Термин «лихорадка» — истинно русский Греч. – pirexia

Термин «лихорадка» - истинно русский Греч. – pirexia (piretos – огонь) Лат. – febris

Лихорадка – типовая, выработанная в процессе эволюции, защитноприспособительная реакция, развивающаяся под действием пирогенов и заключающаяся в перестройке теплового баланса организма на новый, более высокий уровень.

Общая характеристика лихорадки: • • • комплексный координированный ответ организма на воздействие болезнетворных факторов включает в себя: повышение температуры тела и ответ острой фазы типовой патологический процесс только у гомойотермных животных и человека только при сохраненных механизмах терморегуляции разогревание происходит независимо от t окружающей среды, т. е. активно

Этиология лихорадки Пирогены ( «жарнесущие» ) – вещества, вызывающие лихорадку. • • • По источнику пирогены: Экзогенные (попадают извне) Эндогенные (образуются в организме) По природе пирогены: Инфекционные Неинфекционные По механизму действия пирогены: Первичные Вторичные

Первичные пирогены: • сами лихорадку не вызывают • инициируют ее, стимулируя выработку вторичных пирогенов Первичные пирогены: • инфекционные • неинфекционные

Источник неинфекционных первичных пирогенов – собственные поврежденные ткани при: • некрозе • аллергических реакциях • асептическом воспалении • асептической травме • кровоизлиянии • избыточном гемолизе эритроцитов • злокачественной опухоли и др. По источнику – эндопирогены. Пирогенная активность невелика.

Инфекционные первичные пирогены – липополисахаридные или белковые компоненты инфекционных возбудителей: • бактерий • вирусов • простейших • гельминтов • Грибов По источнику – экзопирогены. Пирогенная активность велика, особенно липополисахаридов (ЛПС) грамотрицательных бактерий. Пироген - часть молекулы ЛПС (липид А) – составная часть эндотоксинов возбудителей.

Вторичные пирогены – вещества белковой природы, вырабатываемые клетками организма при активации их первичными пирогенами: • интерлейкин-1 (ИЛ-1) • интерлейкин-6 (ИЛ-6) • фактор некроза опухолей (ФНО) • интерфероны • белок 1α • катионные белки Вызывают лихорадку непосредственно, действуя на центр терморегуляции.

Основные источники вторичных пирогенов: • макрофаги • моноциты • Нейтрофилы • • Другие: эндотелиоциты тучные клетки лимфоциты купферовские клетки фибробласты Кератиноциты клетки микроглии строма костного мозга

Первичные инфекционные пирогены: • Термостабильны • Действуют на нейроны центра терморегуляции опосредованно • Лихорадка развивается спустя латентный период • Обладают видовой специфичностью • Повторное введение вызывает развитие толерантности

Вторичные пирогены: • Термолабильны • Действуют на нейроны центра терморегуляции непосредственно • Не обладают видовой специфичностью • Повторное введение не вызывает развития толерантности

Патогенез лихорадки Первичные пирогенны ↓ вторичные пирогены (из клеток крови и др. ) ↓ Активация фосфолипазы А 2 мембран нейронов центра терморегуляции ↓ Расщепление фосфолипидов, освобождение арахидоновой кислоты ↓ Образование ПГ Е 1 и Е 2 при участии циклооксигеназы ↓ Снижение активности фосфодиэстеразы ↓ Увеличение содержания ц. АМФ в нейронах ↓ ↓ внутриклеточного [Ca 2+] ↓ Нарушение функций нейронов центра терморегуляции

Нейроны центра терморегуляции Термочувствительные – воспринимают информацию от периферических терморецепторов: • холодочувствительные • Теплочувствительные Термонечувствительные ( «глухие» к колебаниям t) – генерируют эталонные сигналы (электрические импульсы строго определенных характеристик), которые служат сигналами сравнения для термочувствительных нейронов при оценке информации, поступающей с периферии. Параметры сигналов сравнения определяют установочную точку центра терморегуляции, т. е. нормальный уровень температуры тела.

Гипотеза 1 Вторичные пирогены изменяют функцию нейронов термоустановочной точки, вследствие чего они начинают генерировать искаженные эталонные сигналы, и, следовательно, меняется (повышается) установочная точка температурного гомеостаза.

Гипотеза 2 Вторичные пирогены меняют активность термочувствительных нейронов: • активность теплочувствительных снижается • активность холодочувствительных повышается Как следствие, понижается порог чувствительности центра терморегуляции к холоду, и нормальная температура тела воспринимается как пониженная. Дезориентированный центр терморегуляции «дает команду согреться» и повышает установочную точку температурного гомеостаза.

