Тема лекции Механизмы защиты организма человека Врожденный иммунитет

Тема лекции: «Механизмы защиты организма человека. Врожденный иммунитет»

Иммунитет – это способ защиты организма от генетически чужеродных веществ экзогенного и эндогенного происхождения, направленный на поддержание и сохранение гомеостаза, структурной и функциональной целостности организма, биологической индивидуальности организма и вида в целом.

Иммунитет – это способность организма поддерживать постоянство своего макромолекулярного состава путем удаления чужеродных молекул, что обеспечивает устойчивость к инфекционным агентам и резистентность к опухолям (А. А. Ярилин. 2010).

Виды иммунитета: 1. Врожденный (видовой или конституциональный иммунитет) или неспецифический 2. Адаптивный (приспособительный) или специфический.

Молекулы-мишени иммунитета: Образы патогенности или патогенассоциированные молекулярные паттерны (РAMP – Pathogen-associated molecular patterns) – группы молекул, отсутствующие в организме-хозяине, но характерные для патогенов (вирусов, бактерий, грибов, простейших, паразитов). РАМР являются знаками опасности, универсальным сигналом о проникновении в организм не просто чужеродного, но биологически агрессивного агента. Рецепторы для РАМР – паттерн(патоген)распознающие рецепторы позволяют распознавать все возможные типы патогенов. Антигены – высокомолекулярные соединения, способные специфически стимулировать иммунокомпетентные лимфоциты. Распознаются антигенспецифическими рецепторами, представленными на лимфоцитах.

Стрессорные молекулы – собственные молекулы организма, экспрессируемые на мембране клеток человека при клеточном стрессе и сигнализирующие об опасности эндогенного происхождения (любое повреждение). Они распознаются рецепторами некоторых разновидностей лимфоцитов (естественные киллеры - NKклетки, γδТ-лимфоциты). Они занимают промежуточное положение между врожденным и адаптивным иммунитетом. Родственную группу молекул образуют образы опасности (DАМР-danger-associated molecular paterns) – эндогенные молекулы, сигнализирующие о любом повреждающем воздействии (температурном, лучевом, инфекционном и др. ). Некоторые образы опасности (белки теплового шока) распознаются ПРР. DАМР – это эндогенные эквиваленты РАМР.

Врожденный или видовой (конституциональный) иммунитет – это состояние устойчивости к патогенному действию микроорганизмов, обусловленное молекулярными стями строения организма. особенно-

Характеризуется следующими признаками: 1. Видовой иммунитет генетически детерми-нирован и передается по наследству. 2. Обладает специфичностью (устойчивость к одним инфекциям и чувствительность – к другим). 3. Обладает способностью распознавать группы чужеродных молекул.

4. В основе защиты может лежать принцип молекулярной комплементарности. При этом устойчивость к инфекции определяется: отсутствием рецепторов на поверхности клеток организма человека для адгезии и колонизации отсутствием структур-мишеней, на которые действуют микробы и их токсины наличием специальных ферментов, разрушающих микроорганизмы (протеазы, ДНК-азы, РНК-азы и др. ) наличием специальных рецепторов для взаимодействия с патогенами

Система врожденного иммунитета сформировалась у многоклеточных животных и человека более 1, 5 млрд. лет назад. Главные составные врожденного иммунитета: 1 – распознавание чужеродных агентов во внутренней среде организма с помощью рецепторов, специализированных на узнавании «образов» (паттернов) патогенности; 2 – элиминация опознанных чужеродных агентов из организма путем фагоцитоза и расщепления.

В процессе эволюции в организме закреплялись гены, кодирующие молекулырецепторы, предназначенные для распознавания не просто «чужого» , но заведомо опасного для данного организма. Эти рецепторы (мембранные или растворимые молекулы) обладают пространственным сродством к наиболее общим и связанным с патогенностью молекулярным маркерам чужеродных агентов: компонентам клеточной стенки бактерий, эндотоксинам, нуклеиновым кислотам и т. д.

Каждый рецептор распознает не молекулу, а целую группу чужеродных похожих молекул, служащих «образами» (паттернами) патогенности. Патоген(паттерн)распознающие рецепторы (ПРР = PRR) представлены: 1 – на поверхности клеток-эффекторов, 2 – в гранулах фагоцитов, 3 – в жидких средах организма. В организме имеется относительно небольшое количество генов, кодирующие распознавание практически всех патогенов.

