Токсикодинамика Епифанцев Александр Владимирович Токсикология фундаментальная наука

Токсикодинамика Епифанцев Александр Владимирович

Токсикология фундаментальная наука, изучающая токсичность химических веществ и токсические процессы, развивающиеся в биосистемах. Токсичность имманентное свойство всех веществ, которое характеризует его способность наносить вред организму (биологической системе) немеханическим путем. 2

Токсичность – свойство веществ, которое можно измерить Измерение токсичности (токсикометрия) - определение КОЛИЧЕСТВА вещества, действуя в котором, оно вызывает различные формы токсического процесса. Чем в меньшем количестве вещество вызывает токсический процесс, тем оно токсичнее. 3

Дозы в военной токсикологии Название дозы Обозначение дозы при путях поступления Эффект в/ж, ч/к, в/м, в/в Ингаляционно Среднеэффективная доза ED 50 ECt 50 Токсический эффект у 50% пораженных Среднесмертельная доза LD 50 LCt 50 Гибель у 50% пораженных Средняя выводящая из строя доза ID 50 ICt 50 Выход из строя 50% пораженных Пороговая доза p. D 50 p. Ct 50 Начальные симптомы у 50% пораженных Предельно допустимая концентрация (количество) ПДК Отсутствие эффектов поражения Максимально допустимая концентрация (количество) МДК Отсутствие эффекта поражения при кратковременном воздействии (аварийный регламент) 4

Опасность вещества – совокупность его свойств, определяющих вероятность вредного действия (вероятность попадания вещества в организм) в реальных условиях его производства и применения Показатели потенциальной опасности: 1) летучесть вещества; 2) КВИО - коэффициент возможности ингаляционного отравления, [C 20] / LC 50 (экспозиция - 2 часа, мыши); 3) растворимость в воде и жирах, (KOM, Lg [Cокт] / [Cвода] ); 4) дисперсность аэрозоля и другие. Эти свойства определяют возможность попадания яда в организм при вдыхании, при попадании на кожу и т. п. Показатели реальной опасности: 1) токсичность вещества; 2) пороги вредного действия (Lim ac , Lim ac sp , Lim ch и т. д. ); 3) производные параметры токсикометрии: (Zac, Z sp, Z ch, Z b. ef ). 5

Классификация химических веществ по степени опасности (ГОСТ 12. 1. 007 -76) 6

Токсикокинетика– раздел токсикологии, в рамках которого изучаются закономерности резорбции ксенобиотиков в организм, их распределения, биотрансформации и экскреции. Токсикокинетика вещества определяется: - свойствами токсиканта - свойствами организма Токсикокинетические характеристики веществ изучаются экспериментально на лабораторных животных и уточняются в условиях клиники. 7

резорбция распределение биотрансформация экскреция Резорбция - это процесс проникновения вещества из внешней среды в кровяное или лимфатическое русло организма. Распределение - транспорт вещества кровью и поступление его в ткани, его кумуляция и депонирование. Элиминация - совокупность процессов, приводящих к снижению содержания токсиканта в организме. Она включает процессы биотрансформации ксенобиотика и его экскреции (выведения). 8

Количественные характеристики токсикокинетики Токсикокинетические характеристики веществ изучаются экспериментально на лабораторных животных и уточняются в условиях клиники. С 0 Константа элиминации Kel= tg a = dc/dt Период полуэлиминации T 1/2 = ln 2/Kel = 0, 693/Kel Объем распределения VD = D/C 0 Площадь под кривой ППК Квота резорбции (биодоступность) QR = ППКn /ППКв/в 9 Общий клиренс Cl = D/ППК

Токсикодинамика - раздел токсикологии, в рамках которого изучается механизм токсического действия, закономерности развития (патогенез) и проявления различных форм токсического процесса. Если токсикокинетика изучает все процессы, происходящие с веществом, при попадании его в организм (резорбция, распределение, метаболизм, выделение и пр. ), то токсикодинамика изучает все, что происходит с организмом на всех уровнях его организации, при воздействии на него токсиканта. 10

Механизм токсического действия - взаимодействие на молекулярном уровне токсиканта или продуктов его превращения в организме со структурными элементами биосистем, лежащее в основе развивающегося токсического процесса. Взаимодействие осуществляется за счет: 1. Физико-химических реакций 2. Химических реакций 11

