипокальциемии. 2. p. H – эффекты например: первичный ацидоз/алкалоз при воздействии кислот и оснований, продуктов метаболизма (метанол- муравьиная кислота); вторичный ацидоз/алкалоз (метаболический, газовый). 3. Связывание биологически активных веществ например: связывание факторов свертывания крови; угнетение гидролаз, разрушающих ксенобиотики. 4. Нарушение осмотического и онкотического давления например: вторичные нарушения при токсическом отеке легких, нарушении функций печени, почек. 20

Биомишенями (рецепторами) для токсического воздействия могут быть: 1. Компоненты межклеточной жидкости и плазмы крови: - электролиты; - белки; - биологически активные вещества. 2. Структурные элементы клеток: - белки; - нуклеиновые кислоты; - липиды биомембран; - селективные рецепторы нейромедиаторов, гормонов и т. д. 3. Компоненты систем регуляции клеточной активности: -элементы системы прямого межклеточного взаимодействия; - элементы системы гуморальной регуляции; - элементы системы нервной регуляции; 21

Действие токсикантов на структурные элементы клеток Взаимодействие токсикантов с белками Механизмы изменения активности ферментов 1. Денатурация белковой части (SH- Hg, As, Sb, Tl, люизит – тиоловые яды; Функции белков COOH- Pb, Cd, Ni, Cu, Mn, Co; - ферментативная крепкие кислоты, щелочи, окислители) - транспортная 2. Ингибиция (угнетение активности) энзима - структурная - конкурентное - неконкурентное (аллостерическое) - необратимое (ковалентная связь, алкилирующие агенты) - обратимое 3. Индукция (усиление активности) энзима (индукторы микросомальных ферментов: диоксины, барбитураты, перфтораны) 22

Взаимодействие токсикантов с нуклеиновыми кислотами 1. Синтез ДНК. Репликация - изменение структуры (конформации) ДНК - нарушение полимеризации ДНК Нарушение процессов - нарушение синтеза нуклеотидов - разрушение ДНК синтеза белка и - нарушение репарации ДНК клеточного деления - нарушение механизмов регуляции синтеза ДНК (цитотоксическое, 2. Синтез РНК. Транскрипция иммуносупрессорное - нарушение полимеризации РНК действие) - нарушение процессии РНК - нарушение синтеза нуклеотидов - разрушение РНК Нарушение генома - нарушение механизмов синтеза РНК (ДНК) – 3. Синтез белка. Трансляция - нарушение организации и процессии рибосом и генотоксическое полисом действие - нарушение полимеризации аминокислот (канцерогенез, - нарушение образования аминоацетил-t. РНК мутагенез, - нарушение формирования конформации белка тератогенез) и его третичной и четвертичной структур - нарушение механизмов регуляции трансляции 23

Взаимодействие токсикантов с липидами мембран Мембранотоксическое действие (некроз клеток, 1. Прямое действие на мембраны гемолиз эритроцитов, (органические растворители, фиброз пораженных детергенты, окислители, щелочи, яды органов) с фосфолипазной активностью – яды Седативно- змей и др. ) гипнотическое действие 2. Активация перекисного окисления (нарушение проницаемости, липидов реактивными возбудимости) метаболитами ксенобиотиков (галогенированные углеводороды, Образование паракват, цитостатики) медиаторов воспаления (простагландины, 3. Активация фосфолипаз (А 2, С, Д) тромбоксаны, (галогенированные углеводороды, простациклины) и фактора агрегации диоксин, парацетамол) тромбоцитов (ФАТ) 24

Взаимодействие токсикантов с селективными рецепторами биомембран 1. Рецепторы, формирующие ионные каналы Н-хр: Na+-канал (никотин, курарин) ГАМК-р: Cl- -канал (бициклофосфаты, норборнан, пиктороксин) Миметическое действие Глицин-р: Cl- -канал (стрихнин) (миметики, агонисты) Na+-, K+-, Ca 2+ -каналы ( тетродотоксин, сакситоксин) 2. Рецепторы, связанные с G-белками М-хр (BZ, глипин) Литическое действие ά-, β- адренорецепторы (литики, антагонисты, Серотонин-р; дофамин-р (ЛСД, псилоцибин) блокаторы) 3. Рецепторы с тирозинкиназной активностью инсулин-р; гормон роста-р (диоксин) 25

Биомишенями (рецепторами) для токсического воздействия могут быть: 1. Компоненты межклеточной жидкости и плазмы крови: - электролиты; - белки; - биологически активные вещества. 2. Структурные элементы клеток: - белки; - нуклеиновые кислоты; - липиды биомембран; - селективные рецепторы нейромедиаторов, гормонов и т. д. 3. Компоненты систем регуляции клеточной активности: -элементы системы прямого межклеточного взаимодействия; - элементы системы гуморальной регуляции; - элементы системы нервной регуляции; 26