В результате распознавания образов патогенности происходит: 1 – активация клеток-фагоцитов: они убивают и затем элиминируют патогены внутриклеточный цитолиз; 2 – активация внеклеточных факторов – внеклеточный цитолиз (гуморальные факторы; 3 – активация контактных механизмов – контактный цитолиз. Во всех случаях окончательное расщепление убитых патогенов происходит в процессе фагоцитоза !

Более 500 млн. назад у животных, а затем у человека в процессе эволюции сформировался адаптивный (приспособительный) или приобретенный (специфический) иммунитет. Главные составляющие адаптивного иммунитета: 1 – распознавание антигенов (чужеродных для организма веществ и структур), независимо от их связи с патогенностью, с помощью специальных клонально распределенных на клетках рецепторов; 2 – элиминация агентов; распознанных чужеродных 3 – формирование иммунологической памяти о контакте с антигеном, позволяющей быстрее и эффективнее удалять чужеродные агенты.

Особенности адаптивного иммунитета: 1 - специфичность антигенраспознающих рецепторов формируется в процессе дифференцировки клеток; 2 – селекция лимфоцитов для устранения «опасных» для организма клонов клеток (однако риск развития аутоиммунного процессов сохраняется); 3 -- наличие феномена иммунологической памяти; 4 – распознавание индивидуальных чужеродных молекул или похожих групп молекул – антигенов (существует около 106 различных антигенов);

5 - при развитии иммунного ответа в специализированных клонах лимфоцитов происходит перестройка их генов, кодирующих антигенраспознающие рецепторы, что приводит к образованию в каждой клетке рецепторов с уникальной специфичностью. При активации каждая клетка может дать начало клону, все клетки которого будут иметь рецепторы той же специфичности.

Основные свойства врожденного и адаптивного иммунитета Характеристика Условия формирования Объект распознавания Эффекторные клетки Тип реагирования популяции клеток Время реализации эффекта Распознаваемые молекулы Врожденный Адаптивный Формируется в онтогенезе вне зависимости от «запроса» – наличия чужеродного агента Группы чужеродных молекул, связанных с патогенностью микроорганизмов Миелоидные (моноцитымакрофаги, гранулоцитынейтрофилы), NK-клетки Общий или групповой, генетически заложенный в организме вне зависимости от наличия патогена Немедленно Формируется в ответ на «запрос» (поступление чужеродного) Индивидуальные (антигены) молекулы Лимфоидные (В- и Т-лимфоциты) Реакция на антиген в виде выработки клонов, реагирующих с этим антигеном Требует времени (адаптивный иммунный ответ) Образы патогенности (пат- Конкретный антиген терны), стресс-молекулы

Характеристика Врожденный Адаптивный Чем распознает Патогенраспознающие (распознающие рецепторы (ПРР=РRR) рецепторы) Антигенраспознающие рецепторы (В-клеточные=BCR и Т-клеточные=ТCR) Распознающие рецепторы BCR (на В-клетках), ТCR-γδ, (на γδТ-клетках), ТCR-αβ (на αβТ-клетках) TLR, NLR, CLR, RIG, DAO, Scavenger-рецепторы, растворимые рецепторы Распределение на Все клетки в популяции Клональное – по отдельным клетках экспрессируют одинаковые клонам клеток рецепторы Угроза аутоагрес- Минимальная (не способны Реальная (способны реагиросии (способность распознавать собственные вать на собственные молеразрушать собст- молекулы организма) кулы и вызывать повреждевенные клетки в ние организма человека) организме) Наличие иммуно- Отсутствует (каждый раз логической памяти реакции на внедрение чужеродных молекул развиваются как впервые) Формируются клоны клеток, сохраняющие память о предыдущей встрече с антигеном, что позволяет им реагировать на повторную встречу значительно быстрее

Механизмы врожденного иммунитета: 1. Анатомо-физиологические механизмы (барьерная и выделительная функции, воспаление и т. д. ) 2. Нормальная микрофлора 3. Гуморальные факторы (лизоцим, бета-лизины, комплемент, интерфероны, фибронектин, белки острой фазы, естественные или нормальныые антитела) 4. Клеточные факторы (фагоцитоз и естественная клеточная цитотоксичность)

Анатомо-физиологические механизмы: 1. Защитная функция кожи. 2. Защитная функция слизистых оболочек. 3. Барьерная функция органов и тканей. 4. Выделительная функция. 5. Температурная реакция.