Физико-химические реакции Растворение токсиканта в липидной или водной среде клеток и тканей организма приводит к изменению физико-химических свойств среды-растворителя ( p. H, вязкость, электропроводность, удельный объем мембран, проницаемость мембран для ионов и др. ) 12

В липидном бислое биомембран накапливаются неполярные ксенобиотики (неэлектролиты), такие как: галогенированные углеводороды, предельные углеводороды, спирты, эфиры и др. При этом изменяются свойства мембран: - удельный объем (толщина), - вязкость (текучесть), - проницаемость мембран для ионов. Это приводит к модификации физиологических функций мембран. На уровне организма такое действие неэлектролитов на нервную систему проявляется наркотическим действием. 13

В водной фазе клетки, ткани растворяются электролиты: кислоты щелочи сильные окислители и др. При этом изменяются свойства среды: - p. H среды При интенсивном воздействии это приводит к денатурации и разрушению макромолекул. Такие эффекты наблюдаются при местном действии сильных кислот, щелочей и окислителей в виде химических ожогов кожи и слизистых. 14

Основная особенность физико-химических эффектов – отсутствие специфичности в действии токсиканта Токсичность вещества в этом случае определяется его физико-химическими свойствами : - коэффициент распределения в системе масло/вода (КОМ); - константа диэлектрической проницаемости; - константа диссоциации и пр. 15

Химические реакции В основе токсического действия чаще лежат химические реакции вещества с определенными структурными элементами живой клетки. Рецептор (биомишень) – любой структурный компонент биосистемы с которым токсикант вступает в химическое взаимодействие: - «Немые» рецепторы – взаимодествие с ними не приводит к формированию ответной реакции. - «Активные» рецепторы 1913 г. – Пауль Эрлих ввел понятие «рецептор» (нобелевский лауреат, иммунология, сальварсан) В организме человека ~ 1014 клеток (100 триллионов) 16

Токсичность вещества тем выше, - чем большее значение имеет рецептор для жизнедеятельности организма; - чем прочнее образуемая связь между рецептором и токсикантом; - чем большее количество активных рецепторов вступило во взаимодействие с токсикантом; - чем меньшее количество токсиканта связывается с «немыми» рецепторами. Увеличение концентрации токсиканта в биосистеме приводит не только к увеличению числа связанных рецепторов одного типа, но и к расширению спектра типов биомишеней, с которыми он вступает во взаимодействие, и к изменению его биологической активности. 17

Виды связей, формирующиеся между токсикантами и молекуламимишенями организма Вид связи Ковалентная Ионная Энергия связи (к. Дж/моль) 40 -600 20 Ион-дипольная 8 -20 Водородная 4 -28 Донорно-акцепторная 4 -20 Диполь-дипольная 4 -12 Гидрофобная 1 -6 Ван-дер-Ваальса 1 -4 18

Биомишенями (рецепторами) для токсического воздействия могут быть: 1. Компоненты межклеточной жидкости и плазмы крови: - электролиты; - белки; - биологически активные вещества. 2. Структурные элементы клеток: - белки; - нуклеиновые кислоты; - липиды биомембран; - селективные рецепторы нейромедиаторов, гормонов и т. д. 3. Компоненты систем регуляции клеточной активности: -элементы системы прямого межклеточного взаимодействия; - элементы системы гуморальной регуляции; - элементы системы нервной регуляции; 19

Действие токсикантов на компоненты межклеточной жидкости и плазмы крови 1. Электролитные эффекты например: вязывание онов a+2 этиленгликоль-щавелевая с и C ( кислота, фториды, комплексообразователи) приводит к острой гипокальциемии. 2. p. H – эффекты например: первичный ацидоз/алкалоз при воздействии кислот и оснований, продуктов метаболизма (метанолмуравьиная кислота); вторичный ацидоз/алкалоз (метаболический, газовый). 3. Связывание биологически активных веществ например: связывание факторов свертывания крови; угнетение гидролаз, разрушающих ксенобиотики. 4. Нарушение осмотического и онкотического давления например: вторичные нарушения при токсическом отеке легких, нарушении функций печени, почек. 20

