Терапевтическая школа С П Боткина и ее

Зарегистрируйтесь, чтобы просмотреть полный документ!

«Терапевтическая школа С. П. Боткина и ее вклад в развитие отечественной клинической медицины» Санкт-Петербург, 17– 19 октября 2012 Поражение почек при гепатите С А. М. Есаян Кафедра нефрологии и диализа СПб. ГМУ им. акад. И. П. Павлова

ВОЗ: распространенность и число инфицированных вирусом гепатита C в регионах мира Регион ВОЗ Частота, % Инфицированных, млн Африка 5. 3 31. 9 Америка 1. 7 13. 1 Западное средиземноморье 4. 6 21. 3 Европа 1. 03 8. 9 Юго-восточная Азия 2. 15 32. 3 Всего 3. 1% 169. 7

Вирус гепатита С (HCV) • РНК-вирус малых размеров семейства Flaviviridae, классифицируется как единственный представитель рода hepacivirus • Преимущественно реплицируется в гепатоцитах • Вирусом гепатита С инфицировано около 170 -200 млн населения в мире • Ведущая причина трансплантации почки в США и Европе • Широкий спектр внепеченочных проявлений, наиболее частое и тяжелое из которых смешанная криоглобулинемия • Достоверные сведения о распространенности внепеченочных проявлений HCV не известны Poynard T, et al. Lancet, 2003 Robertson B, et al. Arch. Virol. 1998

Внепеченочные проявления HCV Важнейшие причины морбидности и летальности пациентов при HCV инфекции Иммунологические особенности HCV, способствующие развитию внепеченочной патологии: 1. Высокая мутационная изменчивость, способность постоянно изменять свою антигенную структуру и избегать иммунной элиминации 2. Стимуляция продукции моноклонального ревматоидного фактора (м. РФ), приводящего к развитию смешанной криоглобулинемии II типа, ответственного за развитие: • • криоглобулинемического васкулита (в почках – МПГН) В-клеточной лимфопролиферации

Смешанная криоглобулинемия • Криоглобулины – комплекс иммуноглобулинов, преципитируемых на холоде и растворимых при повторном нагревании • Ревматоидный фактор (РФ) – это Ig (Ig. M-κаппа при смешанной криоглобулинемии на фоне HCV), способный связываться с Ig. G • Смешанная криоглобулинемия II типа: криоглобулин, содержащий поликлональный Ig. G и моноклональный Ig. M РФ, направленный против Ig. G. • После открытия HCV в 1989 оказалось, что вирус является причиной >90% случаев развития смешанной криоглобулинемии

Смешанная криоглобулинемия • Системный васкулит, поражающий артерии и вены малого калибра • Характеризуется отложением ИК, содержащих РФ, Ig. G, HCV РНК и комплемент на поверхности эндотелия сосудов • При HCV смешанной криоглобулинемии в крови повышен уровень сывороточного РФ, положительный тест на криоглобулины и низкий уровень комплемента (в первую очередь C 4)

Исследование на криоглобулины • • Сыворотка должна быть подготовлена при 37 о C для предотвращения преждевременной преципитации ИК Сыворотка хранится при 4 о C в течение 7 дней, ежедневно проверяется на наличие осадка и рассчитывается криокрит Положительным считается криокрит >2% (криокрит – это % криоглобулина в сыворотке) Криокрит затем типируется с использованием иммунофиксации

HCV смешанная криоглобулинемия Эпидемиология • У 10 -70% пациентов при гепатите С • Ассоциируется с большей длительностью гепатита С; длительность HCV инфекции у пациентов с криоглобулинемией обычно вдвое больше • Независимый фактор риска развития цирроза печени? • Не обнаружено четкой связи с определенным генотипом HCV (может обнаруживаться любой генотип HCV)

Смешанная криоглобулинемия. Клиника • Впервые была описана в 1966 году как клиническая триада: – пальпируемая пурпура – артралгия – слабость • Вовлечение внутренних органов (напр. , нефропатия, нейропатия) и повышение уровня м. РФ • Полностью триада симптомов редко встречается, у многих пациентов протекает бессимптомно • В первую очередь поражает сосуды кожи, почек и периферических нервов

Поражение кожи • Пальпируемая пурпура, преимущественно н/конечностей возникает у более 90% пациентов с HCV криоглобулинемией • Часто интермиттирующая • Часто первая манифестация HCV криоглобулинемии • Могут прогрессировать до хронических язв, вплоть до гангрены

Вирус гепатита С и хроническая болезнь почек HCV ассоциируется с различными вариантами ГН HCV является предиктором более быстрого снижения СКФ у больных с диабетической нефропатией Частота HCV намного выше у пациентов с ХБП, чем в общей популяции KDIGO Clinical Practice Guidelines for the Prevention, Diagnosis, Evaluation, and Treatment of Hepatitis C in Chronic Kidney Disease

