ТЕРАТОГЕНЕЗ Тератогенез от греч teratos урод

ТЕРАТОГЕНЕЗ

Тератогенез ( от греч. teratos –урод, чудовище) - возникновение уродств (уродов) в результате нарушения нормального хода онтогенеза под воздействием внешних факторов (тератогенов ) и (или) вследствие генетических изменений (мутаций). Врожденные пороки – структурные нарушения, которые возникают до рождения, выявляются сразу или через некоторое время и приводят к нарушению функций органа или системы органов. Врожденные аномалии не вызывают нарушения функций органов (например, зеркальные отражения асимметричных органов).

КЛАССИФИКАЦИИ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ (ВП) В зависимости от причины • Наследственные – вызываются изменениями геномов гамет. • Экзогенные – вызываются влиянием тератогенных агентов, действующих в период эмбриогенеза. • Мультифакториальные - развиваются под действием как генетических, так и экзогенных факторов, или их причины неясны (большинство).

КЛАССИФИКАЦИИ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ (ВП) В зависимости от стадии, на которой действуют тератогены • Гаметопатии • Бластопатии • Эмбриопатии • Фетопатии Развитие не идет, и зародыш погибает. С 15 -го дня до 8 -12 -ти недель – основа ВП. С 10 -12 -ти недель, характерны негрубые морфологические нарушения и отклонения общего типа.

КЛАССИФИКАЦИИ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ (ВП) По филогенетической значимости • Филогенетически обусловленные Анцестральные (атавистические) Аллогенные ( от греч. allos – другой) • Нефилогенетические Двойниковые уродства Эмбриональные опухоли (тератомы)

А. В. Примеры анцестральных ВП: А – хвост; В – шейные позвонки; С - незаращение твердого неба. С.

А. В. Примеры аллогенных ВП: А – два пальца на ногах (племя людей-страусов; В – полимастия; С – нерасхождение фаланг пальцев, укороченные конечности. С.

КЛАССИФИКАЦИИ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ (ВП) По месту локализации (принята ВОЗ) • Пороки развития позвоночника: • Пороки развития спинного мозга; • - Пороки развития головного мозга: анэнцефалия; гидроцефалия; голопрозэнцефалия. • Пороки развития пищеварительной системы; • Пороки развития сердечно-сосудистой системы и др.

КЛАССИФИКАЦИИ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ (ВП) По распространенности в организме • Изолированные (одиночные); • Системные; • Множественные.

КЛАССИФИКАЦИИ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ (ВП) По конкретным нарушениям структуры ткани или органа (анатомо-гистологическая) - одна из самых распространенных • Агенезия – остановка развития на ранних эмбриональных стадиях или отсутствие органа. • Гипоплазия (гипогенезия) – незавершенность развития органа или его отдельной части, уменьшение размеров органа в сравнении с нормой. • Гиперплазия (гипергенезия) – избыточное развитие какой-либо части плода.

КЛАССИФИКАЦИИ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ (ВП) По конкретным нарушениям структуры ткани или органа (анатомо-гистологическая) - одна из самых распространенных • Эктопия – аномальное расположение органа или его частей. • Персистирование – сохранение эмбриональных органов или структур, которые при нормальном развитии исчезают. • Гетероплазия – нарушение дифференцировки отдельных тканей в период эмбрионального развития. • Дисхрония – ускорение или замедление развития зародыша в целом или его отдельных органов.

ФАКТОРЫ ТЕРАТОГЕНЕЗА

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ТЕРАТОГЕНЕЗА (определяют около 30% ВП) Хромосомные дефекты, возникающие на стадии формирования гамет Наследственные дефекты развития и чисто генетические аномалии Примеры: А) синдром Дауна (лишняя хромосома в 21 паре) (1 случай на 700 -1000 рождений); Б) синдром Клайнфельтера (лишние Х- или У-хромосомы, чаще всего 47, ХХУ) (1 случай на 500 -700 рождений мальчиков) и др. А) ахондропластическая карликовость; Б) синдром Норман-Робертс и др.

