ТЛФ. КАПСУЛЫ 1 Пономарева А. А. , ассистент кафедры УЭФ и ФТ, к. ф. н
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА (ГФ 11) 2 Ø Капсула (от лат. capsula – футляр или оболочка) – дозированная лекарственная форма, состоящая из лекарственного средства, заключенного в оболочку Ø Капсулы предназначены для приема внутрь, а также для ректального и вагинального способов введения.
«КАПСУЛЫ» 3 Два вида продукции фармацевтического производства 1) специальные вместилища из желатиновой массы для помещения в них разных доз лекарственных веществ; 2) готовые дозированные ЛФ – желатиновые капсулы и микрокапсулы, заполненные порошкообразными, гранулированными, пастообразными и жидкими лекарственными веществами
НАЗНАЧЕНИЕ КАПСУЛ 4 Чаще они предназначены для приема внутрь, реже для ректального, вагинального и др. способов введения. Основное их назначение приеме внутрь – маскировка неприятного вкуса и запаха лекарства.
КАКИЕ ВЕЩЕСТВА МОЖНО ОТПУСКАТЬ В КАПСУЛАХ? 5 Все вещества, не вступающие во взаимодействие с глицерином и желатином и не растворяющие желатин
КЛАССИФИКАЦИЯ КАПСУЛ 6 по технологическому принципу ; по локализации действия; по применению; по способу высвобождения
ПО ТЕХНОЛОГИЧЕСКОМУ ПРИНЦИПУ (ГФ 11) 7 КАПСУЛЫ Твердые, Мягкие, с крышечками с цельной оболочкой Capsulae durae operculatae Capsulae molles Заполняют уже готовые жесткие, двухсекционные Заполняют в еще мягкую эластичную, т. е. в процессе производства
ПО ПРИМЕНЕНИЮ (ГФ 11) 8 оральные; ректальные; вагинальные
ПО СПОСОБУ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ 9 С регулируемой скоростью и пролонгированным действием Капсулы - ретард С модифицированным высвобождением Имеют в составе содержимого или оболочки специальные ВВ ВВ изменяют скорость или место высвобождения вещества М. б. изготовлены покрытием оболочек или наполнением гранул или пеллет, покрытых оболочками Спансулы, медулы
ТРЕБОВАНИЯ К КАПСУЛАМ (ГФ 11) 10 Капсулы должны иметь гладкую поверхность без повреждений и видимых воздушных и механических включений
КОНСИСТЕНЦИЯ КАПСУЛ 11 1. зависит от компонентов: соотношения трех основных желатина, глицерина и воды; 2. глицерин частично может заменяться другими пластификаторами – сорбитом, сахарным сиропом.
ОБОЛОЧКА КАПСУЛ (ГФ 11) 12 Основные компоненты желатин, вода, Вспомогательные вещества, разрешенные к медицинскому применению глицерин, сорбит, сахар, двуокись титана, кислотный красный 2 С, тропеолин 0, метабисульфит натрия или калия, нипагин и др.
СОДЕРЖИМОЕ КАПСУЛ (ГФ 11) 13 одно или более лекарственных веществ ; возможно введение различных вспомогательных веществ, разрешенных к медицинскому применению и указанных в частных статьях; содержимое капсулы может быть твердым, жидким или пастообразным
ПО КОНСИСТЕНЦИИ ИНКАПСУЛИРУЕМОЙ МАССЫ 14 Твердая сыпучая порошки, таблетки, драже, гранулы, пеллеты и микрокапсулы для наполнения твердых капсул Жидкая Пастообразная масла, неводные растворы, текучие суспензии для заполнения мягких капсул для заполнения твердых и мягких капсул
ТВЕРДЫЕ КАПСУЛЫ (ГФ 11) 15 предназначены для дозирования сыпучих порошкообразных и • гранулированных веществ имеют форму цилиндра с полусферическими концами состоят из двух частей: корпуса с полусферическим основанием и крышечки той же формы, но более короткой; обе части должны свободно входить одна в другую, не образуя зазоров Твердые капсулы могут иметь специальные канавки и выступы для обеспечения "замка « Внутренний диаметр крышечки = внешнему диаметру корпуса
КОНСТРУКЦИЯ ТВЕРДЫХ ЖЕЛАТИНОВЫХ КАПСУЛ 16
РАЗМЕРЫ ТВЕРДЫХ КАПСУЛ (ГФ 11) 17 Твердые капсулы в зависимости от вместимости изготавливают восьми номеров - от 000 (наибольшего размера) до 5 (наименьшего размера): Номер 000 00 0 1 2 Средняя вместимость капсул, мл 1, 37 0, 95 0, 68 0, 5 0, 37 3 4 0, 3 0, 21 0, 13 Существует девятый типоразмер № 0 е 1 для капсул удлиненной формы 5
НУМЕРАЦИЯ ТВЕРДЫХ ЖЕЛАТИНОВЫХ КАПСУЛ 18
КАПСУЛЫ SUPRO 19 Типоразмер A B C D E Средняя вместимость, мл 0, 68 0, 50 0, 37 0, 30 0, 21
ВАРИАНТЫ ЗАПОЛНЕНИЯ ТВЕРДЫХ КАПСУЛ 20
ВАРИАНТЫ ЗАПОЛНЕНИЯ ТВЕРДЫХ КАПСУЛ 21
ВАРИАНТЫ ЗАПОЛНЕНИЯ ТВЕРДЫХ КАПСУЛ 22
МЯГКИЕ КАПСУЛЫ (ГФ 11) 23 Форма: сферическая яйцевидная продолговатая цилиндрическая форма с полусферическими концами, со швом и без шва. Капсулы могут быть различных размеров, вместимостью до 1, 5 мл. Оболочка мягких капсул может быть жесткой или эластичной в зависимости от содержания пластификаторов.
