ТИПЫ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ Незабудкин Севир Николаевич профессор, д. м. н. Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет 2017 г
Типы анафилактических реакций Согласно классификации Gell Coombs выделяют 4 типа патоиммунологических (аллергических реакций): • Аллергические реакции немедленного типа, типа анафилаксии; • Цитотоксические; • Иммунокомплексные (феномен Артюса); • Гиперчувствительность замедленного типа.
Аллергические реакции немедленного типа (типа анафилаксии, реагиновые реакции, Ig. E-зависимые реакции, атопические реакции) – 1 -ый тип Аллергические реакции немедленного типа— это опосредованные Ig. E антителами иммунные реакции, протекающие с повреждением собственных клеток и тканей. Иммунопатологический механизм обусловлен повышением продукции специфических антител класса Ig. E в ответ на контакт с определенным аллергеном. Основное отличие Ig. E класса от других антител Ig. A, M, G в бивалентности рецепторов.
Th- фенотип и генотип Антиген попадая во внутреннюю среду организма, захватывается макрофагами, которые обнажают антигенные детерминанты и представляют их T-хелперам. T-хелперы подразделяется на Т 0 -наивный, воздействуя на который цитокины, направляют иммунный ответ в отношении нормального иммунитета Th 1 (противомикробный, противовирусный, выработку Т-killer, вырвботку интерферонов). При ряде патологических состояний (генетическая детерминированность, гельминтоз, лямблиоз, поражение золотистым стафилококком, микоз) Tхелперы начинают вырабатывать цитокины, которые направляют иммунный ответ в сторону Th 2, что индуцирует дифференцировку Bлимфоцитов в плазматические клетки с последующей продукцией Ig. E антител. Ig. E синтезируется в основном плазматическими клетками слизистых оболочек, не проникает через плаценту. Разрушаются при 56 градусах. При скорости синтеза 2, 3 мкг/кг в сутки время полувыведения из сыворотки крови 2 -3 суток.
Фазы аллергическиой реакции Патоиммунологическая фаза: • сенсибилизация, которая включает: • а) контакт с антигеном; • б) синтез Ig. E; • в) фиксация Ig. E на поверхности тучных клеток и базофилов крови; • г) повторный контакт с тем же антигеном; • д) связывание антигена с Ig. E на поверхности тучных клеток. • Длительность периода сенсибилизации 2 -3 суток. • При повторном контакте с тем же антигеном происходит Патохимическая фаза – заключается в связи антигена со свободными рецепторами Ig. E , которые во множестве располагаются на тучных клетках и базофилах, с последующим высвобождением из тучных клеток медиаторов анафилаксии, синтезируемых после активации тучных клеток образованным комплексом антиген-антитело (на поверхности мембран тучных клеток и базофилов). Патофизиологическая фаза, заключающаяся в действие этих медиаторов на соответствующие рецепторы органов и тканей и реализуют клиническую картину заболевания.
Характеристика антигенов • Выработку Ig. E антител способны вызывать белковые вещества или комплекс белка с углеводом. Полисахариды - гаптены не способны вызывать образование Ig. E антител. Для истинной аллергической реакции типа анафилаксии не имеет значение количество вещества – дозонезависимость. По молекулярной массе и иммуногенности антигены делятся на две группы: полные антигены и гаптены. • Полные антигены: антигены пыльцы, эпидермиса и сыворотки животных, грибковые антигены. Эти аллергены сами способны вызвать синтез Ig. E антител. Основу полного антигена составляет полипептидная цепь. • После проникновения во внутренние среды организма аллерген, попавший на слизистые оболочки, презентируются Т-лимфоцитам хелперам активированными миелоидными дендритными клетками. При слабом взаимодействии пептида и его низкой концентрации чаще всего происходит дифференцировка Th 0 лимфоцита в Th 2 и соответственно высокая концентрация пептида приводит к дифференцировке в сторону Th 1. Антигенные детерминанты распознаются B-лимфоцитами, которые начинают дифференцироваться и вырабатывать Ig. E под действием активированных T-лимфоцитов. Важная роль в созревании и активации Th 2 лимфоцитов отводится дендритным клеткам.
