Тема лекции Образование и обезвреживание аммиака Превращение отдельных

Тема лекции: Образование и обезвреживание аммиака Превращение отдельных аминокислот Тимин Олег Алексеевич Доцент кафедры биохимии и молекулярной и биологии ЛФ www. biokhimija. ru

Судьба аминокислот в клетке

Превращение аминокислот по карбоксильной группе Это удаление карбоксильной группы от аминокислоты и образование биогенных аминов: Ø гистамин Ø серотонин Ø дофамин Ø -аминомасляная кислота

Превращение аминокислот по радикалу

Превращение аминокислот по радикалу Глюкогенные Кетогенные Смешанные

Превращение с участием аминогруппы Превращение аминокислот с участием NH 2‑группы сводится к ее отщеплению от углеродного скелета – происходят реакции дезаминирования. Типы дезаминирования Ø внутримолекулярное, Ø восстановительное, Ø гидролитическое, Ø окислительное

Поступление аммиака

Источники аммиака Аммиак непрерывно образуется во всех органах и тканях организма. Основное количество NH 3 образуется в органах с высоким обменом аминокислот и биогенных аминов: • нервная ткань, • печень, • кишечник, • мышцы

Источники аммиака 1. Неокислительное дезаминирование некоторых аминокислот (серина, треонина, гистидина) – в печени.

Источники аммиака 2. Окислительное дезаминирование глутаминовой кислоты во всех тканях (кроме мышечной), особенно в печени и почках.

Источники аммиака 3. Дезаминирование амидов глутаминовой и аспарагиновой кислот – в основном в печени и почках.

Источники аммиака 4. Катаболизм биогенных аминов – во всех тканях, в наибольшей степени в нервной ткани.

Источники аммиака 5. Распад пуриновых и пиримидиновых оснований – во всех тканях.

Источники аммиака 6. Жизнедеятельность бактерий толстого кишечника.

Источники аммиака 1. Неокислительное дезаминирование некоторых аминокислот (серина, треонина, гистидина) – в печени, 2. Окислительное дезаминирование глутаминовой кислоты во всех тканях (кроме мышечной), особенно в печени и почках, 3. Дезаминирование амидов глутаминовой и аспарагиновой кислот – в печени и почках, 4. Катаболизм биогенных аминов – во всех тканях, в наибольшей степени в нервной ткани, 5. Распад пуриновых и пиримидиновых оснований – во всех тканях, 6. Жизнедеятельность бактерий толстого кишечника.

Нейтрализация аммиака

Связывание аммиака Реакции обезвреживания аммиака: 1. Синтез глутаминовой кислоты 2. Синтез глутамина. 3. Синтез аспарагина. 4. Синтез карбамоилфосфата.

Связывание аммиака 1. Синтез глутаминовой кислоты (восстановительное аминирование)

Связывание аммиака 2. Синтез глутамина – главный способ уборки аммиака.

Связывание аммиака 3. Синтез аспарагина

Связывание аммиака 4. Синтез карбамоилфосфата

Связывание аммиака

Связывание аммиака Мышцы

Транспорт аммиака

Транспорт аммиака Транспортные формы Ø глутамин, Ø аланин, Ø аспарагин и глутамат, Ø в свободном виде.

Глюкозо-аланиновый цикл

Удаление аммиака из организма

Способы удаления азота в природе

Транспорт аммиака Целевыми органами для транспорта аммиака являются печень, почки и кишечник.

Кишечник 1. Глутамин дезаминируется, образованный аммиак выделяется в просвет кишечника или в кровь v. portae. 2. Глутамат • дезаминируется, образованный аммиак выделяется в просвет кишечника или в кровь v. portae. • вступает в трансаминирование с пируватом, аланин по v. portae поступает в печень

Кишечник

Печень 1. Аспарагин и глутамин дезаминируются, 2. Аланин вступает в реакции трансаминирования с ‑кетоглутаратом, 3. Глутаминовая кислота подвергается окислительному дезаминированию.