Мягкие капсулы 24 Предназначены для жидких и пастообразных ЛВ; Емкость 0, 1 – 1, 5 мл Имеют форму сферическую, яйцевидную, продолговатую или цилиндрическую с полусферическими концами Имеют цельную оболочку (эластичную или жесткую) Шовные форма) (разные формы) и безшовные (четкая
ТИПЫ МЯГКИХ КАПСУЛ 25
ПРЕИМУЩЕСТВА КАПСУЛ 26 • Высокой точности дозирования помещаемых в них лекарственных веществ (± 3%) и минимальные потери; • Высокая биологическая доступность (4 -5 мин. ) • Высокая стабильность ЛВ в капсулах защищены от воздействия • • • света, воздуха, влаги; • Корригирующая способность - исключается неприятный вкус и запах лекарственных веществ; • Высокая эстетичность - капсулы имеют хороший, внешний вид и легко проглатывается; • Возможность задавать ЛВ определенные свойства • • создание кишечнорастворимых капсул, Создание капсул - ретард • Меньшее количество вспомогательных веществ при изготовлении капсул • Меньшее количество оборудования - уменьшение этапов производства • Меньшее количество аналитических методик при анализе качества капсул • В капсулах можно капсулировать препараты в неизменном виде
НЕДОСТАТКИ КАПСУЛ 27 высокая чувствительность к влаге прекрасная среда для размножения микроорганизмов Добавление консервантов: консервантов нипагина (0, 4%) соблюдения определенных условий их хранения нипазола (0, 4%), сорбиновой кислоты (0, 1 – 0, 2%) и др.
ВВ В ОБОЛОЧКЕ КАПСУЛ 28 Пленкообразователи Водорастворимые: желатин, гуммиарабик, крахмал, ПВП, КМЦ, спирт поливиниловый; Водонерастворимые: каучук, силиконы, этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, полиэтилен, полипропилен, полиметакрилат, полиамид; Энтеросолюбильные: шеллак, ацетофталат-, ацетобутират-, ацетосукцинат целлюлозы, парафин, воск пчелиный, стеариновая и пальмитиновая кислоты; Гастросолюбильные: диэтиламинометиловый и диметиламинометиловый эфир, парааминобензоаты сахаров, ацетат целлюлозы Консерванты Салициловая кислота (до 0, 12%) + калия метабисульфит (до 0, 2%) Кислота бензойная + натрия бензоат (0, 05 – 0, 1%) Нипагин (0, 1 -0, 5 %) Коррегирующие Ароматизирующие вещества (эфирные масла, эссенции, Этил-винил 0, 1%) Сладкие вещества Сахарный сироп Сахароза Глюкоза и др. Красители Титана двуоксид (белый) Аморант кислый Эритрозин (красный) Тертразин (желтый) Индиго (синий) Замутнители – вещества, позволяющие получить непрозрачные капсулы, благодаря способности образовывать в желатиновой массе устойчивую мелкодисперсную суспензию Двуокись титана Гидроксид алюминия Карбонат кальция
ВВ В ОБОЛОЧКЕ КАПСУЛ 29 Водопоглощающие агенты Полипептиды Олигосахарида Крахмал и его производные Дезинтегранты (способствуют сохранению распадаемости капсул при длительном хранении) Аминокислоты Протеины Казеин Твины Гидрокарбонат натрия Скользящие агенты (предотвращают возможное слипание капсул) Д-маннит Д-сорбит ксилит
СОСТАВ ЖЕЛАТИНОВЫХ КАПСУЛ Лекарственное вещество 30 Разбавители (наполнители) Растворители Красители Корригенты Вкуса Природные – многоатомные спирты, глицирризин, сахара Синтетические – сахарин, производные аминокислот Запаха Природные – эфирные масла, концентраты фруктовых соков Идентичные природным – цитраль, синтетический ментол, ванилин Синтетические - этилванилин Стабилизаторы Кислота лимонная (0, 001 – 0, 5%) Салициловая кислота (до 0, 12%) + калия (натрия) метабисульфит (до 0, 2%) Скользящие Разрыхляющие Пластификаторы (твердые капсулы – 0, 3 -1%, мягкие – 25 -40%) Глицерин, сорбит, ПЭО – 400, ПЭГ, полипропилен
КОРРИГЕНТЫ ВКУСА 31 Применяют в виде растворов, сиропов, экстрактов, эссенций Сиропы: сахарный, вишневый, малиновый, солодковый ВМВ: агаг, альгинаты, МЦ, пектины Макромолекулы ВМС обволакивают молекулы ЛВ и вкусовые рецепторы языка Сахароза, лактоза, фрутоза, сорбит, сахарин Сорбит – заменитель сахарозы – образует вязкие растворы, стабилизирует ЛВ
В ЗАВИСИМОСТИ ОТ КРАСИТЕЛЕЙ КАПСУЛЫ ДЕЛЯТСЯ НА ГРУППЫ 32 Натуральные прозрачные Окрашенные непрозрачные Двуцветные прозрачные и/или непрозрачные Сочетание прозрачных и непрозрачных частей