• Происходит временное запрограммированное активное разогревание организма в соответствии с новой установочной точкой. • Реализуется оно за счет тех же, что и в норме, физиологических, неизмененных механизмов и длится столько, сколько времени вырабатываются вторичные пирогены.

Ответ острой фазы Суть - комплекс неспецифических изменений, обусловленных активацией гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковой системы и эффектами пирогенных цитокинов. • • Проявления: Изменение синтеза ряда гормонов (кортикотропинрилизинг-факторов, глюкагона, инсулина, АКТГ, катехоламинов, СТГ, тироксина, вазопрессина и др. ) Активация лимфоцитопоэза, гранулоцитопоэза Нарушение всех видов обмена, в т. ч. развитие отрицательного азотистого баланса Синтез в печени, образование в плазме или освобождение из лейкоцитов белков острой фазы

Белки острой фазы: • • • фибриноген С-реактивный белок гаптоглобин церрулоплазмин VII, VIII и IX факторы свертывания протеины С и S антитромбин III Α 2 – макроглобулин лактоферрин компоненты комплемента и др.

Функции белков острой фазы: • Антиоксиданты • Антимикробные факторы • Регулируют гемостаз

Клинические проявления острофазового ответа – неспецифические симптомы: • • • слабость головная боль сонливость депрессия тревога раздражительность боли в мышцах и суставах ускорение СОЭ диспротеинемия

1 стадия лихорадки – стадия повышения температуры (stadium incrementi) • Ограничение теплоотдачи • Усиление теплопродукции • У взрослых преобладает ограничение теплоотдачи • У детей преобладает усиление теплопродукции • В любом случае теплопродукция превышает теплоотдачу и происходит разогревание организма.

Варианты течения 1 стадии лихорадки 1 вариант: • резкое ограничение теплоотдачи (за счет спазма сосудов) • медленное увеличение теплопродукции • в результате температура тела повышается быстро, и в течение нескольких часов достигает высоких значений • как правило, сопровождается ознобом

Варианты течения 1 стадии лихорадки 2 вариант: • Резкой диспропорции между темпами ограничения теплоотдачи и увеличения теплопродукции нет • Температура тела повышается постепенно, медленно, в течение нескольких дней • как правило, озноба нет

Механизмы уменьшения теплоотдачи: • Сужение периферических сосудов (вследствие возбуждения центров симпатической нервной системы) • Уменьшение потоотделения (вследствие ограничения кровоснабжения потовых желез) • В результате – кожа бледная и сухая • У ЖИВОТНЫХ дополнительно – взъерошивание шерсти, а значит, увеличение теплоизоляции • У ЧЕЛОВЕКА эквивалент этой реакции – «гусиная кожа» (рудимент)

Механизмы увеличения теплопродукции: • Сократительный термогенез • Несократительный термогенез

Сократительный термогенез – терморегуляторный мышечный тонус и мышечная дрожь (озноб) • Механизм повышения тонуса мышц – эфферентные импульсы к мышцам по двигательным нервам • Механизм озноба - большая разница между температурой внутренней среды (из-за увеличения теплопродукции) и температурой кожи (из-за сужения сосудов)

Несократительный термогенез – усиление образования тепла в органах и тканях Механизмы: Усиление и разобщение окислительного фосфорилирования: • в результате трофического действия нервов на ткани • под влиянием бактериальных токсинов • под влиянием гормонов щитовидной железы Увеличение содержания глюкозы в крови за счет: • адреналина (стимулирует распад гликогена в печени) • глюкокортикоидов (стимулируют глюконеогенез)

2 стадия лихорадки – стадия стояния повышенной температуры (stadium fastigii) • • • постепенное уменьшение образования тепла и усиление теплоотдачи (по сравнению с 1 стадией!) процессы теплопродукции и теплоотдачи уравновешиваются на новом, более высоком уровне (в соответствии с новой установочной точкой!) Клинически: • • озноб и дрожь исчезают кожные покровы розовеют отмечается потоотделение появляется чувство жара

Виды лихорадки в зависимости от уровня установочной точки, т. е. от степени повышения температуры тела (во 2 стадию лихорадки!): • • Субфебрильная – до 38˚С Умеренная – от 38 до 39˚С Высокая – от 39 до 41˚С Гиперпиретическая – выше 41˚С

Виды лихорадки в зависимости от динамики установочной точки (характера суточных колебаний температуры), т. е. Типы температурных кривых: • Постоянная (febris continua). Независимо от степени повышения температуры суточные колебания не превышают 1˚С. Крупозная пневмония, сыпной, брюшной тиф, ОРВИ. • Послабляющая (febris remittens). Суточные колебания 12˚С. Большинство вирусных и некоторые бактериальные инфекции (туберкулез). • Изнуряющая (febris hectica). Суточные колебания 3 -5 ˚С. Сепсис, гнойные процессы. • Перемежающаяся (febris intermittens). Раз в несколько дней температурные «свечки» со значительным подъемом, а затем снижением температуры до нормы или ниже. Малярия.

