Тема Наследственные болезни причины классификация и медицинское значение

Тема: Наследственные болезни, причины, классификация и медицинское значение

План лекции: 1. 2. 3. 4. Хромосомные болезни: классификация, фенотипические проявления. Аутосомные и гоносомные синдромы. Моногенные болезни человека. Полигенные (мультифакториальные) болезни.

Хромосомные синдромы (ХС) Возникают: n 1. в результате изменения числа хромосом (геномные мутации) n 2. изменения структуры хромосом (хромосомные мутации)

Хромосомные синдромы Почему не хромосомные болезни, а синдромы? n 1. наблюдаются с рождения n 2. не имеют прогредиентного течения (прогрессии)

Хромосомные синдромы: частота Частота ХС : 5 -7 на 1000 новорожденных. Эти показатели бы гораздо выше, если бы все эмбрионы с хромосомными перестройками могли родиться. n Аномалии хромосом возникают как в половых, так и в соматических клетках. n

Хромосомные синдромы n Приводят к: n 1. 50% всех спонтанных абортов n 2. гибели оплодотворенных яйцеклеток в первые 10 дней после оплодотворения n 3. половине случаев самопроизвольного прерывания беременности в первом триместре n 4. 25% самопроизвольных абортов во втором триместре

Геномные мутации n n n n Полиплоидии Анеуплоидии У человека описано 2 вида полиплоидий: Триплоидии (2 n + n) и тетраплоидии (2 n + 2 n). Они не совместимы с жизнью, встречаются у абортусов и мертворожденных. Анеуплоидии 2 n + 1, 2, 3… Есть 2 механизма возникновения анеуплоидий: 1. неправильное расхождение гомологичных хромосом в мейозе 2. неправильное расхождение гомологичных хромосом в процессе конъюгации.

Запись кариотипа при ХС n 47, ху, 18+ n 45, ху, 13 n 69, хху n 69, ххх n 45, х0 n 47, ххх n 47, хху

n n n Клинические проявления ХС 1. Недостаток хромосом приводит к более выраженным клиническим проявлениям, чем его избыток. 2. Для ХС по аутосомам характерны: - пренатальная гипотрофия (малый вес ребенка при доношенной беременности) - пороки развития 2 -х и более органов и систем - задержка психомоторного развития - олигофрения - увеличение стигм дизэмбриогенеза или малых аномалий развития. Например, стигмы дизэмбриогенеза: - сандалевидная щель между 1 -м и 2 -м пальцами на ногах - диастема – увеличение расстояния между передними резцами -расщепление кончика носа и др.

Для ХС по половым хромосомам характерны: n - отсутствие интеллектуального дефицита n - бесплодие n - невынашивание беременности n - меньшая выраженность клинических симптомов, чем при аномалиях аутосом.

ХС, связанные с аномалиями числа аутосом n n n Есть 2 цитогенетических варианта трисомий: 1. транслокационный – 5% всех случаев трисомий по аутосомам 2. регулярный – 95% Трисомия по 21 -й хромосоме или синдром Дауна (СД) Англ. врач Даун Дж в 1866 г. Цитогенетическая характеристика в 1958 г. – Ж. Лежен 1: 700 -800 новорожденных 95% случаев – регулярная трисомия Трисомия по 18 -й хромосоме или синдром Эдварса (СЭ) Трисомия по 13 -й хромосоме или синдром Патау (СП) 1: 6000

Болезнь Дауна

ХС, связанные с аномалиями числа половых хромосом n Моносомия по Х хромосоме или синдром Шерешевского. Тернера (СШТ) n 1: 2000 – 1: 1500 n 45, ХО n Полисомии по Х-хромосоме у женщин n - трисомия 47, ххх n - тетрасомия 48, хххх n -пентасомия 49, ххххх n Полисомия по Х-хромосоме у мужчин n - синдром Клайнфельтера n 47, хху n 48, ххуу

ХС, связанные с хромосомными аберрациями Делецин: (4 р-) – синдром Вольфа. Хиршхорна (18 р-) – синдром де Груши (11 q) – синдром Фурлин Дефишенси: (5 р) – синдром кошачьего крика (13 q) – синдром Орбели Дупликации: dup (22), (q 11) – синдром кошачьего глаза

Показания к исследованию кариотипа: - малый вес новорожденного при доношенной беременности n - ВПР двух и более органов и систем n - недифференцированная олигофрения n - бесплодие и привычное невынашивание беременности n

Моногенные болезни (МБ) – наследственные болезни, возникающие в результате единичных мутаций, нарушающих функцию соответствующего белка или приводящих к полному отсутствию этой функции.

§ § Причины МБ Этиологическим фактором МБ являются генные мутации, вызывающие изменение структуры ДНК (миссенс-мутации, нонсенсмутации, делеции, инверсии, дупликации). Причиной большинства моногенных болезней являются мутации в транскрибируемых частях гена. Мутации в регуляторных областях обусловливают не более 0, 1% моногенных заболеваний.

Генетическая гетерогенность МБ Для большинства МБ характерна генетическая гетерогенность: одно и то же по клиническим проявлениям заболевание может быть обусловлено различными генетическими дефектами. Это могут быть мутации в нескольких генах (локусная гетерогенность), или разные мутации в одном и том же гене (аллельная гетерогенность).

