Токсичность местных анестетиков Овечкин А М Московская Медицинская

Токсичность местных анестетиков Овечкин А. М. Московская Медицинская Академия им. И. М. Сеченова

Токсичность МА Локальная Нейротоксичность Миотоксичность Системная Воздействие на ЦНС Кардиотоксичность

Системная токсичность местных анестетиков

На основании данных контролируемых клинических исследований можно утверждать, что частота системных токсических реакций, обусловленных случайным внутрисосудистым введением местных анестетиков составляет 1 : 600 регионарных анестезий (Selander, 1996)

Системные токсические реакции (СТР) на МА автор ЭА СТР Частота на 10. 000 Kenepp, 1981 4. 003 40 100 Tanaka, 1993 17. 439 20 11 Brown, 1995 16. 870 2 Auroy, 1997 30. 413 Giaufre, 1996 2. 824 Borgeat, 2001 Периф. блоки СТР Частота на 10. 000 1, 2 7. 532 15 20 4 1, 3 21. 278 16 7, 5 3 10 9. 396 0 0 521 1 20

Системная абсорбция МА при блокадах убывает в следующем порядке: внутриплевральная межреберная блок плеч. сплетения эпидуральная блокада Уровень МА в плазме определяется суммарной дозой введенного препарата и не зависит от его концентрации

Частота судорог во время регионарной анестезии (Brown D, 1995) метод n= Всего судорог Число судорог на 1000 анестезий Каудальная 1295 9 6, 9 БПС всего 7532 15 2 Подмышечны й 6620 8 1, 2 Межлестничн ый 659 5 7, 6 Надключичин ый 253 2 7, 9 эпидуральная 16. 870 2 0, 1

Частота судорог во время блокад периферических нервов (Auroy et al. // Anesthesiology; 2002; 97; 1274). Вид блока Всего Кол-во пациентов с судорогами Межлестничный 3. 459 0 Надключичный 1. 899 1 Подмышечный 11. 024 1 Блокада поясничного сплетения 394 1 Блокада бедренного нерва 10. 309 0 Блокада седалищного нерва 8. 507 2

Системная токсичность l Системная токсичность лидокаина прогрессирует по мере увеличения дозы – от признаков токсического воздействия на ЦНС (шум в ушах, мелькание «мушек» перед глазами, судороги) до кардиотоксичности l Токсический эффект бупивакаина может сразу проявиться острой сердечнососудистой недостаточностью

Системная токсичность. Воздействие на миокард l Блокада Na-каналов нарушает A-V- проводимость l Токсические концентрации МА угнетают синтез АТФ в митохондриях

Связывание с рецепторами Na+ каналов миокарда Лидокаин Ропивакаин Бупивакаин Быстрое связывание – быстрое высвобождение Быстрое связывание – промежуточное высвобождение Быстрое связывание – медленное ≈ 0, 1 сек ≈ 1, 0 сек ≈ 1, 5 сек

Угнетение синтеза АТФ (Sztark F et al. // Anesthesiology, 1998)

Пороговые концентрации МА в плазме, вызывающие токсические реакции со стороны ЦНС. Исследование на добровольцах (в/в введение) Концентрация МА в артериальной крови (мг/л) МА Общая фракция Свободная фракция Ропивакаин 4, 3 (3, 4 – 5, 3) Бупивакаин 4, 0 (1, 1 – 6, 2) 0, 55 (0, 34 – 0, 84) 0, 30 (0, 13 – 0, 51) (Knudsen et al. // Brit. J. Anaesth; 1997; 78; 507)

Системная токсичность бупивакаина и ропивакаина (Ohmura S et al. // Anesth. Analg. - 2001. – V. 93. P. 743 -748)

Является ли лидокаин наиболее безопасным МА с точки зрения кардиотоксичности? l При операциях липосакции используется раствор, содержащий на 1. 000 физ. р-ра 5001000 мг лидокаина и 0, 25 -1 мг адреналина l Летальность 1: 5. 224 липосакции (Graser. , 2000) l Большинство погибает в 1 -ю ночь после операции l Плазменная концентрация лидокаина продолжает повышаться в течение 16 -20 часов после п/к введения. У ⅔ погибших

Локальная токсичность местных анестетиков

Нейротоксичность. Транзиторный неврологический синдром - боли корешкового типа после СА l Частота данного осложнения СА варьирует от 0, 2% до 40% l Частота ТНС при использовании лидокаина для СА составляет 11, 9%, при использовании бупивакаина – 1, 3% l Лидокаин обладает прямым нейротоксическим эффектом – вакуолизация и разрушение мембран нейронов Мультицентровое исследование Freedman, 1998 (1863 пациента)