Типы температурных кривых: • Возвратная (febris recurrens). Чередование периодов пирексии и апирексии (лихорадочных и безлихорадочных), которые длятся обычно по несколько дней. Возвратный тиф. • Волнообразная (febris undulans). Небольшие суточные колебания температуры с постепенным (в течение нескольких дней) повышением, а затем таким же постепенным снижением температуры. Лимфогранулематоз. • Атипичная (febris athypica). Незакономерные колебания температуры. Извращенная (febris inversus). Повышение температуры утром и понижение вечером, т. е. нарушение нормального циркадного ритма. •

3 стадия лихорадки – стадия снижения температуры тела (stadium decrementi) • С момента прекращения выработки вторичных пирогенов • Прекращается активная наработка тепла • Максимально усиливается теплоотдача • Организм стремится привести температуру тела в соответствие с нормальной установочной точкой

Клинические проявления 3 стадии лихорадки • • • сосуды расширяются потоотделение усиливается дыхание учащается Снижение температуры тела в 3 стадию лихорадки может быть: • • Литическим (постепенным, в течение нескольких дней) Критическим (стремительным). В этом случае резкое расширение сосудов может привести к развитию коллапса.

Обмен веществ при лихорадке – типовые изменения обмена веществ, характерные для острофазового ответа Механизмы: • активация симпатоадреналовой, гипоталамогипофизарно-надпочечниковой и тиреоидной систем, а значит выброс в кровь стрессгормонов • системное действие пирогенных цитокинов (ИЛ, ФНО, интерферонов и др. )

Основной обмен: • повышается в 1 и 2 стадии лихорадки • обеспечивает энергией и субстратами ряд усиленно функционирующих органов и систем • способствует повышению температуры тела • в 3 стадию лихорадки – снижается

Углеводный обмен: • • активация гликогенолиза активация гликолиза активация глюконеогенеза в связи с усиленным окислением углеводов нарастает дефицит углеводов

Жировой обмен: • усиление липолиза • блок окисления липидов на этапе промежуточных продуктов с образованием кетоновых тел • развитие ацидоза

Белковый обмен • • • Отрицательный азотистый баланс Усиление катаболизма белка Гипераминоацидемия Потери белка с мочой Из аминокислот, образующихся при распаде белка в мышцах, в печени синтезируется глюкоза белки острой фазы Мышечная масса при этом значительно уменьшается

Водно-электролитный баланс при лихорадке 1 стадия: • увеличиваются потери воды путем диуреза • диурез увеличивается из-за повышения АД и усиленного прилива крови к почкам. 2 стадия: • активная задержка натрия и воды • под влиянием альдостерона и вазопрессина диурез уменьшается 3 стадия: • значительные потери воды и электролитов из-за • увеличения диуреза (в связи с нормализацией уровня альдостерона) • и усиления потоотделения (в рамках увеличения теплоотдачи)

Причины изменений функций органов и систем при лихорадке: • Повышение температуры тела как таковое • Эффекты гормонов и цитокинов острофазового ответа • Интоксикация, сопутствующая лихорадке

Система кровообращения • Горячая кровь непосредственно действует на синоатриальный узел и повышает его автоматизм, вызывая тахикардию • Повышается тонус симпатических нервов, что также ведет к тахикардии, увеличению УО и МОС, повышению АД

Правило Либермейстера: повышение температуры тела на 1˚С сопровождается учащением пульса на 8 -10 ударов Исключения из правила Либермейстера: брюшной тиф, возвратный тиф, сыпной тиф. • Брюшной и возвратный тифы. Не происходит увеличения ЧСС, несмотря на повышение температуры тела, т. е. развивается относительная брадикардия. • Сыпной тиф. Чрезмерное увеличение ЧСС, не соответствующее степени повышения температуры тела, т. е. относительная тахикардия.

Система внешнего дыхания • в 1 стадию дыхание несколько урежается • во 2 стадию – становится поверхностным и учащается (на 3 дых/мин на 1˚С сверх нормы) • при выраженной интоксикации эта закономерность может нарушаться

• • Система пищеварения: уменьшение слюноотделения подсыхание слизистой и снижение местного иммунитета снижение моторной и переваривающей функций желудка и кишечника снижение выработки ферментов поджелудочной железы снижение секреции желчи • • • Клинические проявления: снижение аппетита ангины, стоматиты метеоризм запоры реже – тошнота и рвота • • •

• • Нервная система: головная боль, недомогание бессонница, чувство усталости, разбитости Реже: • угнетение условных рефлексов • изменение болевой чувствительности • психомоторное возбуждение • неадекватное поведение • бред, галлюцинации, потеря сознания (больше у детей)

Функции почек 1 стадия: • диурез увеличивается (из-за усиления симпатоадреналовых влияний и повышения фильтрационного давления в почках) 2 стадия: • диурез уменьшается под влиянием альдостерона и АДГ 3 стадия: • диурез вновь увеличивается, т. к. уровень гормонов возвращается к норме.

