Тема лекции Типовые нарушения иммунологической реактивности Аллергия План

Тема лекции: «Типовые нарушения иммунологической реактивности. Аллергия» План лекции 1. Определение понятия «Аллергия» . 2. Классификации аллергии по этиологии, по патогенезу. 3. Причины и механизмы развития по стадиям отдельных видов аллергических реакций. 4. Значение аллергических реакций организма. Принципы терапии аллергических заболеваний.

Аллергия – иммунная реакция, возникающая при повторном контакте с антигеном (аллергеном) и сопровождающаяся повреждением собственных тканей, развитием воспаления и/или нарушением функционирования отдельных органов и систем. Аллергические болезни – группа болезней, в основе развития которых лежит повреждение, вызываемое иммунной реакцией на экзогенные аллергены. Аутоаллергические болезни (аутоиммунные) – группа заболеваний, в основе развития которых лежит повреждение, вызываемое иммунной реакцией на антигены собственных тканей

Аллергены Аллерген – вещество, вызывающее развитие аллергической реакции. Аллергенами называют антигены, которые запускают аллергические реакции (иммунные реакции с повреждением собственных тканей). Аллергены обладают всеми свойствами антигенов. Гаптен (неполный антиген), запускающий иммунные реакции только после соединения с белками тканей организма. При этом образуются конъюгированные (комплексные) антигены, которые сенсибилизируют организм К гаптенам относятся микромолекулярные соединения: лекарственные препараты, простые химические вещества (бром, йод, хром, никель и др. ), продукты небелковой природы (некоторые микробные продукты, полисахариды и др. ).

Классификация аллергенов по происхождению (А. Д. Адо) Экзоаллергены: 1. Неинфекционного происхождения: - бытовые - эпидермальные - пыльцевые, - промышленные 2. Инфекционного происхождения: - бактериальные - грибковые - вирусные Эндоаллергены: 1. Первичные (естественныеаутоаллергены) на собственные ткани. 2. Вторичные (приобретённые): - неинфекционные(ожоговые, холодовые, лучевые); - инфекционные: а) комплексные: -ткань+микроб, -ткань+токсин; б) вирус-индуцированные (промежуточные антигены)

Классификация по способу попадания аллергенов в организм • Респираторные (бытовая и производственная пыль, пыльца растений, эпидермис, шерсть животных и др. ) • Алиментарные (пищевые аллергены); • «Контактные» аллергены, проникающие через кожу и слизистые оболочки (химические вещества, лекарства); • Парентеральные (сыворотки крови, лекарственные препараты, яды насекомых-пчёл, комаров и др. ); • Трансплацентарные ( некоторые лекарственные средства-антибиотики, белковые препараты и др. ).

Классификация аллергических реакций в зависимости от времени проявления реакции (R. A. Cooke) • Аллергическая реакция немедленного типа (гиперчувствительность немедленного типа), развивающиеся в течение 15 -30 мин. Пример: анафилактический шок, атопическая форма бронхиальной астмы, аллергический ринит и конъюнктивит • Аллергические реакции замедленного типа (гиперчувствительность замедленного типа), развивается через 24 -48 часов. Пример: контактный дерматит, туберкулиновая, бруцелиновая, сифилитическая реакции • Аллергические реакции отсроченного типа, развивающиеся через 4 -6 или 12 -18 часов. Пример: гемолитические анемии, трмбоцитопении и лейкопении

Классификация аллергических реакций по патогенезу (А. Д. Адо) Все аллергические реакции делятся на 2 группы: 1. Истинные или собственно аллергические (характерны 3 фазы): - химергические – В-зависимые гуморального типа (немедленного типа); - китергические – Т-зависимые клеточные реакции (замедленного типа) 2. Ложные (отсутствует 1 фаза – сенсибилизации) или псевдоаллергия (пример феномен Шварцмана)

