ТЕОРИЯ МОЛЕКУЛЯРНОЙ ЭВОЛЮЦИИ Матушкин Юрий Георгиевич. Зав. Лабораторией молекулярногенетических систем Институт цитологии и генетики СО РАН
ТЕОРИЯ МОЛЕКУЛЯРНОЙ ЭВОЛЮЦИИ • Биологической эволюцией называется преобразование организмов во времени, т. е. появление новых форм. • Определим популяцию как совокупность особей, имеющих общее генетическое происхождение, значительное сходство генных сетей и общее разнообразие условий существования. Популяция является элементарной эволюционирующей единицей, эволюционирующей благодаря наследственной изменчивости и отбору. Элементарным объектом естественного отбора является индивидуум, т. е. отдельная особь.
ТЕОРИЯ МОЛЕКУЛЯРНОЙ ЭВОЛЮЦИИ • Микроэволюция есть протекание эволюционных процессов (т. е. изменение генетической структуры) внутри популяций, групп популяций, вплоть до вида включительно. Такие сообщества особей имеют общий перемешиваемый генофонд, т. е. некоторую степень внутренней связности и внешней изоляции.
ТЕОРИЯ МОЛЕКУЛЯРНОЙ ЭВОЛЮЦИИ • Отбор является главным действующим фактором микроэволюции. Под отбором мы понимаем дифференциальное различие по выживанию и воспроизведению особей-носителей различных генотипов и фенотипов. Изменчивость генетических макромолекул и наследственность являются главными поставщиками материала для отбора. Кроме того, процесс микроэволюции определяется также случайными факторами, в том числе генетический дрейфом и молекулярным драйвом.
ТЕОРИЯ МОЛЕКУЛЯРНОЙ ЭВОЛЮЦИИ • Макроэволюция есть протекание эволюционных процессов в таксонах надвидового ранга, которые состоят из необратимо изолированных подтаксонов. Макроэволюционные процессы значительно более длительны, чем микроэволюционные (на много порядков). • На молекулярном уровне эволюционные процессы являются устойчивой заменой одних вариантов молекулярных генотипов и, как следствие, фенотипов на другие. При этом может происходить существенная реорганизация генных сетей. Фиксация в популяции какого-либо определенного варианта гена (аллеля) – есть завершенный процесс микроэволюции, который можно рассматривать как элементарное событие макроэволюции.
ТЕОРИЯ МОЛЕКУЛЯРНОЙ ЭВОЛЮЦИИ • Молекулярная эволюция – это эволюция макромолекул. В теории молекулярной эволюции особи (вирусы, клетки или многоклеточные организмы) характеризуются своим молекулярным составом (ДНК, РНК, белки) и генными сетями, которые состоят из этих молекул. Соответственно, гены (ДНК, РНК – для некоторых вирусов) и кодируемые ими продукты (РНК разных видов, белки) характеризуются последовательностями мономеров, изменения которых во времени и являются событиями молекулярной эволюции. Геномы организмов (состоящие из ДНК или РНК) – суть наборы генов, других функциональных и нефункциональных единиц с многоярусной пунктуацией, знаками управления, уровнями кодирования и т. д. Гены и геномы задают молекулярный генотип, а продукты генов (РНК, белки и различные молекулы, используемые в метаболизме) молекулярный фенотип клетки и особи.
ТЕОРИЯ МОЛЕКУЛЯРНОЙ ЭВОЛЮЦИИ • Молекулярно-генетическая структура популяции задается набором частот (или численностей) особей, имеющих определенные молекулярные генотипы или фенотипы. Изменение этих частот в ряду поколений и называется биологической молекулярной эволюцией. Изменения частот может привести к замещению молекулярных генотипов и фенотипов популяции. Выделение двух основных временных масштабов процессов эволюции (микрои макроэволюция) имеет место и в отношении молекулярной эволюции.