Пример генетической гетерогенности МБ Пигментный ретинит – наследственное заболевание сетчатки. Клиническое проявление: прогрессирующее снижение остроты зрения. Причина – мутации 24 различных генов, которые приводят к нарушению функционирования белковых продуктов, участвующих в процессе фоторецепции.

§ § МБ с менделевским наследованием Они составляют только треть всех наследственных заболеваний. А-Д МБ. Признаки: Проявление заболевания у гетеро- и гомозигот по патологической мутации Передача мутантного гена от родителей к детям обоего пола с вероятностью 50%

Ретинобластома (злокачественная опухоль глаз) Хорея Гентингтона – тяжелое нейродегенеративное заболевание с гиперкинезами, деменцией, психическими нарушениями. Позднее начало (после 40 лет), нормальная фертильность носителей гена на доклинической стадии.

Ахондроплазия – непропорциональная карликовость, 80% случаев возникает в результате мутации de novo в гаметах родителей. Мужчины с ахондроплазией бесплодны, фертильность женщин снижена.

Наследственная моторно-сенсорная нейропатия 1 А-типа – поражение миелиновой оболочки периферических нервов. Клинические признаки: слабость и атрофия мышц дистальных отделов рук и ног с последующей их деформацией, расстройство чувствительности, арефлексия, расстройство координации.

Болезни ионных каналов (БИК) – возникают в результате мутаций в генах белковых субъединиц, натриевых, кальциевых и хлорных ионных каналов. Это наследственные болезни нервной системы с А-Д типом наследования, при которых нарушаются механизмы проницаемости и возбудимости клеточных мембран мышечного волокна или нейронов. Клинические симптомы БИК: периодические параличи, миотония, эпилепсия, атаксия.

Коллагентопатии – группа наследственных заболеваний, вызываемых мутациями, которые нарушают синтез и распад коллагенов. Коллагены составляют треть всей массы белка в организме человека. В коже находится около 40% коллагена, в скелете 50%, во внутренних органах – 10%.

Коллагены – структурные компоненты соединительной ткани. К коллагенопатиям относятся: синдром Элерса-Данло, несовершенный остеогенез, миопатия Бетлема. Для них характерны множественные переломы костей, голубые склеры, глухота.

А-Р моногенные заболевания § § Для АР характерны: Проявления у гомозигот по патологической мутации Передача заболевания от здоровых родителей детям с вероятностью 25% Муковисцидоз, спинальная мышечная атрофия, нарушение половой дифференцировки.

Муковисцидоз (кистозный фиброз) КФ – в англоязычной литературе § В СНГ – муковисцидоз (МВ) Частота 1: 6000 новорожденных. Ген МВ – в длинном плече 7 хромосомы (7 q 31. 2) и содержит 24 экзона. Мутации – короткие делеции и однонуклеотидные замены. §

Патогенетический механизм болезни – увеличение вязкости секрета, выделяемого слизеобразующими железами бронхов, кишечника, поджелудочной железы, семенников, придаточных пазух носа, что приводит к их закупорке. В результате нарушается процесс естественного очищения бронхов, в них активно размножается патогенная флора, то есть развивается воспаление. Воспаление приводит к отеку слизистой бронхов и увеличению вязкого секрета.

§ § Болезни с нетрадиционными типами наследования Составляют почти 2/3 всех наследственных заболеваний. Характер их наследования не согласуется с законами Менделя. Это 4 группы болезней: заболевания, наследуемые сцепленно с полом, при котором мутантный ген находится на Х или У хромосомах митохондриальные заболевания, возникающие в результате мутаций митохондриальных генов болезни геномного импритинга болезни, обусловленые экспансией тринуклеотидных повторов

§ § § Х-сцепленное рецессивное наследование Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна/Бекера Синдром тестикулярной феминизации (синдром Морриса) Х-сцепленное доминантное наследование Наследственная моторно-сенсорная нейропатия

§ § § § Митохондриальные болезни Митохондрии имеют свой собственный геном из единственной кольцевой хромосомы. Отсутствуют интроны. Клинические проявления: повторные коматозные состояния с ацидозом крови и увеличением концентрации кетоновых тел задержка физического развития, нанизм дисфункция щитовидной железы судороги, атаксия, изменения мышечного тонуса миопатии, кардиомиопатии атрофия зрительных нервов печеночная недостаточность

Синдром Энгельмана (СЭ)

Синдром Марфана

Литература: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Айала Ф. , Кайгер Дж. Современная генетика. М. , 1988. Бочков Н. П. Клиническая генетика. М. , 2006. Генетика. Под ред. Иванова В. И. М. , 2006. Гинтер Е. К. Медицинская генетика. М. , 2003. Жимулев И. Ф. Общая и молекулярная генетика. Новосибирск, 2006. Инге-Вечтомов С. Г. Генетика с основами селекции. М. , 1989. Медицинская биология и генетика. Под ред. проф. Куандыкова Е. У. Алматы, 2004.

Контрольные вопросы (обратная связь): 1. 2. 3. Чем отличаются наследственные болезни от ненаследственных болезней (семейные болезни; врожденные пороки развития). Характерные признаки хромосомных болезней. Классификация генных болезней.