Термин «комплемент» впервые был предложен Borclet в результате наблюдения, что для реализации ряда иммунологических эффектов (гемолиз, бактерицидность) наряду с антителами необходим сывороточный фактор, разрушающийся при нагревании до +56°С. За 70 лет изучения комплемента было установлено, что он представляет собой сложную систему из 11 сывороточных белков, активность которых регулируется по меньшей мере таким же количеством факторов. Комплемент представляет собой систему каскадно действующих высокоэффективных протеаз, которые последовательно активируются за счет отщепления или присоединения пептидных фрагментов и в конечном счете приводит к бактериолизису или цитолизу. По сложности система комплемента сопоставима с системой свертывания крови, с которой связана, как и с системой кининов, функциональными связями. В филогенезе система комплемента появилась раньше иммунной системы. Онтогенетически это проявляется в том, что уже 6 недельный плод способен синтезировать отдельные компоненты системы, а с 10 -й недели можно выявить гемолитическую активность синтезированных факторов
• • Существует прямая функциональная связь между системой комплемента и фагоцитарной системой, поскольку прямое или опосредованное через антитела связывание компонентов комплемента с бактериями является необходимым условием фагоцитоза (опсонизация микроорганизмов). Комплемент – это доминирующий гуморальный компонент реакции воспаления, поскольку его продукты являются хемотаксинами и анафила токсинами, оказывающими выраженное воздействие на фагоциты, обмен веществ и систему свертывания крови. Таким образом, комплемент относят к важным элементам системы резистентности, а также эффективного звена гуморального иммунитета. Механизмы активации системы комплемента: классический путь активации комплемента, начиная с С 1; альтернативный путь активации комплемента, начиная с С 3; • специфическая активация комплемента с образованием различных продуктов расщепления. Классический путь активации комплемента это иммунологически обусловленный процесс, инициированный антителами. Иммунологическая специфичность обеспечивается взаимодействием антител с антигенами бактерий, вирусов и клеток. Реакция антиген антитело связана с изменением конфигурации иммуноглобулина, что приводит к формированию места связывания для Clq на Fc фрагменте вблизи шарнирного участка. Связываться с С 1 могут иммуноглобулины. Активация С 1 происходит исключительно между двумя Fc фрагментами. Поэтому каскад активации может быть индуцирован даже одной молекулой Ig. M. В случае антител Ig. G необходимо соседство двух молекул антител, что накладывает жесткие ограничения на плотность эпитопов антигенов. В связи с этим Ig. M является гораздо более эффективным инициатором цитолиза и иммунной опсонизации, чем Ig. G. Сам процесс активации комплемента можно разделить на определенные этапы: 1 распознавание иммунных комплексов и образование С 1; 2 образование С 3 конвертазы и С 5 конвертазы; 3 образование термостабильного комплекса С 5 b, 6, 7; 4 перфорация мембраны.
• • Альтернативный путь активации комплемента. При альтернативном пути активации комплемента в реакциях не участвуют факторы С 1, С 4, С 2. Активация начинается при расщеплении С 3 на фрагменты С 3 а и С 3 b. Дальнейшее течение процесса идентично классическому пути. Альтернативная активация комплемента это важный компонент системы неспецифической резистентности к бактериям, вирусам и одноклеточным микроорганизмам. Переход от неспецифической защиты к реакциям, опосредованным антителами, осуществляется плавно, либо оба процесса протекают параллельно. В качестве патогенетического звена альтернативная активация комплемента принимает участие во многих заболеваниях. Примерами могут служить: мембранопролиферативные нефриты с гипокомплементемией; острый гломерулонефрит после стрептококковой инфекции; нефриты при СКВ; болезнь голубеводов; грибковые инфекции; септицемии с шоком, обусловленным эндотоксинами;
• Защитная роль системы комплемента. • I. Цитолиз и бактерицидность могут быть индуцированы следующим образом: иммунный цитолиз, обусловленный антителами Ig. M и Ig. G; СРВ (С реактивный белок) связь с последующей активацией комплемента; прямая активация пропердина через альтернативный путь активации клетками и бактериями; побочные эффекты при реакции иммунных комплексов; участие активированных фагоцитов. II. Образование анафилатоксинов. Понятие «анафилатоксин» было впервые введено Friedberger. В данном случае имелся ввиду фрагмент С 3 а и фрагмент С 5 а, которые связываются на соответствующих рецепторах клеточной мембраны и обладают сходными фармакологическими эффектами: высвобождение гистамина и других медиаторов из тучных клеток и базофилов (С 5 а более эффективен по сравнению с С 3 а); сокращение гладкой мускулатуры и воздействие на микроциркуляцию (С 3 а эффективнее по сравнению с С 5 а); активация фагоцитов и секреция лизосомных ферментов (эффективность С 3 а и С 5 а сопоставима).
