Тема Наследственная изменчивость План лекции 1 Изменчивость

Тема: Наследственная изменчивость

План лекции: 1. Изменчивость, определение, типы. 2. Рекомбинативная изменчивость. 3. Мутационная изменчивость. Мутагенные факторы, мутагенез. 4. Классификация мутаций. 5. Значение мутаций в возникновении наследственных болезней человека.

§ Изменчивость – свойство приобретать новые признаки. § Изменчивость: § 1. Генотипическая (наследственная) § Делится на комбинативную и мутационную. § 2. Модификационная (фенотипическая или ненаследственная)

Мутации § Это наследственные изменения генетического материала. § Частота мутаций растет под действием определенных факторов – мутагенов. § Физические: ионизирующее облучение, УФизлучение и др. § Химические: большое число разл. соединений. § Биологические: вирусы, некоторые ферменты, мобильные генетические элементы

Генные мутации § Мутации могут происходить в одной точке- односайтовые мутации, либо в нескольких точках –многосайтовые мутации. § Причины генных мутаций: § 1. Замена нуклеотидов § 2. Сдвиг рамки считывания

Замена нуклеотидов § Транзиции. 4 типа: А-Г, Т-Ц § Трансверсии. 8 типов: А-Т, А-Ц, Г-Т, Г -Ц

Сдвиг рамки считывания § § § Два варианта: 1. Инсерция (вставка) 2. Делеция (утеря) одного или нескольких нуклеотидов. § Вставка сдвигает рамку считывания в одном направлении, а делеция – в противоположном.

Механизмы генных мутаций § Генные мутации возникают в результате ошибок «трех Р» : репликации, репарации и рекомбинации. § Одна из причин генных мутаций – возможность существования оснований ДНК в нескольких таутомерных формах.

Таутомеризация § Если А находится в обычной аминной форме, он спаривается с Т. § Если А находится в редкой иминоформе, А образует пару с Ц. Такой таутомерный переход А при последующей репликации дает транзицию.

Хромосомные мутации § Или хромосомные аберрации делятся на внутрихромосомные и межхромосомные. Возникают при разрывах хромосом. § 1. Делеция-потеря участка внутри хромосомы § 2. Дефишенси-потеря концевого участка хромосомы.

Хромосомные мутации § 3. Дупликации-дублирование участка хромосомы § 4. Амплификация-многократное повторение участка хромосомы. § Повторы генетического материала не оказывают такого отрицательного влияния на организм, как делеции и дефишенси.

Хромосомные мутации § 5. Инверсия- поворот участка хромосомы на 180 градусов. Приводит к изменению линейной последовательности генов. Есть два варианта: § 1. перицентрическая (с захватом центромеры) § 2. парацентрическая (без центромеры)

Хромосомные мутации § Негативный эффект инверсии зависит от локализации точек разрывов, их близости к жизненно важным генам. Встречаются чаще других хромосомных перестроек.

Хромосомные мутации § Реципрокные транслокации – обмен участками между негомологичными хромосомами. Приводят к изменению характера сцепления генов. Гетерозиготы по реципрокным транслокациям обладают пониженной плодовитостью, т. к. продуцируют дефектные гаметы. Только у 2 видов гамет из 6 возможных имеются полные комплекты генов.

Хромосомные мутации § Участок хромосомы может менять свое положение и без реципрокного (взаимного) обмена, оставаясь на той же хромосоме или включаясь в другую. Это явление называется транспозицией.

Хромосомные мутации § Эффект положения гена – изменение расположения гена. Влияет на регуляторную систему гена. Например, при перемещении гена из эухроматина в гетерохроматиновую область его активность утрачивается, хотя сам ген не изменяется.

Геномные мутации § § § Это результат изменений генома. Полиплоидия: Автополиплоидия- наличие более двух одинаковых гаплоидных наборов. § У животных приводит к летальному исходу на ранних стадиях эмбриогенеза.

Геномные мутации § У культурных растений сбалансированные полиплоиды (с четным числом гаплоидных наборов) получают искусственным путем. § Аллополиплоидия – наличие более двух разных геномов.

Геномные мутации § Гаплоидия (моноплоидия) – гаплоидное состояние диплоидного организма. § У животных ведет к летальному исходу, у растений изучается и позволяет видеть проявление рецессивных аллелей.

Геномные мутации § Гетероплоидия (анеуплоидия) – изменение числа хромосом, не кратное гаплоидному набору. Причиной является нерасхождение хромосом в мейозе и образование несбалансированных гамет.

Геномные мутации § Моносомия –утеря одной из хромосом § Нуллисомия –утеря двух гомологов какой-либо пары хромосом § Трисомия – появление лишней хромосомы.

Геномные мутации § Известно около 750 мутаций у человека, около 100 мутаций проявляются фенотипически. Из них 95% приходится на трисомии (Дауна, Патау, Эдварса, Клайнфельтера)

Геномные мутации § Робертсоновские перестройки – слияния и разделения хромосом в области центромеры. Названы по имени В. Робертсона, который предлжил свою гипотезу механизма таких мутаций.

Геномные мутации § Робертсоновские транслокации – это центрические слияния двух негомологичных акроцентрических хромосом с образованием одной субметацентрической хромосомы.

Геномные мутации § При разделении одна субметацентрическая хромосома делится на две акроцентрические. При этом должна образоваться новая центромера, иначе хромосома без центромеры будет потеряна при митозе.

Геномные мутации § Робертсоновские перестройки приводят к изменению числа хромосом, не влияя на общее количество генетического материала в клетке.