Нормальная микрофлора Функции нормальной микрофлоры кишечника: 1. Колонизационная резистентность, 2. Иммуномодулирующая функция, 3. Детоксикационная деятельность, 4. Витаминообразующая функция, 5. Переваривание и всасывание пищи, 6. Регуляция моторной деятельности кишечника.

Гуморальные механизмы 1. Лизоцим 3. Бета-лизин 2. Нормальные антитела 4. Система интерферонов 5. Система комплемента

Нормальные антитела или конститутивные иммуноглобулины существуют в крови и других жидкостях до встречи с антигеном, относятся к Ig. G, реже к Ig. А и Ig. М, способны связывать множество патогенов (экзогенных и ауто АГ) мишенями для нормальных Ig могут быть другие молекулы: - другие Ig, - ТСR, - молекулы CD 4, CD 5, HLA-I, - рецепторы к Fc-фрагментам и Ig. G и др.

Функции нормальных антител: «первая линия обороны» против инфекций; удаление из организма отживших клеток и продуктов катаболизма; представление АГ для Т-лимфоцитов; поддержание гомеостаза аутоиммунной реактивности; противовоспалительное действие (нейтрализация суперантигенов, индукция синтеза противовоспалительных цитокинов, снижение комплементзависимого повреждения тканей и др. ).

Выделяют 2 разновидности нормальных антител: I гр. Нормальные противоэритроцитарные антитела – изогемагглютинины α- и β. Образуются в результате пероральной иммунизации человека антигенами А и В, содержащимися в пище, а также в структуре многих бактерий.

Функции: 1 - нейтрализуют у беременных женщин токсические вещества, поступающие от плода в случае гетероспецифической беременности, препятствуют развитию токсикозов; 2 - связывают и нейтрализуют пищевые антигены, препятствуют в определенной мере развитию пищевой аллергии; 3 - выполняют роль опсонинов: - удаляют ожившие клетки в организме; - связывают микроорганизмы, на поверхности которых имеются антигены, схожие с эритроцитарными АГ человека, и передают их фагоцитам.

II гр. Нормальные противомикробные, противовирусные, противогрибковые, противопротозойные антитела. Образуются в результате спонтанной естественной иммунизации организма различными микроорганизмами в дозе ниже инфицирующей, а также появляются за счет наличия у сапрофитной и патогенной флоры общих антигенов.

Функции: 1 - защитная – связывает в воротах инфекции микроорганизмы, препятствуют их распространению и адсорбции к клеткам слизистых оболочек; 2 - выполняют роль опсонинов – связывают микроорганизмы и улучшают их поглощение фагоцитами; 3 - нейтрализуют токсины микробов; 4 - препятствуют всасыванию пищевых антигенов и развитию пищевой аллергии. Количество нормальных антител остается постоянным у каждого человека и незначительно изменяется с возрастом.

Система интерферонов (ИФН=IFN) Было отмечено, что если в организм человека или животных ввести два вируса, то они взаимно угнетают размножение друга – это явление было названо интерференцией. Интерфероны были открыты в 1957 г. Айзексом Л. (А. Исааксом) и Дж. Линдеманом. Они обнаружили, что это явление связано со способностью зараженных клеток к синтезу особого белка – интерферона. Исследования показали, что в организме человека существует система интерферонов.

Система интерферонов (ИФН=IFN) Включает 9 видов интерферонов, обозначаемых греческими буквами. объединяют в 3 типа. Их Типы: I тип включает 5 видов ИФН: ИФНα, ИФНβ, ИФНδ, ИФНε, ИФНκ; ИФНα имеет 13 разновидностей, обозначаемые цифрами (1, 2, 4 -8, 10, 13, 14, 16, 17, 21); II тип включает ИФНγ, ранее назвали «иммунный интерферон» ; III тип ИФНλ (3 его представителя ИФНλ 1, ИФНλ 2, ИФНλ 3.

По своей химической природе – это гликопротеиды. Внутри каждого типа IFN подтипы различаются по биологическим свойствам, структуре, кислоточувствительности (выделяют кислотостабильные – α, β и кислотолабильные IFN). Образование интерферона: в норме его синтез в клетках заблокирован репрессором. При контакте клетки с индуктором интерферона (интерфероногены), репрессор связывается, что приводит к активации генов синтеза ИФН. Оперон для ИФН имеет до 12 структурных генов, которые расположены у человека на 12 и 9 -й хромосомах. После транскрипции и трансляции начинается синтез ИФН.