Классификация аллергических реакций по типу повреждения ткани (по П. Джеллу и Р. Кумбсу, ) Тип реакции Клинический прототип Иммунные механизмы Ι тип. (реагиновый анафилакти ческий) Анафилактический шок, аллергическая (неинфекционная) форма бронхиальной астмы. Поллинозы, крапивница, экзема и др. АГ взаимодействует с фиксированными АТ (преимущественно Ig. E и Ig. G 4) на клетках (тучных, базофилах) → высвобождение БАВ ΙΙ тип. (цитотокси ческий) Аллергические формы гемолитической анемии, лейкопении, тромбоцитопении, миокардита, гепатита, тиреоидита, нефрита Синтез антител (Ig. G и Ig. M) → связывание их с АГ на поверхности клеток-мишеней →активация системы комплемента (С 8 -С 9) ΙΙΙ тип. (иммуноком плексный) Феномен Артюса-Сахарова, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, сывороточная болезнь, некоторые формы острого гломерулонефрита Синтез антител (Ig. G и Ig. M)→образование АГАТ→активация комплемента → вовлечение нейтрофилов (освобождение лизосомальных ферментов) → повреждение клеток

Классификация аллергических реакций по типу повреждения ткани(по П. Джеллу и Р. Кумбсу, ) продолжение. Тип реакции Клинический прототип Иммунные механизмы ΙV тип клеточноопосредованн ый (Тлимфоцитозависимый) Туберкулёз, проказа, бруцеллёз, сифилис, реакция отторжения трансплантата, аллергический контактный дерматит Образование сенсибилизированных Тлимфоцитов (Т-киллеров) → освобождение лимфокинов и опосредованный Ткиллерами лизис клетокмишеней V тип (антирецепто рный) (по Ройту) Иммунный тип сахарного диабета, иммунные заболевания щитовидной железы, гипофиза и может быть одним из механизмов бронхиальной астмы, атопического дерматита Антитела (Ig. G ), циркулирующие в крови. Антиген (рецепторы клеточных мембран) фиксирован на поверхности клетки.

Общий патогенез аллергических реакций 1 стадия – иммунологическая 2 стадия – патохимическая (патобиохимическая) 3 стадия – патофизиологическая

1 стадия – иммунологическая Начинается с действия АГ на организм, вовлекаются клетки иммунной системы для распознавания аллергена и образования АТ или сенсибилизированных лимфоцитов и соединение их с повторно поступившим или персистирующим в организме аллергеном. В данную стадию происходит развитие сенсибилизации, т. е. иммунологически опосредованного повышения чувствительности организма к антигенам (аллергенам).

Сенсибилизация По способу получения различают: - активную сенсибилизацию, которая развивается при искусственном введении или естественном попадании аллергена в организм; - пассивную сенсибилизацию, которая развивается при введении интактному реципиенту сыворотки крови или лимфоидных клеток от активного сенсибилизированного донора. - Сенсибилизация также может быть: моновалентной (к одному аллергену), поливалентной (ко многим аллергенам) и перекрёстной (повышение чувствительности сенсибилизированного организма к другим АГ, имеющим общие детерминанты с аллергеном, вызвавшим сенсибилизацию.

2 стадия – патохимическая (патобиохимическая) Происходит образование медиаторов, запускающих аллергическое воспаление и вызывающих последующее повреждение тканей организма. Стимулом к появлению медиаторов является соединение аллергена с антителами или сенсибилизированными лимфоцитами в конце иммунологической стадии.

3 стадия – патофизиологическая Характеризуется развитием как местных патологических процессов (в клетках-мишенях и тканях-мишенях), так и генерализованными расстройствами жизнедеятельности организма. К местным – различные виды дистрофий, воспаления, ↑ проницаемости сосудистых стенок, расстройство регионарного кровообращения, отёк тканей и др. К генерализованным: - при аллергической бронхиальной астме – ДН, - при аллергическом постинфарктном миокарде (синдроме Дресслера) – СН, - при диффузном гломерулонефрите – ПН, - при аллергическом энтероколите – синдромы мальабсорбции

Ι тип. Реагиновый (Ig. E-зависимый, анафилактический, атопический) Причины: 1. природные пищевые и ингаляционные аллергены: - белки коровьего молока - пыльца растений, трав, цветов, деревьев - хитин эпидермальных клещей и тараканов 2. лекарственные препараты в форме гаптенов- антибиотики (пенициллины, цефалоспорины)