ТЕОРИЯ МОЛЕКУЛЯРНОЙ ЭВОЛЮЦИИ ИТАК, молекулярные компоненты генных сетей и сами генные сети представляют собой основной класс объектов теории биологической молекулярной эволюции.
Генная сеть (МГСУ) • Генная сеть - группа координированно функционирующих генов, обеспечивающих формирование определенного фенотипического признака организма (молекулярного, биохимического, физиологического, морфологического, поведенческого и т. д. ) • Основное свойство генных сетей – способность к самовоспроизведению. Это основа устойчивости существования и наследования молекулярногенетической информации.
Генная сеть онтогенеза бактериофага λ – умеренного фага E. Coli – кишечной палочки. Фаг λ, в зависимости от энергетического состояния клетки выбирает литический (активное размножение и уничтожение – лизис – зараженной клетки) либо лизогенный (встраивание ДНК фага в хромосому E. Coli до лучших времен) путь развития.
Типы генных сетей б) а) farnesyldiphosp hate . … squalene SS X . … FDFS X mevalonate - cholesterol FDPS gene SS gene HMGCo. A -R + + HMG-Co. A-R gene X 0 0 + X 0 SRP + HMG-Co. A SREBP + t t Дифференцировка клеток, морфогенез тканей и органов Гомеостаз HMG-Co. A-S gene HMGCo. A -S pre. SREBP LDLR gene + Acetyl Co. A + + cholesterol Acetoacetyl Co. A LDLR Генная сеть биосинтеза холестерина (SREBP) Генная сеть дифференцировки эритроцита (GATA 1) в) г) X X X 0 Циклические процессы Генная сеть клеточного цикла (E 2 F 1/DP 1) 0 t t Стрессовый ответ Генная сеть теплового шока (HSF 1)
Генная сеть, контролирующая развитие цветка Arabidopsis thaliana Гиббереллины Увеличение длины дня Влияние трансгенных MADS-белков на MADS-белков морфологию цветка арабидопсиса Чашелистики Пестик Развитие лепестков и тычинок Лепестки Тычинки Граница между тычинками и пестиком Филогенетическое дерево MADS-белков, контролирующих развитие цветка MADS-белков, PI, AP 3; AG-гены AP 1/AGL 9 -гены PI-гены AP 3 -гены Цветок из двух рядов лепестков и тычинок (чашелистики замещаются лепестками и пестик тычинками) PI, AP 3, SEP 3; Первые истинные листья превращены в лепестки PI, AP 3, AP 1; стеблевые листочки превращены в лепестки Nature 409 525 -528
ДОБИОЛОГИЧЕСКАЯ МОЛЕКУЛЯРНАЯ ЭВОЛЮЦИЯ • Способность генных сетей к самовоспроизведению является фундаментальным свойством, обретенным в ходе добиологической молекулярной эволюции. Однако очевидно, что основные понятия биологической теории эволюции: особь, наследование, наследственная изменчивость, генотип, фенотип, популяция и т. д. , в общем случае неприменимы к добиологической эволюции. Поэтому элементарным объектом добиологической эволюции следует считать фракцию макромолекул (полинуклеотидов, полипептидов). От других фракций она должна отличаться последовательностью мономеров и молекулярной функцией.
ДОБИОЛОГИЧЕСКАЯ МОЛЕКУЛЯРНАЯ ЭВОЛЮЦИЯ • Соответственно, в добиологической эволюции элементарной эволюционирующей единицей является устойчивый коллектив (ансамбль) макромолекул, т. е. совокупность фракций макромолекул, которые связаны между собой процессами синтеза (матричного и нематричного), ферментативного катализа, стереохимического взаимодействия, деградации, модификации и т. д.