Каждый вид и разновидность интерферонов кодируются отдельным геном. Гены интерферонов относят к индуцибильным: для секреции интерферонов необходима активация клеток-продуцентов. Гены интерферонов I и III типов находятся в 9 хромосоме, II типа – в 12 хромосоме. Мол. вес 19 -26 к. Да.

Для интеферонов характерно следующее: 1 - универсальность действия, т. е. активность в отношении различных вирусов; 2 - видовая специфичность – для лечения человека можно использовать только ИФН человеческого происхождения; 3 - наличие эффекта последействия; клетки сохраняют способность подавлять размножение вирусов даже после удаления интерферона: воздействие на рецепторы клеток - активация внеклеточных процессов; 4 - отсутствие токсического эффекта; 5 - высокая эффективность действия – действуют в малых дозах (достаточно для противовирусного действия несколько десятков молекул).

Интерфероны I типа Основные клетки-продуценты ИФН I: 1 - плазмоцитоидные дендритные клетки или естественные интерферонпродуцирующие клетки 2 - моноциты / макрофаги 3 - эпителиальные клетки продуценты 4 - фибробласты ИФНβ, ИФНα 5 - все вирусинфицированные ядросодержащие клетки.

Основные индукторы интерферонов I типа: 1 - двуспиральная и односпиральная РНК вирусов, действующие соответственно через TLR-3 и TLR-7/ TLR-8; 2 - бактериальная ДНК – через TLR-9; 3 - бактериальные молекулы – ЛПС, рецептором для них служат TLR-4 (СD 14); 4 - синтетические индукторы. Действуют через сигнальные Му. D 88 - и TRIPзависимые пути, активируется NFk. B-фактор, приводящий к синтезу ИФН. Пик выработки интерферонов I типа наблюдается через 6 -12 час.

Интерфероны III типа Клетки-продуценты: 1 - плазмацитоидные дендритные клетки, 2 - моноциты / макрофаги 3 - активированные эпителиальные клетки слизистых оболочек Индукторы – ИФНα и ИФНβ.

Рецепторы на поверхности клеток: для ИФН I типа – IFNAR состоят из двух молекул β 1 и β 2. Молекула ИФН I типа связывается одновременно с 2 молекулами, встраиваясь между ними. для ИФН III типа – представлены 2 молекулами IFNAR 1 и IL 1 OR 2 (общая с ИЛ 10)

Клетки-мишени, содержащие рецепторы для интерферонов I и III типов: 1 - макрофаги, 2 - нейтрофилы, 3 - дендритные клетки 4 - эозинофилы (ИФНα) 5 - Т- и В- лимфоциты, 6 - NK-клетки, 7 - фибробласты 8 - инфицированные вирусом клетки (ИФНα)

Биологические эффекты интерферонов I типа: 1. Противовирусное действие (ИФНα, ИФНβ) Механизмы: 1 - ИФН активируют гены протеинкиназы, что приводит к увеличению продукции протеинкиназы, которая вызывает фосфорилирование одного из факторов инициации трансляции, блокирует транскрипцию РНК и инициацию трансляции вирусных белков на рибосомах клетки– «хозяина» - блокада синтеза вирусных белков в инфицированной клетке.

2 - под влиянием ИФН в клетках экспрессируются гены синтеза олигоаденилатсинтетазы, приводящей к образованию 2/ 5/ - олигоадениловой кислоты. Она активирует клеточную эндонуклеазу, которая разрушает молекулы вирусной РНК, в т. ч. и м. РНК. 3 - индукция белков Мх, обладающих активностью ГТФазы. Они собираются в олигомерные комплексы, ингибируют траснкрипцию вирусных белков и другие этапы жизненного цикла вирусов. Повышают резистентность к инфицированию вирусом.

2. Усиление защиты от внутриклеточных патогенов(антибактериальное действие). Механизмы: 1 - активация метаболической, фагоцитарной и бактериальной активности макрофагов; 2 - стимуляция дифференцировки и повышение активности дендритных клеток и экспрессии ими костимулирующих молекул; 3 усиление выработки провоспалительных цитокинов, ИЛ-12, ИФНγ; 4 - усиление дифференцировки Т-хелперов в сторону образования Th. I-клеток; 5 - стимуляция клеточного иммунитета.