ПРОИЗВОДСТВО ЖЕЛАТИНОВЫХ КАПСУЛ 33 1. Получение желатина 2. Приготовление желатиновой массы 3. Изготовление (формование) желатиновых оболочек 4. Наполнение капсул 5. Обработка капсул 6. Контроль качества (стандартизация)
ЖЕЛАТИН. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА 34 Желатин – ВМС белковой природы – продукт частичного гидролиза коллагена, в основе его белковой молекулы лежит полипептидная цепь, образуемая 19 аминокислотами, главным из которых являются глицин, пролин, аргинин, лизин и др. Желатин – белок, линейные молекулы которого переплетаясь, в пространстве образуют сетчатый каркас стадия набухания при растворении стадия растворения только при нагревании
ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЖЕЛАТИНА 35 Производится путем денатурации коллагена; В воде образует гель; Tпл(геля)>35ºС; Выполняет функции: пленкообразователя; эмульгатора; адгезива
Получение желатина 36 Источники • получают из различного коллагенсодержащего сырья • • • костей, хрящей, сухожилий крупного рогатого скота и кожи свиней Способы • кислотный желатин типа «А» • щелочной желатин типа «Б»
ТЕХНОЛОГИЯ ПРОИЗВОДСТВА ЖЕЛАТИНА 37 I. II. Подготовительная стадия 1. обезжиривание 2. деминирализация 3. мойка сырья Денатурация (получение желатина) Кислотный способ (8 -30 часов): р. Н 1 -4 / Щелочной способ (5 -7 недель): р. Н 12 q нейтрализация q экстрагирование желатина q очистка (фильтрация, деминерализация, стерилизация) q сгущение под вакуумом q сушка q измельчение q упаковка
ПОЛУЧЕНИЕ ЖЕЛАТИНОВОЙ МАССЫ 38 с набуханием желатина; без набухания желатина.
С НАБУХАНИЕМ ЖЕЛАТИНА 39 Желатин в реакторе заливают водой (температура 15 – 18º С) на 1, 5 – 2 часа, Расплавляют его при t=45 - 75ºC при перемешивании в течение 1 часа добавляют консерванты и др. ВВ, продолжая перемешивание еще 30 мин. Затем отключают обогрев и мешалку, оставляют массу в реакторе на 1, 5 – 2 часа с подключением вакуума для удаления из массы пузырьков воздуха. Приготовленную массу передают в термостат и выдерживают при t = 50 (60) ºС для стабилизации 2, 5 – 3 часа. Эта технология используется для получения капсул методом прессования с высокой концентрацией желатина.
БЕЗ НАБУХАНИЯ ЖЕЛАТИНА 40 В закрытый реактор с водяной рубашкой, автоматическим регулятором температур и лопастной мешалкой вносят расчитанный объем воды очищенной и нагревают до 75ºС В нагретой воде последовательно растворяют консерванты и пластификаторы и загружают желатин при включенной мешалке. Перемешивают до его полного растворения. Мешалку отключают, а массу оставляют на 2 ч с подключением вакуума для удаления пузырьков воздуха Приготовленную массу выдерживают в термостате для стабилизации 2, 5 – 3 часа при t = 45 - 50ºС. Перед началом капсулирования контролируют вязкость
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ЖЕЛАТИНОВЫХ КАПСУЛ 41 Капельный метод Метод прессования Метод «погружения»
КАПЕЛЬНЫЙ МЕТОД (МЖК) 42 Основан на образовании желатиновой капли с одновременным включением в нее жидкого ЛВ На капсулах по этому методу отсутствует шов Преимущества Полная автоматизация процесса Высокая производительность (28 – 100 тыс. /ч), Точность дозирования ЛВ (± 3%) Гигиеничность Экономичность расхода желатина Недостатки применим для капсулирования только жидких веществ – витаминов А, Д, Е, К, раствора нитроглицерина и др. Размеры капсул (от 300 мг до микрокапсул) Содержимое капсул (вязкость и плотность раствора) должно быть близко к маслу
ПРОЦЕСС ПОЛУЧЕНИЯ МЖК КАПЕЛЬНЫМ МЕТОДОМ 43
ПРОЦЕСС ПОЛУЧЕНИЯ МЖК КАПЕЛЬНЫМ МЕТОДОМ 44 Формирование капсул происходит на выходе из жиклерного узла капсулятора, в который под давлением воздуха (азота) одновременно подается разогретая желатиновая масса. Наполнитель подается внутренней струей, а желатиновая масса – наружной. Под воздействием пульсирующего масла в жиклерном узле струя разделяется и за счет сил поверхностного натяжения желатиновой массы отделившаяся часть плавно принимает шарообразную форму. Капсула застывает в охлажденном растительном масле.