ДОБИОЛОГИЧЕСКАЯ МОЛЕКУЛЯРНАЯ ЭВОЛЮЦИЯ • Сеть функциональных взаимодействий ансамбля и набор концентраций его молекулярных компонент образует динамическую структуру ансамбля. Эволюцией ансамбля собственно и будет являться изменение его динамической структуры. • Подобного рода устойчивые ансамбли макромолекул с одной стороны имеют свойства особей (стабильная внутренняя структура, самовоспроизведение) и с другой стороны популяций (способность к эволюции путем мутаций и отбора). Устойчивость системы самовоспроизведения определяется ее циклическим характером.
Кинетические модели Эйгеновского типа В 1973 г. М. Эйген применил химикокинетический подход к описанию динамики коллективов информационных макромолекул. Эти модели позволяют описать возможные варианты организации коллективов макромолекул и оценить с эволюционных позиций их свойства, хотя это, вероятно, и не относится к реальному эволюционному процессу
«ИНФОРМАЦИОННЫЙ ЯЩИК» М. ЭЙГЕНА
«ИНФОРМАЦИОННЫЙ ЯЩИК» М. ЭЙГЕНА • Будем считать, что процессы матричного синтеза макромолекул далеки от равновесия и протекают только в комплексах матриц (полинуклеотидных) и ферментов, осуществляющих этот синтез. Обозначим xi — полную концентрацию макромолекул i-го типа, a zi — концентрацию комплекса (комплексов), производящего макромолекулы i-гo типа.
«ИНФОРМАЦИОННЫЙ ЯЩИК» М. ЭЙГЕНА • где ai — параметр синтеза, bi — параметр распада макромолекул i-ro типа, а Ф — единый поток разбавления всех макромолекул, fi — функция формирования комплексов i-го типа, di — константа их дезинтеграции.
«ИНФОРМАЦИОННЫЙ ЯЩИК» М. ЭЙГЕНА • Примем так называемое «селекционное ограничение» — дополнительное требование (в некотором смысле – граничное условие), связанное с регулированием потока Ф. Будем использовать только ограничение, обеспечивающее так называемое постоянство внутренней организации коллектива макромолекул, а именно: • а) концентрации мономеров нуклеиновых кислот и белков, а также других субстратов в резервуаре избыточны, т. е. параметры аi, bi, di и функции fi и Ф не зависят от них;
«ИНФОРМАЦИОННЫЙ ЯЩИК» М. ЭЙГЕНА б) суммарная плотность макромолекул С постоянна, т. е. C= = const что достигается регулированием потока разбавления Ф. Это ограничение обусловлено тем, что реальные системы, где может идти синтез макромолекул — клетки, коацерваты — растут или дробятся не переуплотняясь, а это эквивалентно регулированию стока; • в) механизм разбавления одинаков для всех фракций, что описывается членом -Фxi.
«ИНФОРМАЦИОННЫЙ ЯЩИК» М. ЭЙГЕНА • Кроме того, Эйген предполагает, что комплексы zi квазиравновесны, т. е. равновесие по ним устанавливается значительно быстрее, чем изменяются xi и поток разбавления. Тогда, полагая dz/dt = 0, получаем систему алгебраических нелинейных уравнений: dizi , i=1, n
«ИНФОРМАЦИОННЫЙ ЯЩИК» М. ЭЙГЕНА Введенная динамическая система для коллектива макромолекул оказывается полностью эквивалентна уравнениям популяционной генетики. Введем относительные концентрации ui = xi/C и величины wi = aizi/xi – bi которые являются аналогами «селективных ценностей» , или приспособленностей отдельных фракций макромолекул.
«ИНФОРМАЦИОННЫЙ ЯЩИК» М. ЭЙГЕНА Усредняя по коллективу, получаем w= • Это — аналог средней приспособленности коллектива. Тогда система уравнений динамики приобретает хорошо известный из генетики популяций вид
«ИНФОРМАЦИОННЫЙ ЯЩИК» М. ЭЙГЕНА Суммируя по i, получаем, что w=Ф т. е. поток разбавления имеет смысл средней приспособленности коллектива макромолекул. Из популяционной генетики известно, что эта величина определяет темп размножения популяции.