Иммунологическая стадия патогенеза Ι типа аллергических реакций Аллерген (через слизистые пищеварительного и дыхательного тракта) Дендритная клетка (разновидность макрофага) Взаимодействие Т-клеточного рецептора и СD 4+ Т-х2 соответственно с антигеном и молекулой HLA-ΙΙ (МНС-ΙΙ) ДК Т-х2 выделяет ИЛ-4, ИЛ-5 В-лимфоциты→В-лимфоциты памяти(90%) АО (Ig. E, Ig. G 4) Фиксируются на тучных клетках соединительной ткани и базофилах крови – клетки Ι порядка (сенсибилизирует их)

Патохимическая стадия Ι типа аллергических реакций Повторное попадание аллергена в организм Активация сенсибилизированных клеток первого порядка (дегрануляция) БАВ (гистамин, лейкотриены, ФХЭ-А, ФХН-А, ФАТ, простагландины, калликреин) Активация клеток-мишеней второго порядка (эозинофилы, нейтрофилы, лимфоциты, тромбоциты, моноциты, макрофаги) БАВ (протеазы, оксиданты, простагландины, тромбоксаны, арилсульфатаза-В, гистаминаза)

Основные группы медиаторов аллергических реакций Ι типа и их эффекты Медиаторы Эффекты Гистамин, ФАТ, лейкотриены С 4, Вазодилатация, увеличение D 4, Е 4, нейтральные протеазы, проницаемости сосудов активирующие комплемент и кинины, простагландин D 2 Лейкотриен В 4, ФХЭ-А, ФХН-А, ФАТ, цитокины Клеточная инфильтрация Лейкотриены С 4, D 4, Е 4, гистамин, простагландины, ФАТ Спазм гладких мышц, секреция слизи

Патофизиологическая стадия (клинических проявлений) Ι типа аллергических реакций Медиаторы выделяемые тучными клетками и активированными лимфоцитами Сосудистые и клеточные реакции (эозинофилия) характерные для воспаления: - воспалительная артериальная гиперемия; ↑ проницаемости; отёк; эмиграция эозинофилов и секреция ими катионных белков, вызывающих вторичную альтерацию ткани - острая воспалительная реакция в коже (кожные пробы с аллергеном, острая крапивница, пищевая аллергия); приступ бронхоспазма (бронхиальная астма); падение АД (анафилактический шок); хроническое эозинофильное воспаление кожи (атопический дерматит) -

Клинические проявления Ι типа аллергических реакций Бронхиальная астма Отек Квинке, крапивница

Атопический дерматит

Острая крапивница

Атопия (методы специфической диагностики- определение Ig. E) Атопия- наследственная предрасположенность к гиперпродукции Ig. E при контакте с природными ингаляционными и пищевыми аллергенами. Методы диагностики: 1. Кожные тесты (скарификационные, аппликационные, внутрикожные); 2. Иммуноферментный анализ (количественное определение Ig. E в крови); 3. Радиоаллергенный тест (количественное определение Ig. E в сыворотки больного);

Аллергическая реакция цитотоксического типа (ΙΙ типа) Антиген: – поверхностный компонент изменённой клеточной мембраны (действие химических веществ – лекарств – образование комплексов «собственный АГ + гаптен» , ферментов бактерий и вирусов при инфекционных процессах) - нормальные клетки в условиях лишения их естественной изоляционной иммунологической толерантности - клетки трансплантированной ткани ( переливание крови)

Иммунологическая стадия цитотоксического типа аллергических реакций В ответ на появление аутоаллергенов вырабатываются аутоантитела (Ig. G и Ig. M). Которые способны фиксировать комплемент и вызывать его активацию.