3. Иммуномодулирующее действие: 1 - повышают активность естественных клетоккиллеров; 2 - усиливают Th. I-зависимый клеточный иммунитет, активируют цитотоксические Т-лимфоциты; 3 - стимулируют фагоцитоз; 4 - влияют на антителообразование (часто угнетают) и т. д; 5 - влияют на синтез цитокинов; 6 - усиливают экспрессию МНС I.

4. Противоопухолевый эффект: за счет влияния на систему регуляции синтеза НК и белка клетки-хозяина. Механизмы: 1 - активация фермента протеинкиназы (нарушение белкового обмена, подавление пролиферации опухолевых клеток); 2 - активация естественных киллеров; 3 - усиление экспрессии МНС I и презентация опухолевого антигена Т-лимфоцитам (усиление клеточного иммунитета); 4 - индукция дифференцировки клеток за счет активации аденилатциклазы и накопления ц АМФ; 5 - антиангиогенное действие.

5. Радиопротективное действие за счет воздействия на клеточный обмен – регуляция метаболических процессов.

Интерфероны II типа = ИФНγ Обладает слабой противовирусной активностью, но имеет сильное иммунорегуляторное действие. Ген синтеза ИФНγ расположен в 12 -й хромосоме. Мол. масса 18 -25 к. Da. Основные клетки-продуценты: I – при отсутствии иммунного ответа: 1 - нормальные NK-лимфоциты, 2 - NKТ-клетки, 3 - макрофаги и дендритные клетки; II – при иммунном ответе: 1 - цитотоксические CD 8+ Т-лимфоциты, 2 - чаще Тh. I-лимфоциты. Синтез ИФНγ достигает максимума через 48 -72 час. после стимуляции клеток.

Основные индукторы ИФНγ: 1 - антигены 2 - ИЛ-12 и ИЛ-18 3 - ИЛ-23 и ИЛ-27 Рецепторы для ИФНγ: 1 - IFNGR 1 = 2α-цепи (G-джи=γ-гамма) 2 - IFNGR 2 = 2β-цепи С ними взаимодействует ИФНγ, что приводит к активации внутриклеточных процессов.

Клетки-мишени, имеющие рецепторы к ИФНγ: 1 - моноциты-макрофаги: усиливают экспрессию МНС II, активируют ферменты, отвечающие за формирование активных форм кислорода и за образование индуцибельной NО. Они необходимы для внутриклеточного киллинга микроорганизмов, в т. ч. микобактерий туберкулеза; 2 - дендритные клетки: усиление экспресии МНС II, активация; 3 - NK-лимфоциты: усиление цитотоксической активности; 4 - В-лимфоциты: участие в дифференцировке, усиление выработки Ig. G 2α-антител, снижения Ig. Е и Ig. G 1 антител; 5 - CD 8+-лимфоциты: участие в дифференцировке клеток и формировании клеточного адаптивного иммунитета; 6 - Тh 2 -лимфоциты: ослабление дифференцировки и секреции ИЛ-4 и ИЛ-5

Пропердин или фактор Р (от латинского слова pro perdere – подготавливать разрушение) Свойства: 1. Фактор Р – это γ-глобулин с молекулярным весом 190. 000 -220. 000 Д, термолабильное вещество. 2. Способен вступать во взаимодействие с высокомолекулярными полисахаридами (полисахариды - ПС и ЛПС клеточной стенки микробов, муцин и др. ) 3. Фактор Р в комплексе с ионами Mg 2+ и ПС активирует СЗ-компонент комплемента – образуется фермент СЗ - конвертаза – активация системы комплемента по альтернативному пути.