• Хемотаксическое действие. Способностью индуцировать хемотаксис обладают С 3 а, С 5 а, а также лабильный высокомолекулярный комплекс С 5 b, 6, 7 в растворимой форме. Этот комплекс специфичен для нейтрофилов, тогда как С 3 а и С 5 а действуют также на эозинофилы и моноциты. Инактивация хемотаксических эффектов происходит при отщеплении N концевой аминокислоты специфическими аминопептидазами. Нарушения хемотаксиса in vitro могут быть обусловлены гиперактивностью этих ферментов. Адгезия, опсонизация и фагоцитоз. Эритроциты, нейтрофилы, моноциты, макрофаги и В лимфоциты экспрессируют на мембране рецепторы для С 3 b или С 4 b, благодаря чему нагруженные этими фрагментами частицы связываются с мембраной перечисленных клеток (адгезия). Если активация комплемента происходит за счет антител, то речь идет об иммунной адгезии. Опосредованная комплементом связь частиц с фагоцитами значительно ускоряет их фагоцитоз. Сочетание рецепции С 3 b и С 4 b с рецепцией Fc фрагментов антител обеспечивает удаление микроорганизмов, недоступных действию комплемент зависимого лизиса. Эритроциты служат одним из способов удаления С 3 b нагруженных частиц, сорбируя их на свою мембрану и подвергаясь фагоцитозу макрофагами печени, селезенки и тканей. Одной из важных функций комплемента является удаление путем фагоцитоза растворимых ИК, что имеет существенное значение для Ig. M содержащих ИК из за отсутствия на фагоцитах рецепторов для Fcp. Иммунная адгезия имеет определенное значение для лабораторного определения растворимых иммунных комплексов, для чего используют клетки линии Raji. Тест ЕАС розеткообразования (эритроциты антитела комплемент) служит для выявления С 3 b рецепторов на мононуклеарных клетках.
• Конглютинация. Конглютинины агглютинируют нагруженные комплементом эритроциты или частицы. Иммунные конглютинины представляют собой Ig. M аутоантитела к таким эпитопам С 3 или С 4, которые обнаруживаются на молекуле лишь после активации комплемента. В результате альтернативный путь активации может усиливаться классическим путем, что делает возможным участие этого эффекта в механизмах резистентности. Существенно, что каждая активация комплемента приводит к возрастанию титров иммунных конглютининов, что выявляется по агглютинации нагруженных комплементов эритроцитов. Титры иммунных конглютининов повышаются после острых инфекционных заболеваний и в активной фазе ревматоидного артрита. Нейтрализация вирусов. Система комплемента представляет собой важный фактор естественной резистентности против вирусной инфекции. Некоторые РНК содержащие онкогенные вирусы способны непосредственно связывать Clq. Классическая активация комплемента в данном случае ведет к лизису инфекционного агента. Некоторые другие вирусы взаимодействуют с комплементом через СРВ. Кроме того, комплемент способен инактивировать вирус, находящийся в растворимом иммунном комплексе, что приводит к его опсонизации и фагоцитозу. Противовирусное действие комплемента обусловлено следующими процессами: лизисом вируса за счет фрагментов от С 1 до С 9; агрегацией вируса за счет иммунных конглютининов; опсонизацией и фагоцитозом; блокадой вирусных лиганд для соответствующих рецепторов клеточной мембраны;
• БЕЛКИ ОСТРОЙ ФАЗЫ C реактивный белок (англ. C reactive protein, CRP) — белок плазмы крови, относящийся к группе белков острой фазы, концентрация которых повышается при воспалении. Играет защитную роль, связывая бактериальный полисахарид Streptococcus pneumoniae. С реактивный белок используется в клинической диагностике наряду с СОЭ как индикатор. Белки острой фазы группа белков, концентрация которых возрастает при наличии воспаления, сдавления, ожога, бактериальной или вирусной инфекции. В настоящее время круг заболеваний воспалительного происхождения неуклонно расширяется, в том числе за счет форм, традиционно рассматриваемых как невоспалительные. Представление о воспалении как о системном процессе, всегда запускающем ком плекс ответных реакций на уровне организма человека даже при наличии четко ограниченного очага, во многом связано с открытием комплекса белков острой фазы: С реактивного белка (С РБ) сывороточного предшественника амилоида A (SAP) компонентов комплемента альфа 1 гликопротеина церулоплазмина альфа 1 антиприпсина альфа макроглобулинов фибриногена протромбина фактора VII плазминогена гаптоглобина иммуноглобулинов ферритина
• Синтез белков острой фазы активируется под действием провоспалительных цитокинов (интерлейкины — 1, 6, 11, факторы некроза опу холей, интерферон гамма), представляет собой универсальную защитную реакцию и наблюдается не только при инфекционных процес сах, но и при травмах, обширных ожогах и интоксикациях. Многообразие белков острой фазы связано с многокомпонентностью формирования воспалитель ного ответа, поэтому в их число вхо дят не только белки, относящие ся: к семейству пентраксинов, такие как С реактивный белок, сывороточный Р компонент амилои да (SAP); траспортные белки пральбумин, церулоплазмин, трансферрин; ингибиторы протеаз альфа 1 антитрипсин, альфа 1 макроглобулин; факторы свертывания крови (коагуляции) и фибринолиза (фибриноген). Белки острой фазы синтезируются в печени и их уровень резко, в несколько сотен раз повышается при наличии любого повреждения тканей, вызванного вирусами, бактериями, антителами, некрозом. Данные белки запускают каскад реакций для отграничения воспалительного очага, от неповрежденных тканей. Группа белков острой фазы — значимый компонент патогенеза многих заболеваний — отличается разнообразием. Некоторые из белков острой фазы хорошо изу чены и уже используются в клинической практике (например, С реактивный белок), другие в основном остаются объектом экспериментальных исследований. Спектр белков острой фазы, использующихся в клинической практике для диагностики и контроля активности различных заболеваний, несомненно будет постоянно расширяться.
Скачать презентацию Термин комплемент впервые был предложен Borclet в результате
Система комплемента.Белки острой фазы..ppt