«ИНФОРМАЦИОННЫЙ ЯЩИК» М. ЭЙГЕНА Поэтому естественно требовать, чтобы w = Ф > 0 и окончательно получаем — аналог уравнений популяционной генетики с отбором. Очевидно, что фракции, для которых wi < w, уменьшают относительные концентрации, а если wi > w, то фракции макромолекул растут. Достижение равновесия возможно при достижении внутренне сбалансированного состояния коллектива макромолекул, иногда оно наступает после вытеснения некоторых фракций, имеющих относительную приспособленность меньше средней.
«ИНФОРМАЦИОННЫЙ ЯЩИК» М. ЭЙГЕНА • Однако, в отличие от популяционно-генетических задач, приспособленности здесь не введены как параметры, а получены из кинетических констант и динамических переменных после задания молекулярных процессов в коллективе. Величины wi в общем случае не константы, а нелинейные функции частот ui. Поэтому аналог фундаментальной теоремы естественного отбора Фишера (dw/dt≥ 0) в общем случае не выполняется. Если коллективы внутренне сбалансированы и внешне обособлены от других фракций макромолекул, то их можно считать автономными единицами отбора следующего уровня, пересчитав приспособленности на эти коллективы.
«ИНФОРМАЦИОННЫЙ ЯЩИК» М. ЭЙГЕНА • Возможны и более сложные режимы функционирования описываемой системы. • Основная проблема, возникающая в связи с анализом систем самовоспроизведения макромолекул, — это проблема их структурной и динамической устойчивости и внутренней сбалансированности. • Один из способов решения этой проблемы циклический характер системы самовоспроизведения.
ГИПЕРЦИКЛ • Эйген предложил вариант циклического коллектива, состоящего из полинуклеотидов и полипептидов (с разделением функций между ними) и назвал эту конструкцию каталитическим гиперциклом с трансляцией. Матрица Ii воспроизводится с помощью белка Ei -1 и эта матрица кодирует белок Ei, который необходим для воспроизведения матрицы Ii+1. Таким образом, гиперцикл по сути дела является обобщением каталитического цикла белков с отдельной матрицей для каждого звена. При этом подразумевается, что уже существует система генетического кодирования белков и трансляции (Ii → Ei). На рисунке она не показана.
ГИПЕРЦИКЛ • Каталитический гиперцикл М. Эйгена, где процессы репликации не универсальны
ГИПЕРЦИКЛ • Описание гиперциклов с помощью систем нелинейных дифференциальных уравнений большой размерности не позволяет аналитического их исследования (в большинстве случаев, по крайней мере). Однако численные расчеты, проведенные М. Эйгеном и сотрудниками дали возможность сформулировать следующие основные выводы.
ГИПЕРЦИКЛ 1. Гиперциклы способны к устойчивому и согласованному росту (экспансии), и могут иметь разнообразные аттракторы (области притяжения). 2. Гиперциклы способны к эволюции путем отбора мутационных форм. 3. Гиперциклы способны к конкуренции с другими гиперциклами или иными автономными связными коллективами.
ГИПЕРЦИКЛ • Однако гиперциклы при всех их достоинствах имеют ряд недостатков и главный среди них – специфичность (неуниверсальность) процесса репликации.
Сайзеры (SYSER - SYstem of SElf Reproduction) • Сайзеры – это самовоспроизводящиеся системы с универсальными процессами синтеза макромолекул. Они содержат универсальные блоки репликции и трансляции. При исследовании сайзеров с помощью кинетического подхода Эйгена выявляется существование верхнего ограничения на конструкцию сайзеров, что весьма влияет на возможный процесс их эволюции.
МИНИ-САЙЗЕР С ДВУМЯ МАТРИЦАМИ • а – сайзер с несцепленными матрицами, • б – сайзер со сцепленными матрицами.