А. Внешние признаки синдрома Дауна (А) и синдрома Клайнфельтера (В)

А. Внешние признаки ахондропластической карликовости (А) и синдрома Норман-Робертс (В)

ЭКЗОГЕННЫЕ ФАКТОРЫ ТЕРАТОГЕНЕЗА 1. Агенты, вызывающие генные мутации: • ионизирующая радиация; • искусственные лекарственные препараты. 2. Факторы, нарушающие гаметогенез. На сперматогенез влияют: • Алкоголизм; • Курение; • Мобильная связь; • Факторы, нарушающие температурный режим в семенниках, в том числе: • инфекционные заболевания (особенно паротит) и • поднятие тяжестей (провоцирует расширение вен семенных канатиков).

ЭКЗОГЕННЫЕ ФАКТОРЫ ТЕРАТОГЕНЕЗА 2. Факторы, нарушающие гаметогенез. На оогенез влияют: • Нарушения овуляции; • Гормональные нарушения. Они могут иметь самую разную природу (воспалительные заболевания, ранняя половая жизнь, аборты, медикаменты, диеты и т. п. ). 3. Факторы, нарушающие эмбриогенез.

Биологические факторы, нарушающие эмбриогенез А. Вирусы: • Вирус краснухи; • Цитомегаловирус; • Вирус простого герпеса. Б. Бактерии: Treponema pallidum – бледная спирохета, возбудитель сифилиса. В. Бактерии: Toxoplasma gondii – возбудитель токсоплазмоза. Г. Вещества растительного происхождения: • Алкоголь, в т. ч. пиво; • Кофеин; • Хинин; • Алкалоиды чемерицы и др.

Внешние признаки FAS Алкогольный синдром плода (фетальный алкогольный синдром, FAS) — неизлечимые физические и психические дефекты, включая низкорослость, маленькую голову и мозг, которые являются следствием употребления алкоголя матерью во время беременности. По данным комитета экспертов ВОЗ (2007), FAS является наиболее серьезным последствием употребления алкоголя во время беременности. Плод, 6 мес.

Химические факторы, нарушающие эмбриогенез 1. Соединения ртути и свинца; 2. Дихлордифенилтрихлорэтан (ДДТ) 3. Лекарственные препараты: • 13 -цис-ретиноевая кислота - аналог витамина А; • Витамин А (!); • Аспирин; • Талидомид.

А. В. Результаты применения талидомида (слабого транквилизатора) беременными женщинами в США в 1960 -х годах

ЗАКОНОМЕРНОСТИ ДЕЙСТВИЯ ТЕРАТОГЕННЫХ АГЕНТОВ: • Самые разные физические, химические и биологические факторы вызывают однотипные нарушения. • Одно и то же вещество может как вызывать аномалии развития, так и уменьшать риск их возникновения. • Одна и та же аномалия может быть компенсирована большим спектром веществ и воздействий самой разной природы.

ЗАКОНОМЕРНОСТИ ДЕЙСТВИЯ ТЕРАТОГЕННЫХ АГЕНТОВ: • Тератогенные воздействия видоспецифичны, поэтому благоприятные результаты испытаний новых синтетических препаратов на тестовых животных не гарантируют их безопасность для человека. • Один и тот же порок может быть результатом совокупного действия множества причин как со стороны плода, так со стороны матери и плаценты.

ЗАКОНОМЕРНОСТИ ДЕЙСТВИЯ ТЕРАТОГЕННЫХ АГЕНТОВ: Таким образом, наблюдаемая эквифинальность тератогенеза связана не с действующими агентами, а с чувствительностью эмбриона к различным типам воздействий в определенные критические периоды.

Критические периоды развития Те периоды, в течение которых зародыш особенно чувствителен к действию тератогенных агентов. Для человеческого зародыша: • Первый критический период – от оплодотворения до 12 недели развития, особенно первые 11 -12 дней.