ПРОЦЕСС ПОЛУЧЕНИЯ МЖК МЕТОДОМ ПРЕССОВАНИЯ 45
РОТОРНО-МАТРИЧНЫЙ МЕТОД ПОЛУЧЕНИЯ КАПСУЛ 46
РОТОРНО-МАТРИЧНЫЙ МЕТОД ПОЛУЧЕНИЯ КАПСУЛ 47
ИЗГОТОВЛЕНИЕ ОБОЛОЧЕК КАПСУЛ СПОСОБОМ ПОГРУЖЕНИЯ 48 Используют для получения твердых капсул
НАПОЛНЕНИЕ МЯГКИХ ЖЕЛАТИНОВЫХ КАПСУЛ 49 С помощью поршневых вакуумных аппаратов. Дозатор представляет собой поршневой насос с регулятором объема рабочего цилиндра и электронным регулятором паузы. Основной рабочий узел дозатора - медицинский шприц емкостью 20 см³, который снабжен системой клапанов (всасывающий и нагнетающий) и системой регулировки отсечки. При всасывающем ходе поршне дозатора жидкость попадает в шприц. При обратном ходе она выталкивается в резиновую трубку, которая заканчивается пипеткой, которую фасовщица вводит в пустые оболочки. После наполнения желатиновые капсулы тотчас поступают на запайку.
ЗАПАЙКА КАПСУЛ (ДЛЯ МЯГКИХ КАПСУЛ) 50 Эту операцию производят с помощью электропаяльника. Нагретый до 55 - 65ºС паяльник вручную вращают по кругу отверстия шейки капсулы, что приводит к местному расплавлению желатиновой массы в момент соприкосновения с паяльником. Подплавленная масса герметически закрывает шейку капсулы.
КОНТРОЛЬ И СУШКА КАПСУЛ 51 Контроль капсул (для мягких капсул). Проверяют качество запайки. Бракуют капсулы, дающие течь (при легком сжатии пальцами). Сушка капсул (для мягких капсул). Сушку производят в шкафу с принудительной циркуляцией воздуха при t = 23 - 26ºС в течение 20 часов. Капсулы перемешивают при сушке.
ШЛИФОВКА КАПСУЛ (ДЛЯ МЯГКИХ КАПСУЛ) 52 Делают с целью удаления масел и др. загрязнений с поверхности капсул. Капсулы помещают в емкость, заливают трихлорэтиленом или изопропиловым спиртом, выдерживая при постоянном перемешивании 5 – 10 минут. Затем капсулы выгружают в сетку, дают стечь, пересыпаю на сетку выстланную пергаментом, и сушат в шкафу. Вторая сушка – для удаления растворителя – в течение 4 часов воздухом при t = 23 - 26ºС. После этого снова капсулы заливают трихлорэтиленом или изопропиловым спиртом и 2 – 3 мин перемешивают. Затем капсулы высыпают на решетки, выстланные чистым пергаментом и сушат при t = 20 - 22ºС воздухом в течение 1, 5 часа для доведения влажности оболочек до 8 – 10%. Высушенные капсулы фасуют в баночки.