Печень Образованный аммиак используется для синтеза мочевины

Печень

Орнитиновый цикл синтеза мочевины Синтез мочевины начинается в митохондриях (1 -я и 2 -я реакции), оставшиеся три реакции идут в цитозоле. В образовании одной молекулы мочевины участвуют • 1 молекула NH 4+, • 1 молекула CO 2, • аминогруппа 1 молекулы аспарагиновой кислоты, • 4 макроэргические связи трех молекул АТФ.

Орнитиновый цикл синтеза мочевины 1 реакция

Орнитиновый цикл синтеза мочевины 2 реакция

Орнитиновый цикл синтеза мочевины 3 реакция

Орнитиновый цикл синтеза мочевины 4 реакция

Орнитиновый цикл синтеза мочевины 5 реакция

Почки 1. Аспарагин и глутамин дезаминируются, 2. Глутаминовая кислота подвергается окислительному дезаминированию. Образованный аммиак используется для синтеза солей аммония

Почки

Синтез аммонийных солей

Симптомы гипераммониемии

Гипераммониемии Первичными признаками являются: Ø сонливость, Ø отказ от пищи, Ø рвота, Ø беспокойство, Ø судороги, Ø нарушение координации движений, Ø дыхательный алкалоз, Ø печеночная недостаточность, Ø легочные и внутричерепные кровоизлияния.

Гипераммониемии Наследственные формы - дефект ферментов синтеза мочевины. Например, гипераммониемия типа , связанная с недостатком орнитин-карбамоилтрансферазы. Заболевание рецессивно, сцеплено с Х‑хромосомой. При полном дефекте фермента наследственные гипераммониемии имеют раннее начало (в период до 48 часов после рождения). Без лечения – летальный исход. Лабораторно: накопление глутамина (в 20 и более раз) и аммиака в крови, ликворе и моче. Принцип лечения: ограничение белка в диете.

Гипераммониемии Тип наследования Клинические проявления Метаболиты Заболевание Дефект фермента Гипераммониемия, тип I Карбамоилфосфатсинтетаза I Гипераммониемия, тип II Орнитин. Сцепленный Гипотония, сниже- Глн, Ала, Оротат карбамоил- с X-хромоние толерантности к NH 3 трансфераза сомой белкам Цитруллинемия Аргининосукцинатсинтетаза Аутосомно- В течение 24 -48 ч рецессивный после рождения кома, смерть кровь моча Глн, Ала, Оротат NH 3 Аутосомно- Тяжелая гиперамрецессивный мониемия у новорожденных Цитрул- Цитруллин, NH 3 лин Аргининосукцинатурия сукцинатлиаза Аутосомно- Гипераммониемия, рецессивный атаксия, судороги, выпадение волос Аргинино сукцинат, NH 3 Гипер. Аргиназа аргининемия Аутосомно- Гипераргининемия рецессивный Аргинино Лиз, Арг, Орнитин Аргинино сукцинат, Глн, Ала, Лиз

Гипераммониемии Приобретенные формы Начинаются Ø вследствие заболеваний печени и вирусных инфекций – нарушается работа ферментов орнитинового цикла, Ø в результате повышения кишечной продукции аммиака – желудочно-кишечное кровотечение, запоры, избыток белков в пище, Ø из-за увеличения тканевой продукции аммиака – атрофия мышц, кровоизлияния в ткани, инфекция, сепсис.

Гипотезы токсичности аммиака 1. При синтезе глутамата происходит отток ‑кетоглутарата из ЦТК, при этом понижается образование энергии АТФ и ухудшается деятельность клеток. 2. Ионы аммония NH 4+ вызывают защелачивание плазмы крови. При этом повышается сродство гемоглобина к кислороду (эффект Бора), гемоглобин не отдает кислород в капиллярах, в результате наступает гипоксия клеток. 3. Накопление свободного иона NH 4+ в цитозоле конкурентно подавляет ионные каналы для Na+ и K+. 4. Глутамин приводит к задержке воды в клетках и их набуханию, что вызывает отек тканей. В случае нервной ткани это может вызвать отек мозга, кому и смерть. 5. Использование ‑кетоглутарата и глутамата для нейтрализации аммиака вызывает снижение синтеза ГАМК, тормозного медиатора нервной системы.