Взаимодействие токсикантов с элементами системы прямого межклеточного взаимодействия Влияние на соседние клетки продуктами собственного Активация синтеза метаболизма (15 нм, простая диффузия) Оксид азота Ингибирование Эндотелины разрушения Лейкотриены Тромбоксаны Прогтагландины Имитация их действия Фактор агрегации тромбоцитов (агонисты) Цитокины 27

Взаимодействие токсикантов с элементами системы гуморальной регуляции 1. Гормоны, регулирующие процессы синтеза белка (медленные, латентный период до суток, хронические отравления) Возможна Андрогены интоксикация Эстрогены гормональными Тироксин Трийодтиронин препаратами или Глюкокортикоиды их синтетическими Соматотропин аналогами при АКТГ и др. необоснованном 2. Гормоны, регулирующие содержание введении или вторичных мессенджеров: ц. АМФ, ц. ГМФ, применении в диацилглицерол, фосфоинозитиды и др. дозах, (быстро, латентный период - минуты, существенно острое отравление) превышающих Катехоламины рекомендуемые Окситоцин Вазопрессин Инсулин Глюкагон Паратгормон и др. 28

Взаимодействие токсикантов с элементами системы нервной регуляции Мозг человека: ~1011 нейронов, каждый нейрон имеет ~104 синапсов ~17 типов медиаторов ~60 типов пептидов-нейромодуляторов Механизмы действия нейротоксикантов: Влияние на синтез, Нарушения хранение, метаболизм моторных, высвобождение 1 2 3 и обратный захват сенсорных, 4 5 нейромедиатора регуляторных, 6 Непосредственное действие секреторных на селективный рецептор функций нервной 7 рецептор Изменение сродства системы, а рецептора к нейромедиатору также памяти, 8 Изменение скорости синтеза, сигнал разрушения и распределения мышления, рецепторов в тканях эмоций, Модификация механизмов поведения сопряжения между рецептором и эффекторной 29 системой клеток

Токсикодинамика - раздел токсикологии, в рамках которого изучается механизм токсического действия, закономерности развития (патогенез) и проявления различных форм токсического процесса. Механизм токсического действия - взаимодействие на молекулярном уровне токсиканта или продуктов его превращения в организме со структурными элементами биосистем, лежащее в основе развивающегося токсического процесса. Токсический процесс - формирование и развитие реакций биосистемы на действие токсиканта, приводящее к ее повреждению (т. е. нарушению ее функций, жизнеспособности) или гибели. 30

Проявления токсического процесса - внешние признаки токсического процесса, регистрируемые на различных уровнях организации биосистемы: - клеточном: - органном; - организменном; - популяционном. Токсический процесс на уровне клетки (цитотоксичность) проявляется: - - обратимыми структорно-функциональными изменен клетки ( изменение формы, размера, сродства к красителям, подвижности, количества органелл и пр. ); - преждевременной гибелью клетки (некроз, апоптоз); - мутациями (генотоксичность). 31

Токсический процесс на уровне органа (органотоксичность) или системы проявляется – - функциональными реакциями ( миоз, тахикардия, гипотония, лейкоцитоз и пр. ); - заболеваниями органа (токсический гепатит, цирроз печени, гастрит, дистрофия и др. ) - неопластическими процессами. Токсический процесс на уровне популяции (экотоксичность) проявляется - - ростом заболеваемости, смертности, уменьшением рождаемости, ростом числа врожденных дефектов; - нарушением демографических характеристик популяции (соотношение полов, возрастов и пр. ) - падением средней продолжительности жизни членов популяции, их культурной деградацией. 32

Токсический процесс на уровне целостного организма проявляется – - Интоксикации (отравления) – болезни химической этиологии (острые, подострые, хронические; легкие, средней степени, тяжелые, смертельные) - Транзиторные токсические реакции – быстро проходящие, не угрожающие здоровью состояния, сопровождающиеся временным нарушением дееспособности (раздражение слизистых, седативно-наркотическое действие); - Аллобиотические состояния – наступающее при воздействии химического фактора изменение реактивности организма к другим факторм: инфекционным, химическим, лучевым, психически нагрузкам (иммуносупрессия, аллергизация, фотосенсибилизация, толерантность, астения, преморбид); - Специальные токсические процессы – беспороговые эффекты (канцерогенез, тератогенез и пр. ) 33