НАПОЛНЕНИЕ ТВЕРДЫХ ЖЕЛАТИНОВЫХ КАПСУЛ 53 Ориентировка пустых капсул Разделение пустых капсул Сканер колпачков капсул Наполнение корпуса капсул Удаление дефектных капсул Закрытие капсул Выгрузка капсул Очистка капсул
НАПОЛНЕНИЕ КОРПУСА КАПСУЛ 54 Требование к веществам 1. 2. Должны свободно высвобождаться из капсул При использовании автоматических наполняющих машин ЛВ должны обладать свойствами: Одинаковый размер частиц Гомогенность смешивания Сыпучесть Содержание влаги Способны к компактному формированию под давлением Оборудование М. б. ручным или полуавтоматическим (метод набивания) Полностью автоматическими (поршневой метод наполнения)
ОРИЕНТИРОВКА ПУСТЫХ КАПСУЛ 55 В бункере для капсул находятся пустые капсулы Капсулы движутся вниз в два магазина и опускаются в соотвествующие ячейки После магазина капсул находится узкое колибровочное отверстие Только геометрически правильные капсулы проходят это отверстие
ВСКРЫТИЕ ПУСТЫХ КАПСУЛ 56 Осуществляется при помощи вакуума Тело капсулы падает в соответствующие ячейки Колпачки остаются в блоке для колпачков
СКАНЕР КОЛПАЧКОВ КАПСУЛ 57 Компьютеризированная операция
УДАЛЕНИЕ ДЕФЕКТНЫХ КАПСУЛ 58 Удаление невскрытых капсул, которые перемешаются поршнями вверх и уносятся сжатым воздухом
ЗАПОЛНЕНИЕ ТВЕРДЫХ ЖЕЛАТИНОВЫХ КАПСУЛ 59
ПРОЦЕСС ЗАПОЛНЕНИЯ КАПСУЛ 60
ПРИНЦИП ДЕЙСТВИЯ КАПСУЛОНАПОЛНЯЮЩИХ МАШИН 61
ЗАПОЛНЕНИЕ КАПСУЛ РАСТВОРОМ ЛВ 62 1) Заполнение 50% этанолом (50 мкл) полости между крышечкой и корпусом (понижается Т пл желатина) Удаление избытка этанола 2) Нагрев воздухом (40 -60 С) -1 мин. (сплавление двух слоев желатина) 3) Охлаждение до комнатной температуры
ПОКРЫТИЕ КАПСУЛ ОБОЛОЧКАМИ 63 Функции для локализации действия в кишечнике защиты от кислой среды желудочного сока предохранение слизистой желудка от раздражения для герметичности для придания влагоустойчивости для придания хорошего внешнего вида Способы получения кишечнорастворимых капсул Химическая модификация желатина (н-р, обработка формальдегидом) Покрытие готовой желатиновой оболочки дополнительной оболочкой с заданными свойствами (ацетилфталилцеллюлозой) Введение в желатиновую оболочку веществ, устойчивых к желудочному соку (5 -10% щелочной соли ацетилфталилцеллюлозы)
64 СТАНДАРТИЗАЦИЯ КАПСУЛ (ГФ 11)
ОПРЕДЕЛЕНИЕ СРЕДНЕЙ МАССЫ 65 взвешивают вместе 20 невскрытых капсул и определяют среднюю массу капсулы. Затем взвешивают каждую капсулу отдельно и сравнивают со средней массой капсулы. Отклонение массы каждой капсулы не должно превышать +/-10% от средней массы. Затем вскрывают те же 20 капсул, удаляют полнее содержимое и взвешивают каждую оболочку. Для мягких капсул с жидким или пастообразным содержимым оболочку перед взвешиванием промывают эфиром или другим подходящим растворителем с последующим удалением растворителя на воздухе. Определяют среднюю массу содержимого капсулы. Если нет других указаний в частных статьях, отклонение массы содержимого каждой капсулы от средней массы не должно превышать +/-10%, за исключением двух капсул, в которых допускается отклонение до +/-25%.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОДНОРОДНОСТИ ДОЗИРОВАНИЯ 66 Для капсул, содержащих 0, 05 г и менее лекарственного вещества, проводят испытание однородности дозирования согласно статье "Таблетки" (с. 154), если нет других указаний в частных статьях.
РАСПАДАЕМОСТЬ 67 Капсулы, предназначенные для внутреннего применения, должны распадаться или растворяться в желудочно - кишечном тракте. Определение распадаемости проводят согласно приложению 3 к статье "Таблетки". Если в частных статьях нет других указаний, капсулы должны распадаться в течение не более 20 мин.
РАСТВОРЕНИЕ 68 Определяют согласно приложению 4 к статье "Таблетки", если нет других указаний в частных статьях.
ХРАНЕНИЕ 69 В упаковке, обеспечивающей стабильность в течение установленного срока годности и, если необходимо, в прохладном месте.
70 МИКРОКАПСУЛЫ
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА 71 Микрокапсулирование – процесс заключения в оболочку микроскопических частиц твердых, жидких или газообразных лекарственных веществ. Чаще всего применяют микрокапсулы размером от 100 до 500 мкм. Частицы размером < 1 мкм называют нанокапсулами. Частицы с жидким и газообразным веществом имеют шарообразную форму, с твердыми частичками – неправильной формы.