Патохимическая стадия аллергической реакции цитотоксического типа (АТ – Ig. G и Ig. M) Клетка с фиксированными на ней АТ (1), комплемент (2) изображен в виде полулуний. I — комплемент-опосредованная цитотоксичность обусловлена комплементом (2), присоединившимся к антителам (1), фиксированным на клетке-мишени. В результате активации комплемент вызывает повреждения мембраны клетки-мишени, что приводит к ее лизису. II — антителозависимая клеточноопосредованная цитотоксичность вызвана присоединением К-клеток (3), образующих супероксидный анион-радикал (О 2 -), повреждающий клетку-мишень (указано стрелкой). III — фагоцитоз опсонизированной антителами клетки-мишени происходит путем взаимодействия антител, фиксированных на клетке (1), с Fс-рецепторами фагоцита, поглощения клеткимишени фагоцитом (4) и переваривания ее. Кроме этого, фагоциты поглощают клетки-мишени, поврежденные в результате комплементопосредованной (I) антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (II).

Патофизиологическая стадия цитотоксического типа В зависимости от поражения клетки-мишени возникают следующие клинические проявления: - гаптеновые (чаще всего, лекарственные) гемолитические анемии, лейкопении, тромбоцитопении; - болезнь Хасимото (аутоиммунный тиреоидит); - аутоиммунный асперматогенез; - гемолитическая болезнь новорожденных

Аллергические реакции иммунокомплексного типа ( ΙΙΙ типа) Причины – антиген (растворимые формы): - белок в большом количестве ( антитоксические сыворотки, гомологичные γ-глобулины); - лекарственные препараты (пенициллин, сульфаниламиды и др. ) - пищевые продукты (молоко, яичный белок и др. ); - бактериальные и вирусные антигены, антигены мембран, ДНК клеток организма и др.

Стадия иммунных реакций иммуннокомплексного типа аллергических реакций Антиген Макрофаг ДК ИЛ-12 Тх1 Тх2 ИЛ-2, ИФ-γ ИЛ-4 В-лимфоцит Плазматические клетки Ig. G 2, Ig. G 3 Плазматические клетки Ig. M, Ig. G 1 АГ- АТ

Патохимическая стадия аллергической реакции иммуннокомплексного типа Иммунный комплекс, образованный в результате соединения антигена (1) с антителом (2) – АГ-АТ, циркулирует в крови и разносится в различные ткани (почки, суставы, кожу, сердце, серозные оболочки и мелкие сосуды). Откладывается в стенке сосуда. На нем фиксируется комплемент (3). Комплексы фагоцитируются нейтрофилами, которые выделяют лизосомальные ферменты (указано стрелками). Повышению проницаемости способствует освобождение базофилами гистамина и тромбоцитактивирующего фактора, который вызывает агрегацию тромбоцитов (4) на эндотелиальных клетках (5) и стимулирует выделение из тромбоцитов гистамина и серотонина.

Основные медиаторы ΙΙΙ типа аллергических реакций Медиаторы Эффекты Система комплемента С 3, С 4, С 5 С 3 в, С 3 а, С 4 а, С 5 а усиливает иммунную адгезию ИК к фагоцитам; играет роль анафилотоксинов; повышает проницаемость сосудов, повышает фагоцитоз, активирует свёртывающую систему (агрегация тромбоцитов и активация фактора Хагемана) Лизосомальные ферменты (в том числе протеазы) Разрушение соединительной ткани, усиливает повреждение базальных мембран Кинины (брадикинин) ↑ проницаемость мембран, ↑ адгезия, ↑ хемотаксис фагоцитов, боль Гистамин, серотонин (из тучных клеток, тромбоцитов и базофилов крови) повышает проницаемость сосудов, активируют С 3 а, С 5 а Активные формы О 2 ПОЛ

Патофизиологическая стадия иммуннокомплексного типа аллергических реакций Поражения ткани, обусловленные иммунным комплексом могут быть: - системные, когда комплексы образуются в циркуляторном русле и вызывают повреждения во многих органах; - локальные, когда возникает асептическое – иммунное воспаление определённого органа – почки (гломерулонефриты), суставов (артриты), ограниченные поражения кожи (феномен Артюса). Клинически ΙΙΙ тип проявляется: диффузными васкулитами, сывороточной болезнью, ревматоидными артритами, системной красной волчанкой и др.