Характеристика антигенов Неполные антигены- это гаптены, которые являются низкомолекулярными веществами, способными вызывать выработку антител или стимулировать образование сенсибилизированных лимфоцитов только после образования комплекса с тканевыми или сывороточными белками. Различия между полными антигенами и гаптенами имеет принципиальное значение в диагностике аллергических заболеваний. Полные антигены можно идентифицировать с помощью нативных диагностических препаратов при кожном тестировании или методики Invitro. Определить гаптен и изготовить на его основе диагностический препарат практически невозможно (исключение составляют только пенициллины). Это связано с тем, что низкомолекулярные вещества при попадании в организм метаболизируются и образуют комплексы с эндогенными белками, которые и приобретают иммуногенные свойства (Новик Г. А. , 2004).
Патохимическая фаза Ig. E связываются с высокоафинными рецепторами (Fce. RI) экспрессированные на поверхности тучных клеток к Fc-фрагменту эпсилон-цепей. На поверхности тучной клетки одновременно присутствуют Ig. E, направленные против разных антигенов. На одной тучной клетке может находиться от 5000 до 500 000 молекул Ig. E. Связывание двух (или более) соседних молекул Ig. E аллергеном, стягивая Fce. RI на мембране, приводит к активации клетки с дегрануляцией медиаторов, содержащихся в гранулах и началу выработки недепонированных медиаторов. Секретируемый тучными клетками гистамин вызывает спазм гладкой мускулатуры бронхов, повышает проницаемость сосудов и секрецию слизи, индуцирует отёк слизистой оболочки дыхательных путей, способствует экстравазации белков, в том числе третьего компонента комплемента, вызывает высвобождение ИЛ-6 и лизосомальных энзимов из легочных макрофагов. В связи с широким спектром патофизиологического действия гистамин участвует в развитии ранней и поздней фазы аллергического ответа. Выделяемая из тучных клеток триптаза инициирует превращение C 3 в C 3 а, вызывая дегрануляцию тучных клеток. Триптаза повышает проницаемость микрососудистого русла, регулирует продукцию адгезивных молекул, обладает хемоаттрактантной активностью по отношению к эозинофилам, усиливает пролиферацию фибробластов и эпителия. Под воздействием триптазы изменяется соотношение вазоинтестинального пептида и субстанции Р, что приводит к бронхоспазму и повышению реактивности бронхов.
Медиаторы анафиклаксии. Первичные Гистамин Повышение проницаемости сосудов, расширение артериол и прекапилляров, сокращение гладкой мускулатуры, увеличение секреции слизи Фактор хемотаксиса эозинофилов (ФХЭ-А) Хемотаксис эозинофилов Фактор хемотаксиса нейтрофилов (ФХН-А) Хемотаксис нейтрофилов Базофильный калликреин Образование брадикинина из кининогена Гепарин Антикоагулянт, антикомплементарная активность
Медиаторы анафиклаксии. Вновь синтезируемые Лейкотриены С 4 и D 4 Сокращение гладкой мускулатуры, повышение проницаемости сосудов Лейкотриен В 4 Хемотаксис нейтрофилов и эозинофилов Простагландин D 2 Сокращение гладкой мускулатуры, снижение АД Фактор активации тромбоцитов (ФАТ) Агрегация тромбоцитов, высвобождение гладкой мускулатуры Тромбоксан А 2 Сокращение гладкой мускулатуры, агрегация тромбоцитов
Медиаторы анафиклаксии. Вторичные Простагландин F 2 альфа Сокращение гладкой мускулатуры, повышение проницаемости сосудов, стимуляция высвобождения медиаторов из тучных клеток Простагландин Е 2 Расслабление гладкой мускулатуры бронхов, торможение высвобождение медиаторов из тучных клеток Брадикинин и лейкокинин Повышение проницаемости сосудов, расширение артериол и прекапилляров, сокращение гладкой мускулатуры, стимуляция хемотаксиса нейтрофилов, моноцитов, эозинофилов Серотонин Сокращение гладкой мускулатуры, повышение проницаемости сосудов, спазм сосудов почек, сердца, мозга, легких, расширение сосудов скелетных мышц Лизосоальные ферменты гранулоцитов и оксиданты Повреждение клеток Субстанция Р, триптаза Повышение гиперреакивности бронхов, бронхиальная обструкция Интерлейкины провоспалительные Воспаление слизистых оболочек, бронхов, подкожной клетчатки, эпидермиса
Основные медиаторы аллергической реакции
Высвобождение медиаторов аллергической реакции немедленного типа
Поздняя фаза аллергического ответа Связана с инфильтрацией поражённой ткани эозинофилами, базофилами и Th 2 лимфоцитами. Активация эозинофилов приводит к высвобождению медиаторов (Лейкотриен 4, ФАТ идр. ), цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-3, ИЛ-5, ИЛ-8, TGF-β и др), которые вызывают деструкцию эпителия дыхательных путей тем самым способствуют гиперреактивности бронхов, а так же приводят к торпидному течению кожных аллергических реакций. Важная роль в развитии поздней фазы аллергической реакции отводится нейтрофилам. Нейтрофилы высвобождают метаболиты кислорода, протеазы, катионные субстанции, которые способствуют усугублению аллергического воспаления.