Геномные мутации § У человека два плеча крупной 2 -ой хромосомы соответствуют двум разным хромосомам современных человекообразных обезьян (12 -й и 13 -й шимпанзе, 13 -й и 14 -й гориллы и орангутанга). Полагают, что 2 -ая хромосома человека –результат центрического слияния по типу робертсоновской транслокации двух обезьяних хромосом.

Классификация мутаций Мутации Характеристика 1. Спонтанные 2. Индуцированные Возникают самопроизвольно, без видимых причин Возникают при действии известных факторов 1. Геномные 2. Хромосомные 3. Генные 1. Доминантные 2. Рецессивные Изменение количества хромосом на уровне генома и отдельных хромосом Изменение структуры гена (ДНК) 1. Прямые 2. Обратные 1. Ядерные 2. Цитоплазматические Приводят к изменению фенотипа Восстанавливают первоначальный фенотип 1. Генеративные 2. Соматические Возникают в половых клетках и передаются следующим поколениям Возникают в соматических клетках организма, не наследуются 1. Гиперморфные 2. Гипоморфные 3. Неоморфные 4. Аморфные 5. Антиморфные Усиливают действия гена, увеличивают количество белка, синтезируемого данным геном Ослабляют действие гена, снижают количество белка, синтезируемого данным геном Мутационный ген синтезирует белок, отличающийся по структуре и функции от первоначального белка Инактивируют действие гена, блокируют синтез кодируемого им белка Действуют противоположно генам дикого типа Проявляются в гетерозиготном состоянии Проявляются в гомо- и гемизиготном состоянии Возникают в генетическом материале ядра Возникают в генетическом материале, локализующемся в цитоплазме

Продолжение табл. VIII IX 1. Летальные 2. Полулетальные 3. Условно летальные 4. Стерильные 5. Нейтральные 6. Усиливающие Приводят к гибели мутанта Снижают жизнеспособность мутанта Мутации в одних условиях летальны, в других – не влияют на жизнеспособность Сопровождаются резкими нарушениями репродуктивной функции Не влияют на жизнеспособность и плодовитость организма Повышают жизнеспособность и плодовитость особей 1. Морфологические 2. Физиологические 3. Поведенческие 4. Биохимические Влияют на формирование морфологических признаков Влияют на функции тех или иных систем Влияют на характер поведения Влияют на характер биохимических процессов

Геномы человека и шимпанзе различаются лишь на 1% нуклеотидных последовательностей.

Человечество отягощено огромным грузом патологических мутаций

Сохранение наследственной изменчивости в популяциях человека

Джонатан Китс. «Божественная ДНК»

Варианты повреждений ДНК

Мутагенный эффект факторов внешней среды у разных биологических объектов. Клетки человека Факторы Микро- Рас- Дрозоорганиз- тения фила мы Млекопитающие Культура Костклетки ный мозг In In vitro vivo Доми-нантные летали 1. ионизирующее излучение 2. антибиотики 3. цитостатики 4. другие лекарственные соединения + + + + + + + + 5. пищевые добавки 6. хемостерилянты 7. фунгициды 8. инсектициды 9. гербициды 10. промышленные химические вещества + + + + + + + + + + +

Геномные мутации

Типы хромосомных мутаций

Механизм возникновения робертсоновской транслокации Реципрокная транслокация. (Из: Фогель и Мотульски, 1989)

Механизмы возникновения точковых мутаций. (Из: Фогель и Мотульски, 1989)

Таутомерные формы оснований ДНК. (Из: Айала и Кайгер, 1988)

Индукция транзиций 5 -бромурацилом при репликации. (Из: Айала и Кайгер, 1988) а – ошибка включения; б – ошибка считывания

Генные (точковые) мутации по типу сдвига рамки считывания

Принципы и результаты идентификации точковых мутаций различными методами ( По: В. Н. Горбунова, В. С. Баранов, 1997)а – SSCP-анализ; б – НА-метод; в – DGGE-метод; г - СМС-метод. Дорожка 1 – образец ДНК нормальной гомозиготы; дорожка 2 – образец ДНК гетерозиготы по точковой мутации; дорожка 3 – образец ДНК гомозиготы по точковой мутации.

Литература: 1. Генетика. Под ред. Иванова В. И. М. , 2006. 2. Геномика – медицине. Под ред. Иванова В. И. М. , 2005. 3. Жимулев И. Ф. Общая и молекулярная генетика. Новосибирск, 2006. 4. Бочков Н. П. Клиническая генетика. М. , 2006. 5. Фогель Ф. , Мотульски А. Генетика человека. М. , 1990. 6. Льюин Б. Гены. М. , 1987. 7. Муминов Т. А. , Куандыков Е. У. Основы молекулярной биологии (курс лекций). Алматы, 2007. 8. http: //www. nsu. ru/education/biology/molbiol/Lecture 6/Lec 61. htm 9. http: //www. vigg. ru/humangenome/publicat/borinsk 1. html 10. http: //t 0 syara. narod. ru/06 -06. html 11. http: //molgenet. narod. ru/impobzor. htm 12. http: //vivovoco. rsl. ru/VV/JOURNAL/VRAN/DNA. HTMhttp: //vivovoco. rsl. ru/VV/JOURNAL/VRAN/DNA. HTM 13. http: //www. informika. ru/text/database/biology/data/biology 6. html

Контрольные вопросы (обратная связь): 1. Механизмы возникновения рекомбинативной изменчивости. 2. Причины возникновения мутаций (мутагенные факторы). 3. Геномные мутации. 4. Хромосомные мутации. 5. Генные (точковые) мутации.