Скрининг по ХБП при HCV-инфекции Обследование минимум 1 раз в год Исследование моч Микрогематурия Протеинурия нефротического и не нефротического уровня функциональные показатели Оценка р. СКФ Основные признаки гломерулярного заболевания: наличие протеинурии и гематурии с нарушением функции почек или без нее KDIGO Clinical Practice Guidelines for the Prevention, Diagnosis, Evaluation, and Treatment of Hepatitis C in Chronic Kidney Disease

Поражение почек • Обычно проявляется МПГН I типа (лобулярный) • Обнаруживается ~ 20 % пациентов ко времени установления диагноза HCV криоглобулинемии (в конечном итоге развивается у 35 -60% пациентов) • Впервые возникшая АГ в 80% случаев • Гематурия, нефритический синдром (25%), протеинурия нефротического уровня (20%), прогрессирование почечной недостаточности с той или иной скоростью • В 5% случаев ГН может манифестировать как острое повреждение почек с олиго-, анурией

Биопсия при наличии признаков ГН Рекомендуется выполнить биопсию почки при наличии клинических признаков ГН • Возможно обнаружение морфологических признаков ГН при отсутствии явных клинических проявлений • Основной вариант гломерулярной патологии – МПГН 1 типа как проявление смешанной криоглобулинемии • При отсутствии криоглобулинемии гистологическая картина не отличается от идиопатического МПГН 1 типа, однако в сыворотке присутствуют HCV РНК и АТ к HCV • Депозиты Ig. M, Ig. G и C 3 в мезангии и петлях капилляров образуются при той и другой формах МПГН KDIGO Clinical Practice Guidelines for the Prevention, Diagnosis, Evaluation, and Treatment of Hepatitis C in Chronic Kidney Disease

МПГН 1 типа • • • Пролиферация мезангия Инфильтрация клубочков макрофагами Сдвоенный контур БМ (трамвайные пути) Субэндотелиальные депозиты Ig. M, Ig. G и компонентов комплементов при ИФ и ЭМ Васкулит почечных сосудов мелкого калибра в 30% случаев Эозинофильные PAS-положительные депозиты в просвете

МПГН 1 типа при HCV смешанной криоглобулинемии • (A) диффузное увеличение мезангия с выраженной лобулярностью, облитерацией просвета капилляров и лейкоцитарной инфильтрацией (× 200) • (B) удвоение контура БМ при окраске PAS (стрелки) (× 400) • (C) при ИФ гранулярные Ig. G депозиты в мезангии и в просветах капилляров (× 100) • (D) ЭМ – значимое увеличение клеточности клубочков и субэндотелиальные депозиты, указывающие на отложение криоглобулина. Утолщенная БМ сливается с ножковыми отростками подоцитов (стрелки), указывая на интерпозицию мезангия в БМ (× 10, 500).

Мембранозная нефропатия при гепатите В • (A) диффузное утолщение БМ, × 200). • (B) характерные «шипы» (стрелка), расположенные субэпителиально (× 400). • (C) ИФ с моноклональными или поликлональными антителами, направленными против HBVспецифических антигенов (АГ гепатита Ве или АГ гепатита B core вдоль капиллярной стенки (× 100). • (D) ЭМ – субэпителиальные депозиты (стрелки). Изредка видны субэндотелиальные депозиты (наконечники стрел)

Лечение • Наиболее эффективна эрадикация HCV инфекции • Повторное появление HCV РНК ассоциируется с рецидивом клинической симптоматики смешанной криоглобулинемии • Современный стандарт лечения HCV инфекции: – пегилированный интерферон-α-2 a/2 b (p. IFN) + рибавирин (RBV) • Частота стойкого вирусологического ответа у пациентов с моноинфекцией: – 45– 50% при генотипах 1 и 4 – 70– 80% при генотипах 2 и 3 KDIGO Clinical Practice Guidelines for the Prevention, Diagnosis, Evaluation, and Treatment of Hepatitis C in Chronic Kidney Disease

Лечение У пациентов с ХБП и острой HCV инфекцией рекомендуется начинать противовирусную терапию (нет необходимости дожидатаься спонтанной ремиссии в течение 12 недель) Рекомендуется рассматривать проведение антивирусной терапии для пациентов с HCV-ассоциированном ГН KDIGO Clinical Practice Guidelines for the Prevention, Diagnosis, Evaluation, and Treatment of Hepatitis C in Chronic Kidney Disease

Лечение: ХБП 1 -2 • Как и в общей популяции, HCV-инфицированные пациенты с ХБП 1 и 2 стадии должны получать комбинированную противовирусную терапию с использованием p. IFN и рибавирина • Минимальное снижение почечной функции (>50 мл/мин/1, 73 м 2) не оказывает влияния на эффективность и безопасность комбинированной терапии с использованием p. IFN и рибавирина КОРРЕКЦИЯ ДОЗЫ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ИНДИВИДУАЛЬНОЙ ПЕРЕНОСИМОСТИ!!! KDIGO Clinical Practice Guidelines for the Prevention, Diagnosis, Evaluation, and Treatment of Hepatitis C in Chronic Kidney Disease