ΙV тип. Клеточно-опосредованная гиперчувствительность (гиперчувствительность замедленного типа) Антигены – индукторы аллергической реакции туберкулинового типа: - аутоклетки, инфицированные микробами (возбудители туберкулёза, бруцеллёза, сальмонеллёза, дифтерии, стрептококки, стафилококки); - вирусы герписа, кори, коревой оспы; - грибы; - тканевые белки с малой молекулярной массой и слабовыраженной антигенностью; - антропогенные низкомолекулярные химические соединения

Иммунологическая и патохимическая стадии ГЗТ Первичное введение антигена в интактный организм приводит к его поглощению антигенпрезентирующими клетками (в частности, макрофагами), внутриклеточному разрушению и экспрессии образующихся антигенных фрагментов (пептидов) на клеточной поверхности в комплексе с молекулами II класса МНС. Иммуногенный комплекс распознается наивными CD 4+ Тклетками (ТН 0), которые дифференцируются в CD 4+ Т-клетки воспаления (ТН 1; прежнее обозначение - TГЗТ, Т-индукторы). При повторной встрече с тем же антигеном зрелые ТН 1 вступают в реакцию распознавания данного антигена. Результатом распознавания является активная продукция ТН 1 хемотаксических факторов, привлекающих в зону проникновения антигена макрофаги и другие клетки воспаления из кровотока.

Медиаторы аллергических реакций ΙV типа Лимфокины (цитокины): - хемокины (ИЛ-8) – участвуют в привлечении Т-лимфоцитов, моноцитов и нейтрофилов в очаг воспаления; Фактор, активирующий макрофаги; Гранулоцитарно-моноцитарный колонистимулирующий фактор (ГМ-КСФ); ИЛ-9 ( Т-клеточный ростовой фактор для Т-лимфоцитов Лимфотоксин (ФНО-β); Фактор переноса Лоуренса; Фактор трансформации лейкоцитов; Фактор репликации и созревания В-лимфоцитов; Фактор дегрануляции тромбоцитов

Патофизиологическая стадия ГЗТ (ΙV типа) В месте внедрения аллергена возникает характерная реакция в виде гиперемии, лимфоцитарно-макрофагального инфильтрата, в некоторых случаях развивается хроническое воспаление с образованием гранулёмы

Принципы профилактики аллергических реакций 1 Предотвращение контакта организма с аллергеном (пыльцой, пылью, компонентами шерсти животных, лекарствами и др. 2. На блокаду потенциальных механизмов развития – иммуногенных сенсибилизирующих процессов, образование медиаторов аллергии. Проводят специфическую или неспецифическую гипосенсибилизацию.

Гипосенсибилизация – комплекс лечебнопрофилактических мероприятий, направленных на уменьшение проявлений аллергических реакций за счёт влияния на иммунологическую и патохимическую стадии их развития с целью предотвращения развития патофизиологической стадии. Выделяют специфическую и неспецифическую гипосенсибилизацию

Специфическая гипосенсибилизация (СГ) СГ – снижение чувствительности организма к аллергену путём введения экстракта специфического аллергена. Наиболее эффективна при аллергии Ι типа. Механизмы СГ: - переключение синтеза антител с Ig. E на Ig. G и Ig. A (блокирующие антитела) - стимуляция Т-хелперов 3 типа (Т-супрессоров), специфичных к данному аллергену - индукция толерантности Ig. E-продуцирующих Влимфоцитов

Неспецифическая гипосенсибилизация (НГ) НГ – снижение чувствительности к аллергену, вызываемое изменением условий жизни и действием лекарственных препаратов, физиотерапевтического и курортного лечения Механизмы НГ: - неспецифическое подавление продукции антител и образования эффекторных Тлимфоцитов - снижение реактивности клеток, продуцирующих медиаторы - снижение чувствительности тканевых рецепторов к медиаторам

Принципы терапии и профилактики Принципы терапии: - Этиотропная – устранение аллергена из организма (микробов, паразитов, грибов, простейших и аномальных белков) - Патогенетическая терапия – разрыв основных звеньев патогенеза аллергии. - Саногенетическая терапия – активация защитных , компенсаторных, репаративных и других адаптивных процессов (витамины, адаптогены, немедикаментозные мероприятия (закаливание, физические нагрузки, лечебное голодание) - Симптоматическая терапия – предотвращение или устранение симптомов, усугубляющих течение аллергии (головная боль, чувство тревоги, напряжения)