Некоторые рандомизированные контролируемые исследования, выявившие ТНС после СА лидокаином. Автор Тип операций и число пациентов Местный анестетик и частота ТНС Pollock J. , 1996 Грыжесечения, артроскопические (n=159) 2% лидокаин – 16% 0, 75% бупивакаин – 0 Hampl K. , 1998 Гинекологические (n=90) 2% лидокаин – 30% 0, 5% бупивакаин – 0 Liguori G. , 1998 Артроскопические (n=60) 2% лидокаин – 22% 1, 5% мепивакаин – 0 Pollock J. , 1999 Артроскопические (n=109) 2% лидокаин – 16% 1% лидокаин – 22% 0, 5% лидокаин – 17% Ostgaard G. , 2000 Урологические (n=100) 2% лидокаин – 14% 2% прилокаин – 1%

Транзиторный неврологический синдром после СА лидокаином в сравнении с другими МА (Кокрановская база данных, 2005, Oct. 19 (4): CD 003006) Относительный риск ТНС при проведении СА лидокаином в 7, 16 раз превышает аналогичный показатель при использовании бупивакаина и прочих местных анестетиков (Zaric D. , Christiansen C. , Pace N. )

Все местные анестетики характеризуются локальным миотоксическим эффектом l При инфильтрации мягких тканей они повреждают мышечные волокна за счет повышения внеклеточной концентрации ионов Ca++ l По выраженности данного эффекта: бупивакаин >> ропивакаин > лидокаин > тетракаин

>150 сообщений о миотоксических эффектах местных анестетиков (Med. Line 1985 -2005) Инъекции в триггерные точки l Инфильтрация краев ран l Блокада периферических нервов l Ретро / перибульбарные блокады (частота 0, 72%) l (Brit. J. Anaesth. – 2003. – V. 90. - P. 189 -193)

Гистологические изменения в тканях после инъекции местных анестетиков

Дополнительные факторы, которые необходимо принимать во внимание. Возраст. l l У пациентов пожилого возраста снижен клиренс МА (снижение органного кровотока) Изменения морфологии нервной ткани, аксональная дегенерация, изменения объема жировой ткани повышают чувствительность аксонов к действию МА Существует опасность кумуляции при повторных болюсных введениях или длительной инфузии У пациентов старше 70 лет стандартные дозы МА должны быть снижены на 10 -20%

Дополнительные факторы, которые необходимо принимать во внимание. Печеночная недостаточность. l l l Фармакокинетика всех МА претерпевает изменения при нарушениях функции печени В терминальной фазе печеночной недостаточности клиренс ропивакаина снижается на 60% В то же время (!) плазменная концентрация препарата при этом практически не изменяется Защитную роль играет повышение концентрации кислого α-гликопротеина Однако повторное введение МА или

Дополнительные факторы, которые необходимо принимать во внимание. Недостаточность кровообращения НК может вызвать снижение клиренса МА за счет снижения перфузии печени и почек l После в/в введения лидокаина в дозе 0, 5 мг/кг концентрация в плазме у пациентов с НК аналогична таковой после введения лидокаина в дозе 1 мг/кг l Однако, низкий сердечный выброс не оказывает влияния на плазменную концентрацию препаратов с высокой способностью связываться с белками – бупивакаина и ропивакаина l При декомпенсированной НК дозы МА должны быть снижены на 10 -20% от стандартных l

Дополнительные факторы, которые необходимо принимать во внимание. Беременность При беременности, на фоне повышенного синтеза прогестерона l Повышается проницаемость нейрональных мембран для МА l снижается связывание МА белками плазмы l повышается кардиотоксичность МА, особенно бупивакаина

Интенсивная терапия системного кардиотоксического эффекта бупивакаина l Жировая эмульсия ИНТРАЛИПИД в/в 1 мл/кг в течение 1 минуты l Повторить такие же болюсы 2 -х кратно с интервалом 3 -5 минут l Затем инфузия 0, 25 мл/кг/мин до достижения стабильности показателей гемодинамики

Терапевтический эффект ИНТРАЛИПИДА l Повышение токсического порога бупивакаина на 50% l В эксперименте – 100% выживание животных, получавших ИНТРАЛИПИД и 100% летальность не получавших l Механизмы действия: липидное «вымывание» - абсорбция бупивакаина из миоцитов Устранение вызванного бупивакаином торможения транспорта жирных кислот в митохондриях 1. 2.

«Яд в руках специалиста является лекарством. Лекарство в руках дурака является ядом» . Джакомо Казанова (1725 -1798)

Адекватное использование местных анестетиков, учитывающее особенности их фармакокинетики, а также индивидуальные особенности пациентов является залогом эффективности и безопасности регионарной анестезии