Лечение: ХБП 3 -5 не на диализе ХБП 3 (СКФ>50) • Использовать комбинированную терапию, как при ХБП 1 -2 (p. IFN+RBV) при хорошей переносимости • RBV не показан при СКФ <50 (риск гемолитической анемии); монотерапия p. IFN – терапия выбора ХБП 3 (СКФ <50) • Рекомендуется монотерапия p. IFN • Использование RBV при СКФ <50 мл/мин/1, 73 м 2 не рекомендуется Осторожно: сниженный клиренс p. IFN и RBV !!! ХБП 4 и 5, не на диализе* • Лечение p. IFN с коррекцией дозы в соответствии с СКФ KDIGO Clinical Practice Guidelines for the Prevention, Diagnosis, Evaluation, and Treatment of Hepatitis C in Chronic Kidney Disease

Противовирусная терапия – пегилированный IFN • Использование его безопасно при р. СКФ > 15 мл/мин • Клиренс р. IFN снижен у пациентов на программном ГД • Побочные эффекты у пациентов на ГД: – – анемия гриппоподобный синдром миалгии усталость

Лечение: ХБП 5 на диализе • При р. СКФ <15 мл/мин/1. 73 м 2 (включая диализных пациентов) – монотерапия стандартным интерфероном, с соответствующей коррекцией дозы • У ГД пациентов используй монотерапию Alfa-2 a IFN: 3 m. U п/к, 3 х в неделю Alfa-2 b IFN: 3 m. U п/к, 3 х в неделю • При HCV генотипах 1 и 4 длительность терапии 48 нед. • При HCV генотипах 2 и 3 длительность терапии 24 нед. KDIGO Clinical Practice Guidelines for the Prevention, Diagnosis, Evaluation, and Treatment of Hepatitis C in Chronic Kidney Disease

Противовирусная терапия – IFN-альфа – Рандомизированное исследование – Включены 53 пациента с HCV смешанной криоглобулинемией – Получали IFN-альфа или обычную терапию – Около 60% из группы IFN-альфа ответили на терапию (вирусная нагрузка не определялась): улучшение кожных проявлений, уровня креатинина, титров криокрита и РФ – Все пациенты имели рецидив виремии сразу после отмены IFN 2 альфа – Терапия IFN-альфа может вызвать развитие ГН и/или ухудшить его течение у некоторых пациентов с хроническим гепатитом С Misiani. NEJM, 1994)

Лечение (продолжение) • Для пациентов с плохой переносимостью антивирусной терапии, при тяжелой почечной недостаточности или при отсутствии ответа на противовирусную терапию рассмотри альтернативные методы лечения: – – Плазмаферез Преднизолон Циклофосфамид Ритуксимаб

Ритуксимаб (Rituximab) • Химерные моноклональные АТ, которые связывают специфичные поверхностные АГ CD 20 нормальных и малигнизированных Влимфоцитов • CD 20 АГ –трансмембранный протеин, экспрессируемый на пре-В и зрелых лимфоцитах • Разрушает В-клетки посредством комплемент-зависимой и антителоопосредованной клеточной цитотоксичности

Ритуксимаб (Rituximab) • После 4 недельного курса лечения 375 мг/м 2/нед B клетки в периферической крови обычно не определяются в течение 6– 18 месяцев • По результатам нескольких не крупных исследований 80– 93% пациентов с HCV криоглобулинемическим васкулитом отвечают на терапию ритуксимабом и снижение уровня периферических VH 1 -69 B-клеток памяти сохраняется в течение 12 мес после терапии • Симптоматика вновь появляется после восстановления периферических В клеток • Отмечалось умеренное повышение (до х2) уровня HCV виремии

Дополнительные рекомендации KDIGO • При МПГН с протеинурией нефротического уровня и/или быстрым ухудшением почечной функции или быстрым нарастанием симптомов криоглобулинемии рассмотри один из следующих подходов: Плазмообмен (по 3 л плазмы х3 раза в неделю в течение 2 -3 недель) Rituximab (375 мг/м 2 в неделю, 4 недели) ИЛИ Циклофосфамид (2 мг/кг в день, 2 -4 месяца) + Метилпреднизолон (0. 5 – 1 г/день, 3 дня) • и. АПФ или БРА для снижения протеинурии и достижения целевых уровней АД • При рецидиве системной криоглобулинемии и МПГН можно использовать дополнительные дозы Ритуксимаба KDIGO Clinical Practice Guidelines for the Prevention, Diagnosis, Evaluation, and Treatment of Hepatitis C in Chronic Kidney Disease

БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ

Скачать презентацию Терапевтическая школа С П Боткина и ее

6. Есаян ВСГ и почки_оконч.ppt

Количество слайдов: 29