Поздняя фаза аллергического ответа
Цитотоксические аллергические реакции (2 тип) Обусловлены взаимодействием нормальных Ig. G или Ig. M с антигенами, фиксированными на изменённых мембранах собственных клеток или на комплексе мембраны с полным или чаще неполным антигеном (гаптеном), т. е. клетка должна приобрести чужеродные, аутоиммунные свойства. Причины приводящие к изменению свойств мембраны клетки: химические вещества (в основном являющиеся лекарствами) попадая в организм меняют антигенные свойства за счет как конформационных изменений, так и за счет прямого повреждения участка мембраны; большинство бактериальных, вирусных, паразитарных, микозных антигенов могут изменять антигенную структуру мембраны клеток мишеней. Это, в свою очередь, вызывает формирование аутоантител к собственным тканям. Например, при вирусном гепатите обнаружены антитела к поверхностным детерминантам гепатоцитов, представляющих собой антигены вируса В. Взаимодействие циркулирующего аутоантитела с антигеном приводит к: • активация комплемента по классическому пути с последующим лизисом клетки-мишени; • фагоцитоз клеток-мишеней; • лизис клеток за счет реакций антителозависимой цитотоксичности. Основными медиаторами цитотоксических реакций являются: комплемент, супероксидный анион радикал и лизосомальные ферменты фагоцитов. Клиническим примером реакций цитотоксичности является гемолиз эритроцитов при переливании крови донора, не совпадающего по системе АВО и Rh антигенам. Многие проявления лекарственной аллергии протекают по этому типу реакций. Например, реакции на пенициллин, сульфаниламиды, хинидин, Н 1 блокаторы. Разрушение клеток за счет эффекторных клеток происходит с активацией Т - клеточного звена. Процесс разрушения измененной клетки дополняют цитолитические воздействия Т-клеток (лизис при прямом контакте). Активной молекулой является цитолизин, который повреждает мембрану клеткимишени.
Схема цитотоксической аллергической реакции
Иммунокомплексные аллергические реакции (феномен Артюса, 3 тип) Обычные защитные реакции организма развиваются в результате взаимодействия антител класса М (первичный иммунный ответ); G –вторичный иммунный ответ и А, с последующим присоеденением комплемента (С 1, С 2, С 4). Циркулирующие иммунные комплексы антиген-антитело-комплимент элиминируются фагоцитами, макрофагами, купферовскими клетками, клетками ретикулоэндотелиальной системы селезёнки.
Патоиммунологическая фаза ______________ При длительной и массивной антигенной нагрузке происходит отставание в выработке нормальных Ig. G, М антител. Это приводит к образованию большого количества крупных (или мелких) иммунологических комплексов, приобретающих свойства к растворению в жидкостях, повреждать сосудистую стенку, повреждать базальную мембрану сосудов и проникать в ткани. Элиминация таких комплексов клетками макрофагальной системы крайне затруднена. Патологические комплексы образуются в некотором избытке антигена над антителом, будучи растворимыми, избегают элиминации посредством фагоцитоза.