ЦЕЛИ МИКРОКАПСУЛИРОВАНИЯ 72 маскировка запаха и вкуса горьких и тошнотворных лекарств; уменьшение летучести лекарственного препарата; изолирование несовместимых веществ; защита лекарственных веществ от воздействия внешних факторов витамины, антибиотики, ферменты, вакцины, сыворотки и др. ); устранение слеживаемости порошкообразных и гранулированных веществ; упрощение технологии изготовления лекарственных форм с жидкими и газообразными веществами переведением их в «псевдотвердые» сыпучие массы; получение лекарственных форм направленного действия, растворяющихся в кишечнике; совмещение в одном вместилище несовместимых между собой в чистом виде лекарств (использование разделительных покрытий); обеспечение пролонгированного во времени выделения лекарственных веществ; уменьшение раздражающего и, в ряде случаев, токсического действия, объясняемое более равномерным распределением частиц в ЖКТ.
НЕДОСТАТКИ МИКРОКАПСУЛИРОВАННЫХ ПРЕПАРАТОВ 73 возможная несовместимость оболочки и капсулируемого вещества, нестабильность оболочек необходимость использования специальной аппаратуры.
ПРИМЕНЕНИЕ МИКРОКАПСУЛ 74 В виде микрокапсул выпускают ряд лекарственных веществ: витамины, антибиотики, противовоспалительные, мочегонные, сердечнососудистые, антиастматические, противокашлевые, снотворные, противотуберкулезные и т. д. Микрокапсулирование открывает интересные возможности при использовании ряда лекарственных веществ, которые нельзя реализовать в обычных лекарственных формах. Пример – применение нитроглицерина в микрокапсулах. Обычный нитроглицерин в подъязычных таблетках или в каплях (на кусочке сахара) обладает кратковременным периодом действия. Микрокапсулированный нитроглицерин обладает способностью длительно высвобождаться в организме.
ТИПЫ МИКРОКАПСУЛ 75
ФОРМА МИКРОКАПСУЛ 76 определяется агрегатным состоянием содержимого и методом получения: жидкие и газообразные вещества принимают шарообразную форму, твердые - овальную или неправильную.
ОБОЛОЧКИ МИКРОКАПСУЛ 77 Материал оболочек не может быть нанесен непосредственно на основное вещество, производят промежуточное микрокапсулирование этого вещества удобным методом в другой материал. Образующаяся оболочка имеет двухслойную или многослойную структуру. Толщина и механическая прочность оболочек, проницаемость для лекарственного вещества, биожидкостей и др. свойства зависят от вспомогательных веществ, образующих оболочку, назначения и технологии получения микрокапсул.
ОБОЛОЧКИ МИКРОКАПСУЛ 78 Оболочки, практически непроницаемые для заключенного в них вещества и его растворителей, но растворяющиеся или разрушающиеся в результате воздействия факторов внешней среды (р. Н, давление, трение, температура, действие растворителей, ферментов) в определенных участках пищеварительного тракта или внутренних факторов (давление паровой фазы, расширение объема). Оболочки, не растворяющиеся и не разрушающиеся в пищеварительном тракте, но проницаемые для воды, желудочного сока и заключенного в оболочку лекарственного вещества за счет диффузии.
ОБОЛОЧКИ, ПРАКТИЧЕСКИ НЕПРОНИЦАЕМЫЕ ДЛЯ ЗАКЛЮЧЕННОГО В НИХ ВЕЩЕСТВА 79 Для их получения используют пленкообразователи нескольких типов: водорастворимые полимеры (желатин, гуммиарабик, ПВС, ПВП); водонерастворимые соединения (каучук, этилцеллюлоза, полиэтилен, полипропилен, латексы, силиконы); воски и липиды (парафин, спермацет, пчелиный воск, стеариновая и пальмитиновая кислоты, цетиловый, стеариловый и лауриловый спирты); энтеросолюбильные соединения (шеллак, зеин, ацетофталат-, ацетобутират-, ацетосукцинат целлюлозы). Выбор материала оболочки зависит от назначения, свойств, способа высвобождения лекарственного вещества, а также от выбранного метода микрокапсулирования. .
ТЕХНОЛОГИЯ МИКРОКАПСУЛИРОВАНИЯ 80 Физические: суть заключается в механическом нанесении оболочки на твердые или жидкие частицы лекарственных веществ. • • напыление в псевдоожиженном слое, напыление в вакууме, электростатический метод, экструзионные методы, метод диспергирования, распыления, дражирования. физико-химические; химические.
МЕТОД ДРАЖИРОВАНИЯ 81 Применим для микрокапсулирования твердых лекарственных веществ. ТЛВ в виде однородной кристаллической массы во вращающемся дражировочном котле опрыскиваются из форсунки раствором пленкообразователя. Образующиеся пленки высыхают нагретым воздухом, подаваемые в котел. Полученный продукт называется микродраже.
МЕТОД РАСПЫЛЕНИЯ 82 Для микрокапсулирования твердых веществ, которые перед этим должны быть переведены в состояние тонких суспензий. Размер получаемых микрокапсул 30 – 50 мкм.