В эти сроки укладываются следующие процессы: • Гаметогенез (начинается еще до существования зародыша). • Развитие бластоцисты и имплантация – от оплодотворения до 11 -12 -го дня; особенно критичны 5 -6 -й дни. • Органогенезы и плацентация – 3 -8 -я недели, особенно критичны 3 -4 -я недели - начало формирования плаценты и хориона.

Для каждой системы органов существуют свои критические периоды: • Для нервной системы в целом – 2 -6 -я недели; • Для головного мозга – 2 -11 -я недели; • Для сердца – середина 3 -й – 7 -я неделя; • Для конечностей и глаз – 2 -8 -я недели; • Для зубов, неба - конец 6 -й - 12 -я недели; • Для наружных гениталий - конец 6 -й - 12 -16 -я недели; • Для уха - 4 -12 -я недели.

Критические периоды для развития отдельных систем и органов человеческого зародыша

NB! Время возникновения пороков органов совпадает со сроками их морфологической дифференцировки – это периоды крайне неустойчивого состояния детерминации тканей, органов и клеток, при котором тератогенное воздействие обязательно ведет к патологии. В критический период любое, даже не очень значительное воздействие приведет к серьезным нарушениям, тогда как в иное время устойчивость зародыша позволяет сохранить нормальный ход развития даже при сильных воздействиях.

Критические периоды развития Для человеческого зародыша: • Второй критический период - 15 -20 недели беременности - усиленный рост головного мозга; - 20 -24 недели - становление системы кровообращения, свертываемости крови, ЦНС и др. Возникают не уродства, а внутриутробные заболевания.

Критические периоды развития Для человеческого зародыша: • Третий критический период - 28 -34 недели беременности. Повреждающие воздействия могут привести к преждевременным родам, рождению маловесных, слабых и мертвых детей.

Клеточные механизмы тератогенеза По современным представлениям в основе тератогенеза лежат нарушения межклеточных взаимодействий физической природы. Это биомеханические (структурно-топологические) факторы дифференцировки (натяжение-сжатие, сгущение-разрежение клеток, количество соседей, наличие или отсутствие контактов и т. п. ). Они связаны с изменением формы клеток и, следовательно, конфигурации клеточного пласта.

Возможный механизм запуска нарушений клеточных взаимодействий Изменение биомеханической ситуации в пласте Изменение положения или проницаемости ионных каналов Изменение цитоскелета Биохимические реакции Ионный состав цитоплазмы Экспрессия генов Изменение формы клетки

Пример воздействия тератогенного агента Передозировка тазепама Изменение биомеханической ситуации в пласте Нарушение «понимания» позиционной информации Деполяризация цитоскелета Изменение формы клетки Активация или блокировка механозависимых ионных каналов Экспрессия или депрессия не «тех» генов порок

Клеточные механизмы тератогенеза Таким образом, стоит изменить биомеханическую ситуацию для группы клеток, заблокировать ионные каналы, нарушить организацию цитоскелета, как закладка органа будет нарушена.

Механизм развития голопрозэнцефалии (неразделение полушарий головного мозга) Критический период – 21 -26 -й дни после оплодотворения (всего около 120 часов) Выделяют три формы этого дефекта: Алобарная - полное неразделение полушарий шарообразная форма головного мозга ; Семилобарная - частичное неразделение полушарий; Лобарная - почти полное разделение полушарий с небольшими зонами сращения в передней части.

Нервная трубка человека формируется в результате трех волн смыкания нервных валиков: • Каудальная волна (задний и спинной мозг) - спереди назад; • Ростральная волна (средний и промежуточный мозг) - вперед; • Волна, встречная ростральной (передний мозг) – назад.

Любой агент, блокирующий ионные каналы или деполяризующий цитоскелет, вызовет в этот период голопрозэнцефалию: • На 21 -22 -й день – алобарную; • На 22 -23 -й-й день – семилобарную; • На 23 -26 -й день – лобарную форму.

Спасибо за внимание!