Патоиммунологическая фаза • Патологические иммунные комплексы, содержащие, по крайней мере две молекулы Ig. G или молекулу Ig. M могут активировать систему комплемента по классическому пути с образованием активных С 5 b 67. Активированные фрагменты системы комплемента обладают хемотаксическими свойствами и привлекают в место отложения комплекса другие клетки (нейтрофилы, тромбоциты, эозинофилы, макрофаги). Секретирующие лизосомальные ферменты разрушают мембрану сосудов. Причинными антигенами могут стать бактериальные, грибковые и вирусные антигены, чужеродные белки и аутоантигены, а так же неинфекционные аллергены (эпидермис животных, домашняя пыль и др. ), при длительном и массивном контакте с которым может возникнуть любое аллергическое заболевание. • Аллергические реакции этого типа лежат в основе сывороточной болезни, профессиональных аллергических альвеолитов, инфекционного эндокардита и некоторых форм гломерулонефрита, . Иммунокомплексные реакции осложняют течение стрептококковых инфекций, вирусного гепатита В, инфекционного мононуклоза, большинство коллагенозов. Нередко подобный тип реакции возникает у больных при длительном содержании животных в квартире.
Патоиммунологическая фаза Для формирования патологического иммунного комплекса требуется ряд условий: 1) образование комплекса в некотором избытке антигена над антителом; 2) комплекс должен состоять из антигена и антитела класса G или M; 3) комплекс должен быть растворимым, что позволяет избежать элиминации с помощью фагоцитоза; 4) обязательная активация иммунным комплексом системы комплемента;
Схема иммунокомплексных реакций
Аллергические реакции замедленного типа (4 тип) • Аллергические реакции IV типа опосредованы клетками и их продуктами – цитокинами. Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) обозначает группу аллергических реакций, развивающихся в сенсибилизированном организме через 24– 48 часов после контакта с аллергеном. В индукции клеточного иммунного ответа участвуют антиген-презентирующие клетки (макрофаги или дендритные клетки), субпопуляции Т-хелперов Тh 1, продуцирующие и секретирующие цитокины (INFγ, TNF, IL-2), необходимые для пролифирации, дифференцировки и активации Т-клеток – эффекторов, для рекрутирования и активации макрофагов. В эффекторной фазе аллергических реакций IV типа участвуют Т-лимфоциты, макрофаги, эндотелиальные клетки, продуцируемые и секретируемые ими цитокины. • Классические примеры аллергических реакций замедленного типа— это туберкулиновые пробы и аллергический контактный дерматит. Гиперчувствительность замедленного типа играет определенную роль в противоопухолевом иммунитете, в реакциях отторжения трансплантата и контактых дерматитах.
Аллергические реакции замедленного типа
Псевдоаллергические реакции • • Псевдоаллергические (ложные) в отличие от истинных имеют только две стадии развития— патохимическую и патофизиологическую. Клиническая картина этих двух реакций не имеет отличий, однако их дифференциация имеет большое значение для лечения больного. Основной критерий наличие патохимической стадии заболевания. При этом медиаторы анафилаксии могут образовываться как клетками организма, так и попадать из вне с пищей, лекарствами, вдыханием аэрозолей. При псевдоаллергической реакции методами специфической диагностики не удается выявить участие иммунных механизмов, а биохимические исследования показывают увеличение в плазме крови уровня гистамина. • Некоторые заболевания похожи по клинической картине на (псевдо)аллергические, но не имеют отношения к аллергии: примахиновая гемолитическая анемия, вызываемая приемом противомалярийного препарата примахина, 8 -аминохинолинов, сульфаниламидов, нитрофуранов, метиленового синего и ряд других препаратов. Клинически проявляется это необычная реакция в виде гемолитического криза, с возможным смертельным исходом. В основе лежит энзимопатия — недостаточность Г-6 -ФДГ в эритроцитах, что ведет к недостаточному образованию НАДФ-Н 2 и как следствие— к недостаточному содержанию восстановленного глютатиона. Это снижает устойчивость эритроцитов к препаратам и их метаболитам, обладающим окисляющими свойствами.