Биомишенями (рецепторами) для токсического воздействия могут быть: 1. Компоненты межклеточной жидкости и плазмы крови: - электролиты; - белки; - биологически активные вещества. 2. Структурные элементы клеток: - белки; - нуклеиновые кислоты; - липиды биомембран; - селективные рецепторы нейромедиаторов, гормонов и т. д. 3. Компоненты систем регуляции клеточной активности: -элементы системы прямого межклеточного взаимодействия; - элементы системы гуморальной регуляции; - элементы системы нервной регуляции; 21

Действие токсикантов на структурные элементы клеток Взаимодействие токсикантов с белками Механизмы изменения активности ферментов 1. Денатурация белковой части Функции белков - ферментативная - транспортная - структурная (SH- Hg, As, Sb, Tl, люизит – тиоловые яды; COOH- Pb, Cd, Ni, Cu, Mn, Co; крепкие кислоты, щелочи, окислители) 2. Ингибиция (угнетение активности) энзима - конкурентное - неконкурентное (аллостерическое) - необратимое (ковалентная связь, алкилирующие агенты) - обратимое 3. Индукция (усиление активности) энзима (индукторы микросомальных ферментов: диоксины, барбитураты, перфтораны) 22

Взаимодействие токсикантов с нуклеиновыми кислотами 1. Синтез ДНК. Репликация - изменение структуры (конформации) ДНК - нарушение полимеризации ДНК - нарушение синтеза нуклеотидов - разрушение ДНК - нарушение репарации ДНК - нарушение механизмов регуляции синтеза ДНК 2. Синтез РНК. Транскрипция - нарушение полимеризации РНК - нарушение процессии РНК - нарушение синтеза нуклеотидов - разрушение РНК - нарушение механизмов синтеза РНК 3. Синтез белка. Трансляция - нарушение организации и процессии рибосом и полисом - нарушение полимеризации аминокислот - нарушение образования аминоацетил-t. РНК - нарушение формирования конформации белка и его третичной и четвертичной структур - нарушение механизмов регуляции трансляции Нарушение процессов синтеза белка и клеточного деления (цитотоксическое, иммуносупрессорное действие) Нарушение генома (ДНК) – генотоксическое действие (канцерогенез, мутагенез, тератогенез) 23

Взаимодействие токсикантов с липидами мембран Мембранотоксическое действие 1. Прямое действие на мембраны (органические растворители, детергенты, окислители, щелочи, яды с фосфолипазной активностью – яды змей и др. ) 2. Активация перекисного окисления липидов реактивными метаболитами ксенобиотиков (галогенированные углеводороды, паракват, цитостатики) 3. Активация фосфолипаз (А 2, С, Д) (галогенированные углеводороды, диоксин, парацетамол) (некроз клеток, гемолиз эритроцитов, фиброз пораженных органов) Седативногипнотическое действие (нарушение проницаемости, возбудимости) Образование медиаторов воспаления (простагландины, тромбоксаны, простациклины) и фактора агрегации тромбоцитов (ФАТ) 24

Взаимодействие токсикантов с селективными рецепторами биомембран 1. Рецепторы, формирующие ионные каналы Н-хр: Na+-канал (никотин, курарин) ГАМК-р: Cl- -канал (бициклофосфаты, норборнан, пиктороксин) Глицин-р: Cl- -канал (стрихнин) Na+-, K+-, Ca 2+ -каналы ( тетродотоксин, сакситоксин) Миметическое действие (миметики, агонисты) 2. Рецепторы, связанные с G-белками М-хр (BZ, глипин) ά-, β- адренорецепторы Серотонин-р; дофамин-р (ЛСД, псилоцибин) 3. Рецепторы с тирозинкиназной активностью Литическое действие (литики, антагонисты, блокаторы) инсулин-р; гормон роста-р (диоксин) 25

Биомишенями (рецепторами) для токсического воздействия могут быть: 1. Компоненты межклеточной жидкости и плазмы крови: - электролиты; - белки; - биологически активные вещества. 2. Структурные элементы клеток: - белки; - нуклеиновые кислоты; - липиды биомембран; - селективные рецепторы нейромедиаторов, гормонов и т. д. 3. Компоненты систем регуляции клеточной активности: -элементы системы прямого межклеточного взаимодействия; - элементы системы гуморальной регуляции; - элементы системы нервной регуляции; 26