Превращение отдельных аминокислот

Взаимосвязь превращения серина, глицина, метионина и витаминов В 9, В 12

Взаимопревращение серина и глицина

Образование метионина

Синтез S-аденозилметионина

Реакции метилирования

Удаление гомоцистеина

Взаимосвязь превращения серина, глицина, цистеина, метионина и витаминов В 6, В 9, В 12

Гомоцистеинемия Референсные величины концентрации гомоцистеина Дети около 5 мкмоль/л Подростки 6 -7 мкмоль/л. Взрослые 5, 0– 15, 0 мкмоль/л, Повышение уровня разделяют на легкое (16 -30), среднее (31100) и тяжелое (>100 мкмоль/л). Концентрации порядка 10 мкмоль/л были признаны ВОЗ пограничными при диагностике заболеваний, т. е. свыше этих показателей у людей, входящих в группу риска, можно утверждать о наличии патологии

Гомоцистеинемия Гомоцистеин является независимым фактором риска атеросклероза коронарных, периферических и мозговых сосудов. У лиц с повышенным содержанием ГЦ увеличивается риск развития инфаркта миокарда и инсульта мозга во всех возрастных группах независимо от курения, уровня ХС и артериальной гипертензии. Каждое повышение уровня ГЦ на 5 мкмоль/л сопровождается увеличением риска патологии мозговых артерий в 1, 5 раза и периферических артерий в 6, 8 раз. Увеличение концентрации ГЦ в крови (более 22 мкмоль/л) связано с 4 -кратным повышением риска возникновения тромбоза глубоких вен. У мужчин с уровнем ГЦ всего на 12% превышающим норму, наблюдается тройное увеличение риска сердечного приступа.

Гомоцистеинемия Генетические дефекты 1. Гомозиготный дефицит цистатионин-b-синтазы (врожденная гомоцистинурия). 2. Гомозиготный дефицит метилен-тетрагидрофолатредуктазы). 3. Нарушение превращения витамина В 12 в его коферменты снижение активности метионинсинтазы.

Гомоцистеинемия Приобретенные дефекты 1. Пищевая недостаточность витаминов В 6, В 9, В 12. 2. Заболевания желудочно-кишечного тракта (гипохлоргидия, дисбактериоз, отсутствие внутреннего фактора Касла) 3. Почечная недостаточность (снижение фильтрации и/или метаболизма в почках гомо. Цис). 4. Курение (повышение гомо. Цис на 20%), кофеин (на 2 -3 мкмоль/л выше).

Гомоцистеинемия Патогенез • повреждение клеток эндотелия, приводящее к нарушению их многочисленных функций, • окисление ЛПНП и нарушение их взаимодействия с апо-Врецепторами, • повышенная продукция тромбоцитарных факторов роста, • повышенное склеивание тромбоцитов, • образование нитей фибрина, • не образуются нормальные перекрестные сшивки в коллагене.

Гомоцистеинемия Повышенная концентрация гомоцистеина наблюдается при: • атеросклерозе, • тромбозе глубоких вен, • болезни Альцгеймера, • старческой деменции, • остеопатиях, остепорозе • при спонтанных абортах, мертворождениях, дефектах развития плода.

Обмен фенилаланина и тирозина

Превращение фенилаланина в тирозин

Фенилкетонурия 1 типа Этиология Аутосомно-рецессивное заболевание. Дефект фермента фенилаланин-4 -монооксигеназы Патогенез • накопление фенилаланина и его производных и вызванный ими ацидоз, • прямое токсическое действие производных и торможение активности ферментов – пируваткиназы, тирозиназы, пируваткиназы тирозин-гидроксилазы, тирозин-гидроксилазы • нарушение синтеза серотонина (монооксигеназа ароматических аминокислот), • конкурентное снижение фенилаланином транспорта в клетки ароматических аминокислот – триптофана и тирозина, тирозина • нарушение синтеза простых и сложных белков.

Фенилкетонурия 2 типа Этиология Аутосомно-рецессивное заболевание. Дефект фермента дигидробиоптерин редуктазы. Патогенез • схоже с фенилкетонурией 1 типа, • картина дефицита фолиевой кислоты.

Фенилкетонурия

Обмен триптофана

Спасибо за внимание