Псевдоаллергические реакции Либераторы гистамина (вызывают неиммунное повреждение мембран тучных клеток): • физические факторы – высокая температура, ультрафиолетовое облучение, ионизирующая радиация; • химические вещества (полимерные амины), полисахариды (декстран), антибиотики (полимиксин В), кальциевые ионофоры, энзимы (химотрипсин), катионные белки из нейтрофилов, ядовитые продукты, поступившие из кишечника, и ряд других; • лекарственные препараты (например, рентгеноконтрастные вещества). • пищевые добавки: азокрасители и консерванты, бензоат: содержатся в клюкве, бруснике, вишне, гранатах, сливах, желе, джемы, маринады, рыбные пресервы и др. • Массивное освобождение гистамина может привести к развитию анафилактического шока, крапивнице, бронхоспазму.
Биогенные амины • Биогенные амины (гистамин, тирамин, октопамин, фенилэтиламин). • Гистамина много в продуктах, подвергнутых микробной ферментации (сыр, соленые огурцы, квашеная капуста, селедка, скумбрия); томаты, баклажаны, шпинат.
Биогенныеамины Биогенные Продукты с высоким содержанием биологически активных аминов Гистамин Ферментированные сыры, вина, квашенная капуста, вяленная ветчина, свиная печень, консервы, особенно тунец, хамса, филе сельди, копчености, шпинат, томаты Тирамин Шоколад, сыры, ферментированные бобы Вазоактивный амин Шоколад, сыры, ферментированные бобы Пищевые продукты, содержащие тартразин и салицилаты Салицилаты 1. В виде добавок: консервы (мясные, рыбные, овощные), икра, сыр, майонез, маргарин безалкогольные напитки, торты, горчица 2. Естественные салицилаты: яблоки, виноград, абрикосы, персики, сливы, цитрусовые, чернослив, малина, черная смородина, крыжовник, ежевика, земляника, помидоры, огурцы, картофель, перец, зеленый горошек Тартразин Сосиски, колбасы, масло сыр, ветчина, макароны, торты, пироженные, пудинг, мороженное, карамель, жевательная резинка, безалкогольные наптки, таблетки и капсулы желтого цвета
Псевдоаллергические реакции. Варианты активация комплемента Нормальный иммунный ответ: • классический путь, начиная с С 1; Псевдоаллергическая реакция: • альтернативный путь активации комплемента, начиная с С 3; • неспецифическая активация С 1 -комплемента с образованием различных продуктов расщепления (при укусе змей и некоторых насекомых (скорпион, фаланга и др. ), а так же активация бактериальными липополисахаридами).
Общая схема активации комплемента B— фактор B, D— фактор D, P— пропердин. D. T. Fearon, K. F. Austen. Immunochemistry of the classical and alternative pathways of complement. In: L. E. Glynn, M. W. Steward (eds. ), Immunochemistry: An Advanced Textbook. New York: Wiley, 1977.
Псевдоаллергические реакции. Альтернативный путь активации комплемента Это неиммунный механизм (без образования антител) активации системы комплемента. Ключевым компонентом является С 3 фракция, с которой и начинается весь каскад реакции. Это экстренный, «аварийный» путь защиты организма от проникновения чужеродного в антигенном отношении вещества. Активацию комплемента по альтернативному пути вызывают многие бактериальные полисахариды и агрегированные молекулы иммуноглобулинов (Ig. G 4, Ig. A, Ig. E), что приводит к включению комплекса в липидный слой мембраны и образование гидрофильного канала, через который устремляется натрий, а вслед за ним вода. Эти действия приводят к лизису клетки.
Неспецифическая активация комплемента может осуществляться протеазами без образования антител (трипсин, плазми, каликреин, лизосомальными протеазами, бактериальными ферментами) на каждой стадии от С 1 до С 5. Исходный активированный фактор является гораздо более эффективным по сравнению с индуцирующей протеазой. Возникают анафилотоксины, которые помимо гемолитического действия, дают полную картину шока при остром панкреатите и тяжелых инфекциях. Неспецифическая активация комплемента является одним из компонентов острого воспаления.
Спасибо за внимание!
Скачать презентацию ТИПЫ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ Незабудкин Севир Николаевич профессор д
6. Лекция - Типы патоиммунологических (аллергических реакций).pptx