Эндокринная система Увеличивается синтез: • • либеринов АДГ АКТГ ТТГ кортикостероидов катехоламинов Т 3 и Т 4 и др.

Защитно-приспособительное значение лихорадки заключается в уничтожении носителя пирогенных свойств и повышении устойчивости организма к действию патогенных факторов. Подобный полезный результат достигается за счет следующих эффектов лихорадки: • • Бактериостатический и бактерицидный эффект Повышение чувствительности микроорганизмов к антибиотикам Активация стресс-реакции, следовательно, повышение резистентности организма к действию патогенных факторов Повышение эффективности факторов неспецифической иммунологической защиты Факторы неспецифической иммунологической защиты: лизоцим, компоненты комплемента, фагоцитоз, катионные белки, интерфероны и др. Факторы специфической иммунологической защиты: антитела, сенсибилизированные Т-лимфоциты.

Патогенное значение лихорадки • • Высокая температура может оказывать прямое повреждающее действие на клетки организма. Изменяется структура и функция белков, нуклеиновых кислот, липидов, мембран, ферментов. Генетически чужеродные пирогены могут вызвать развитие аллергии, иммунодефицита, аутоиммунных процессов. Нарушения функций органов и систем могут достигать критического уровня и выражаться в виде коллапса, обморока, острой сердечной недостаточности, аритмий, кетоза, судорог, обезвоживания, ДВС-синдрома и др. Особенно опасна лихорадка у беременных, особенно в 1 триместре беременности. Она может нарушить плацентацию и формирование нервной трубки эмбриона.

Отличия лихорадки от гипертермии: 1. 2. 3. 4. 5. Причиной лихорадки являются пирогены. Причиной гипертермии – повышение температуры окружающей среды. При лихорадке происходит активное накопление тепла в организме. При гипертермии температура тела повышается пассивно, вслед за температурой окружающей среды. При лихорадке механизмы терморегуляции не нарушены, происходит лишь временная их перестройка на более высокий уровень. При гипертермии происходит срыв механизмов терморегуляции, и это является ключевым звеном патогенеза гипертермии. Лихорадка несет в себе определенные защитноприспособительные черты. Гипертермия имеет преимущественно отрицательное биологическое значение. Жаропонижающие средства при лихорадке эффективны, при гипертермии – нет.

Принципы и методы лечения лихорадки: • Этиотропная терапия • Патогенетическая терапия • Симптоматическая терапия

Этиотропная терапия – устранение или прекращение действия пирогенного агента: • при инфекционной лихорадке противомикробная терапия • при неинфекционной лихорадке – удаление источника пирогенов (некротизированной ткани, опухоли, содержимого абсцесса и т. д. )

Патогенетическая терапия – жаропонижающая терапия, т. е. воздействие на ключевые звенья патогенеза лихорадки: • • торможение синтеза простагландинов (ПГ) путем назначения НПВС подавление избыточной теплопродукции путем снижения интенсивности обменных процессов (препараты хины) Важно! Проведение жаропонижающей терапии необходимо лишь: • • • при гиперпиретической лихорадке у детей первых месяцев жизни и стариков (несовершенная терморегуляция) у пациентов с декомпенсированным сахарным диабетом и сердечной недостаточностью

Симптоматическая терапия – устранение с помощью медикаментозных и немедикаментозных средств симптомов, усугубляющих состояние пациента: • • головной боли в мышцах и суставах тошноты и рвоты нарушений ритма сердца и др.

Пиротерапия - искусственно вызванная лихорадка как лечебное средство Обоснования пиротерапии: • При лихорадке стимулируются специфические и неспецифические факторы защиты • Стимулируются пластические и репаративные процессы Препараты для пиротерапии (пирогенал, пирексаль и др. ) - очищенные от белка пирогены (фактически – чистые липополисахариды) различных возбудителей Свойства препаратов: благодаря очистке сохраняют лишь пирогенную активность, но лишены токсического действия

Пиротерапию применяют: • при некоторых инфекционных заболеваниях • при деструктивных, дистрофических процессах в тканях, после хирургических вмешательств • при некоторых воспалительных процессах • при некоторых формах энцефалопатии у детей