• Тривиальные и полутривиальные точки покоя должны быть неустойчивы. Тогда даже, если нетривиальная неустойчива – сайзер выживает.
Биологический смысл условий существования и устойчивого функционирования сайзера заключается в: • достаточно высокой плотности вещества и • достаточно высокой скоростью распада белка трансляции. Однако, ограничения на параметры более слабые в случае сцепленных матриц, чем в случае несцепленных, следовательно, область допустимых параметров более широкая, а система в целом более легко реализуемая.
Мини-сайзер с двумя сцепленными матрицами Нелинейность системы и зависимость приспособленностей фракций от концентраций приводят к тому, что средняя приспособленность коллектива макромолекул достигает максимума не в устойчивой равновесной точке, а в другом месте, т. е. фундаментальная теорема естественного отбора Фишера не выполняется. Эта теорема была доказана Рональдом Фишером (Ronald Fisher), и она гласит: «Скорость повышения приспособленности в любой популяции в любой момент времени равна ее генетической дисперсии по приспособленности в этот момент» .
Мини-сайзер с двумя сцепленными матрицами • Теорема имеет двоякий смысл: она формально доказывает невозможность отбора в генетически однородной популяции; она показывает, что скорость изменения приспособленности определяется не ее значением, которое создает конкретный аллель, а степенью изменчивости по приспособленности, создаваемой в популяции всеми аллелями данного гена. • Таким образом, в целом, сцепление матриц играет стабилизирующую роль в динамике сайзеров.
Закономерности эволюции сайзеров • Можно провести исследования способности сайзера к эволюции путем мутаций по параметрам модели. Предположим, что исходная матрица (I 1) порождает мутантную (I 2), кодирующую те же белки, но имеющую другие параметры. Тогда, используя Эйгеновский подход, можно показать аналитически, что сайзер со сцепленными матрицами становится структурно неустойчивым уже при добавлении одной мутантной фракции.
Закономерности эволюции сайзеров • По мутациям, затрагивающим приспособленность сайзера (а это в первую очередь кинетические параметры), происходит типичный дарвиновский движущий или стабилизирующий отбор. Вполне вероятно образование «шлейфа» паразитических матриц, имеющих такие же параметры воспроизведения, но не производящих белки.
• Внутренней оптимизации по концентрациям матриц внутри сайзера не происходит. Тем не менее, равновесные сайзеры имеют разные средние приспособленности, т. е. разные темпы роста и возможности для взаимной конкуренции. Конкуренция двух сайзеров в одном «ящике Эйгена» невозможна из-за универсальности процессов. Возможна, однако конкуренция сайзеров, уравновешенных в разных «ящиках» , в общем метаболическом потоке. Изменение пропорций концентраций матриц происходит случайным образом, но закрепляется в итоге конкуренции.
• Поскольку сайзеры не имеют ограничений на число генов внутри единой матрицы, а также на число кодируемых белков и на сложность их функциональных отношений в системе, то именно таким путем может происходить усложнение сайзеров. Увеличение числа типов матриц в этом случае не нужно. • Следует отметить, что при эволюционном переходе к матрицам, которые содержат более одного гена, требуется дискретность этих генов. Т. е. , становится необходима трансляционная пунктуация, которая может иметь очень раннее эволюционное происхождение.
Итак, сайзеры обладают широким спектром динамических свойств: 1) способностью к внутреннему уравновешиванию и невырождению, 2) к росту, 3) к внутренней эволюции путем отбора мутантных вариантов матриц, 4) к конкуренции. При этом устойчивый полиморфизм мутационных вариантов почти невозможен, в виду того, что сайзеры находятся вблизи границы структурной устойчивости.
Скачать презентацию ТЕОРИЯ МОЛЕКУЛЯРНОЙ ЭВОЛЮЦИИ Матушкин Юрий Георгиевич Зав Лабораторией
Матушкин-лекция 1.ppt