МЕТОД НАПЫЛЕНИЯ В ПСЕВДООЖИЖЕННОМ СЛОЕ 83 Твердые частицы лекарственного вещества „сжижают" потоком воздуха или инертного газа, в струю газа вводят раствор покрывающего материала. Попадая в виде мельчайших брызг на поверхность ядер, он быстро высыхает, постепенно образуя прочную оболочку. Затем микрокапсулы подсушивают в токе подогретого воздуха и выгружают. Для данного варианта метода псевдоожижения характерна агломерация мелких частиц и возможность потерь капсулируемого вещества при унесении потоком газа. Этого недостатка можно избежать при напылении на ядра вещества раствора или расплава пленкообразующего вещества с помощью сопла форсунки или вращающегося диска. Смоченные частицы под действием силы тяжести падают вниз и попадают в верхний слой псевдоожижения.
МЕТОД ДИСПЕРГИРОВАНИЯ 84 Для микрокапсулирования жидких веществ. Размер получаемых микрокапсул 100 – 150 мкм. Тут может быть использован капельный метод. Нагретую эмульсию масляного раствора лекарственного вещества, стабилизированную желатином (эмульсия типа М/В), диспергируют в охлажденном жидком парафине с помощью мешалки. В результате охлаждения мельчайшие капельки покрываются быстро застудневающей желатиновой оболочкой. Застывшие шарики отделяют от жидкого парафина, промывают органическим растворителем и сушат.
МЕТОД С ПОМОЩЬЮ ЦЕНТРИФУГИРОВАНИЯ 85 Под воздействием центробежной силы частицы лекарственных веществ (твердых или жидких) проходя через пленку раствора пленкообразователя, покрываются ею, образуя микрокапсулу. В качестве пленкообразователей применяются растворы веществ со значительным поверхностным натяжением (желатин, натрия альгинат, поливиниловый спирт и др. )
ЭЛЕКТРОСТАТИЧЕСКИЙ МЕТОД 86 Разработан в США. Размер микрокапсул от 50 до 20 мкм. Метод заключается в подаче растворов капсулируемого вещества и пленкообразователя в камеру, закрытую металлической плитой с отверстиями через форсунки, к которым подводится высокое напряжение (до 10000 вольт) отрицательное и положительное, за счет чего растворы диспергируются в виде тонкого тумана или аэрозоля, несущих заряд. Готовые микрокапсулы падают на дно камеры.
МЕТОД МИКРОКАПСУЛИРОВАНИЯ ЭКСТРУЗИЕЙ 87 Принцип получения микрокапсул основан на том, что под воздействием центробежной силы частицы капсулируемого вещества (твердые или жидкие) проходят через пленку раствора пленкообразователя на поверхности с отверстиями малого диаметра и покрываются ей. Центробежные аппараты делятся на два типа - с дисковой и сопловой подачей капсулируемого вещества
ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ 88 Основаны на разделении фаз, позволяют заключить в оболочку вещество в любом агрегатном состоянии и получить микрокапсулы разными по размеру и свойствам пленок. В физико-химических методах используется явление коацервации.
ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ 89 выделение новой фазы; испарение легколетучего растворителя в жидкой среде; затвердевание при охлаждении в жидкой среде; отверждение при распылении.
ВЫДЕЛЕНИЕ НОВОЙ ФАЗЫ 90 Выделение новой фазы из раствора пленкообразующего вещества можно осуществлять в водной среде и в среде органического растворителя. В основе водно-фазового разделения лежит явление коацервации - разделение двух жидких фаз в растворах полимеров.
КОАЦЕРВАЦИЯ 91
ИСПАРЕНИЕ ЛЕГКОЛЕТУЧЕГО РАСТВОРИТЕЛЯ В ЖИДКОЙ СРЕДЕ 92 применяется для микрокапсулирования ферментов, так как не требует значительного повышения температуры и введения дополнительных вспомогательных веществ. Для получения микрокапсул данным методом получают раствор пленкообразователя в легколетучем растворителе и в нем диспергируют капсулируемое вещество. Полученную суспензию смешивают с нелетучей жидкостью, несмешивающейся с растворителем и пленкообразователем. В результате диспергирования получают эмульсию, дисперсную фазу которой представляют частицы капсулируемого вещества в нелетучей жидкости, покрытые жидкой оболочкой из пленкообразующего вещества. При повышении температуры и снижении давления проводят испарение легколетучего растворителя и затвердение оболочек. Затем микрокапсулы отделяют от дисперсионной среды и сушат.