Взаимодействие токсикантов с элементами системы прямого межклеточного взаимодействия Влияние на соседние клетки продуктами собственного метаболизма (15 нм, простая диффузия) Оксид азота Эндотелины Лейкотриены Тромбоксаны Прогтагландины Фактор агрегации тромбоцитов Цитокины Активация синтеза Ингибирование разрушения Имитация их действия (агонисты) 27

Взаимодействие токсикантов с элементами системы гуморальной регуляции 1. Гормоны, регулирующие процессы синтеза белка (медленные, латентный период до суток, хронические отравления) Андрогены Эстрогены Тироксин Трийодтиронин Глюкокортикоиды Соматотропин АКТГ и др. 2. Гормоны, регулирующие содержание вторичных мессенджеров: ц. АМФ, ц. ГМФ, диацилглицерол, фосфоинозитиды и др. (быстро, латентный период - минуты, острое отравление) Катехоламины Окситоцин Вазопрессин Инсулин Глюкагон Паратгормон и др. Возможна интоксикация гормональными препаратами или их синтетическими аналогами при необоснованном введении или применении в дозах, существенно превышающих рекомендуемые 28

Взаимодействие токсикантов с элементами системы нервной регуляции Мозг человека: ~1011 нейронов, каждый нейрон имеет ~104 синапсов ~17 типов медиаторов ~60 типов пептидов-нейромодуляторов Механизмы действия нейротоксикантов: 1 4 2 3 5 6 рецептор 8 сигнал 7 Влияние на синтез, хранение, метаболизм высвобождение и обратный захват нейромедиатора Непосредственное действие на селективный рецептор Изменение сродства рецептора к нейромедиатору Изменение скорости синтеза, разрушения и распределения рецепторов в тканях Модификация механизмов сопряжения между рецептором и эффекторной системой клеток Нарушения моторных, сенсорных, регуляторных, секреторных функций нервной системы, а также памяти, мышления, эмоций, поведения 29

Токсикодинамика - раздел токсикологии, в рамках которого изучается механизм токсического действия, закономерности развития (патогенез) и проявления различных форм токсического процесса. Механизм токсического действия - взаимодействие на молекулярном уровне токсиканта или продуктов его превращения в организме со структурными элементами биосистем, лежащее в основе развивающегося токсического процесса. Токсический процесс - формирование и развитие реакций биосистемы на действие токсиканта, приводящее к ее повреждению (т. е. нарушению ее функций, жизнеспособности) или гибели. 30

Проявления токсического процесса - внешние признаки токсического процесса, регистрируемые на различных уровнях организации биосистемы: - клеточном: - органном; - организменном; - популяционном. Токсический процесс на уровне клетки (цитотоксичность) проявляется: - клетки ( изменение формы, размера, сродства к красителям, подвижности, количества органелл и пр. ); - преждевременной гибелью клетки (некроз, апоптоз); - мутациями (генотоксичность). 31

Токсический процесс на уровне органа (органотоксичность) или системы проявляется – - функциональными реакциями ( миоз, тахикардия, гипотония, лейкоцитоз и пр. ); - заболеваниями органа (токсический гепатит, цирроз печени, гастрит, дистрофия и др. ) - неопластическими процессами. Токсический процесс на уровне популяции (экотоксичность) проявляется - - ростом заболеваемости, смертности, уменьшением рождаемости, ростом числа врожденных дефектов; - нарушением демографических характеристик популяции (соотношение полов, возрастов и пр. ) - падением средней продолжительности жизни членов популяции, их культурной деградацией. 32

Токсический процесс на уровне целостного организма проявляется – - Интоксикации (отравления) – болезни химической этиологии (острые, подострые, хронические; легкие, средней степени, тяжелые, смертельные) - Транзиторные токсические реакции – быстро проходящие, не угрожающие здоровью состояния, сопровождающиеся временным нарушением дееспособности (раздражение слизистых, седативно-наркотическое действие); - Аллобиотические состояния – наступающее при воздействии химического фактора изменение реактивности организма к другим факторм: инфекционным, химическим, лучевым, психически нагрузкам (иммуносупрессия, аллергизация, фотосенсибилизация, толерантность, астения, преморбид); - Специальные токсические процессы – беспороговые эффекты (канцерогенез, тератогенез и пр. ) 33