МИКРОКАПСУЛИРОВАНИЕ ПУТЕМ ЗАТВЕРДЕВАНИЯ ПЛЕНКООБРАЗУЮЩЕГО МАТЕРИАЛА ПРИ ОХЛАЖДЕНИИ В ЖИДКОЙ СРЕДЕ 93 Метод заключается в диспергировании капсулируемого вещества (жидкого или твердого) и несмешивающегося с ним воскоподобного пленкообразователя в большом объеме инертной нелетучей жидкости, с которой они оба также не смешиваются. Дисперсионная среда нагревается до температуры, превышающей температуру плавления воска. При последующем охлаждении системы до комнатной температуры расплавленный воск образует вокруг частиц капсулируемого вещества жидкие оболочки, которые затем затвердевают. Полученные микрокапсулы отделяют от дисперсионной среды, промывают и сушат. Таким способом получают микрокапсулы размером 1 -1000 мкм. В качестве дисперсионной среды можно использовать силиконовые масла, имеющие высокую температуру разложения, кремнийорганические соединения и др. В качестве материала оболочки используют воск пчелиный, карнаубский, спермацет, полиэтилен, натуральные и синтетические парафины.
ИЗМЕНЕНИИ ТЕМПЕРАТУРЫ ИЛИ ПРИ ДОБАВЛЕНИИ ОСАДИТЕЛЯ 94 Микрокапсулирование происходит путем диспергирования с органическим растворителем (ацетон, петролейный эфир, толуол) смеси гидрофильного ЛВ в растворе пленкообразователя. При добавлении осадителя, не смешивающегося с полимером и хорошо смешивающегося с растворителем (например, другой органический растворитель) в количестве, необходимом для полного разделения фаз, вокруг частиц лекарственных веществ образуются оболочки из высококонцентрированной полимерной фазы. Для получения микрокапсул путем изменения температуры готовят такую же смесь из пленкообразователя, лекарственного вещества и растворителя при нагревании до 80°С, затем систему охлаждают до 35°С, что приводит к образованию оболочек вокруг частиц капсулируемого вещества.
ХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ 95 Основаны на образовании защитных покрытий вокруг ядер микрокапсулируемого вещества в результате полимеризации или поликонденсации пленкообразующих компонентов. Химические методы имеют простое аппаратурное оформление и применяются для микрокапсулирования как твердых, так и жидких веществ в жидкой среде. Размеры микрокапсул можно изменять в широком диапазоне от нескольких микрон до нескольких миллиметров, с содержанием капсулированного вещества до 99 %. Начальной стадией химических методов является получение эмульсии или суспензии ЛВ. Выбор растворителя определяется плотностью растворителя, его отношением к капсулируемому веществу и компонентам оболочки. Желательно, чтобы плотность дисперсионной среды была близка к плотности капсулируемого вещества при отсутствии растворения. Материал оболочки должен легко адсорбироваться на поверхности капсулируемого вещества.
ПОЛИМЕРИЗАЦИЮ В РАСТВОРЕ 96 Проводят в среде неполярного органического растворителя и применяют растворимые в нем полярные капсулируемые вещества. Процесс полимеризации может протекать по катионному или анионному механизму. Катализатор полимеризации добавляют в состав капсулируемого вещества, или роль инициатора выполняет само вещество. При анионной полимеризации в качестве мономеров можно использовать винилацетат, метакрилат, катализаторами являются цианид натрия, раствора гидроксидов щелочных металлов, в качестве растворителей применяются парафиновые или нафтеновые углеводороды. При катионной полимеризации в качестве мономеров используются виниловые мономеры с положительным индукционным эффектом заместителя, например, виниловые эфиры, катализаторы - кислоты Льюиса.
ЭМУЛЬСИОННЫЙ СПОСОБ 97 При процесс, в основном, проводят в водной среде. Мономер не растворяется в воде. Его вводят в виде раствора в капсулируемом веществе или непосредственно в дисперсионную среду после диспергирования капсулируемого вещества. Катализатор не должен растворяться ни в дисперсионной среде, ни в капсулируемом веществе.
МЕТОД ПОЛИКОНДЕНСАЦИИ 98 Процесс микрокапсулирования приводит к образованию оболочки в результате реакции двух соединений, одно из которых растворено в капсулируемом веществе, другое - в дисперсионной среде. Этот способ применяется для микрокапсулирования как водных растворов и дисперсий, так и лиофильных веществ.
МЕТОД ХЕМОСОРБЦИИ 99 Основан на микрокапсулировании твердых веществ содержащих гидроксильные группы, в оболочки из неорганического силиката типа глины. Данный метод применяется ограниченно.
СУШКА. СЕПАРАЦИЯ. СТАНДАРТИЗАЦИЯ 100 Ø Сушат микрокапсулы в конвективных сушилках, в аппаратах с псевдокипящим слоем, путем экстракции воды с помощью органического растворителя, смешивающегося с водой (этанол), или с использованием адсорбентов (силикагель) и др. Ø После сушки проводят сепарацию микрокапсул по размерам в аппаратах с псевдокипящим слоем (одновременно с сушкой) или на двойных вибрационных ситах периодического или непрерывного действия. Стандартизация Гранулометрический или фракционный состав. Насыпная масса. Сыпучесть. Плотность - определяют пикнометрическим методом. Содержание лекарственных веществ. Распадаемость. Скорость высвобождения лекарственных веществ.