Пропердин Разрушает микробы, особенно грамотрицательные, в клеточной стенке которых содержится ЛПС Инактивирует вирусы Вызывает лизис аномальных и поврежденных клеток организма человека

Система комплемента

Система комплемента – сложная эффекторная система белков крови, играет важную роль в регуляции иммунного ответа и поддержании гомеостаза. Функции: 1 -распознование 2 -лизис 3 -элиминация генетически чужеродного материала из организма

В систему комплемента входят более 25 белков: 11 белков образуют основную эффекторную структуру, состоящую из 9 компонентов комплемента, Белки-регуляторы: активаторы и ингибиторы, Факторы, запускающие пути активации, Общие факторы (белки литического комплекса)

Компоненты комплемента обозначаются буквой С (“complementen”- дополнение) и цифрой: С 1, С 2, С 3……С 9 С 1 – компонент состоит из 3 белков – q, r, s. При активации компоненты С 2, С 3, С 4, С 5 распадаются на 2 фрагмента – а и b (С 2 а и С 2 b, С 3 а и С 3 b, С 4 а и С 4 b, С 5 а и С 5 в)

Пусковые молекулы – С 1 q и МСБ Принадлежат к семейству коллектинов, в собранном виде имеют вид «букета тюльпанов» : N-концевые домены имеют коллагеноподобную структуру, переплетаются и образуют «ствол букета» С-концевые части образуют расходящиеся «ветви букета» . Бутонообразные окончания этих ветвей участвуют во взаимодействии с молекулами иммуноглобулинов - антител и лектинами

Продуценты компонентов комплемента: 1 - моноциты и макрофаги: КОСТНОГО МОЗГА, ПЕЧЕНИ, легких, лимфоидных образований кишечника, 2 - гепатоциты, 3 - клетки почечного эпителия, 4 – эндотелиальные клетки. 5 – нейтрофилы и жировая ткань Свойства: 1 - термолабильные вещества, разрушаются при температуре 560 С в течении 30 мин. , 2 - инактивируются при встряхивании крови, при хранении более 3 дней, при действии солнечного света, УФ-лучей, химических веществ, 3 - не проходят через плаценту

Каждый компонент комплемента обладает 3 эффектами действия: 1 – активируется и присоединяется к предыдущему компоненту комплемента, 2 – активирует последующий компонент, 3 – обладает собственной биологической активностью.

Система комплемента действует по принципу «каскада» , когда последовательно вовлекаются в активацию составляющие компоненты. Активация системы комплемента осуществляется в 2 основных этапа: 1 - активация с образованием С 3/С 5 конвертаз, 2 - лизис клеток-мишеней. Пути активации различны, а фаза лизиса одинакова для всех путей.

Механизмы активации системы комплемента: 1 -классический, 2 -альтернативный, 3 -лектиновый или механизм С 1 -шунта

Классический путь активации системы комплемента (иммунный механизм разрушения чужеродных клеток) Активаторы: 1 - иммунные комплексы (чужеродная клетка – АГ, на которой адсорбированы специфические антитела –АТ): АГ+АТ 2 - агрегированные Ig 3 - С-реактивный белок как пентамер связывается с фосфорилхолином (ФХ) оболочек микроорганизмов, образуется комплекс СРБ+ФХ, который активирует систему комплемента по классическому пути.

Расщепление С 5 запускает терминальный этап активации комплемента – формирование литического комплекса. С 5 в как на мембране, так и в растворе, обладает способностью связывать компонент С 6 с образованием комплекса С 5 b. С 6 в этом комплексе связывает С 7. Формирующийся комплекс С 5 b. С 6 С 7 связывает С 8. Скорость их связывания высокая, так как все компоненты присутствуют в сыворотке крови в достаточно высокой концентрации. Cвязывание каждого нового компонента повышает прочность комплекса.

Связь комплекса с поверхностью клеток (мембран) усиливается благодаря наличию у С 7 и С 8 гидрофобных липофильных участков. С 8 ограничивает образование новых комплексов С 5 b. С 6 С 7 и их прикрепление к мембране. Гидрофобный участок у С 8 более протяженный, и комплекс С 5 b. С 6 С 7 С 8 насквозь «прошивает» мембрану с образованием пор. Их диаметр маленький – около 3 мкм и может вызывать лизис только эритроцитов и нейссерий.

Завершающий этап состоит в присоединении к комплексу С 5 b. С 6 С 7 С 8 12 -20 молекул С 9, повышающих их литическую активность в 1000 раз. С 9 способен к полимеризации. Он встраивается в мембрану, полимеризуется в ней с образованием пронизывающего мембрану цилиндра-поры. Внутрь цилиндра-поры обращены гидрофильные участки молекул, а гидрофобные – в сторону мембраны. Диаметр поры – 8 -12 нм, высота – 15 нм. Такие поры обеспечивают поступления в клетку протонов, Н 2 О, ионов Na+, что может привести к разрыву мембраны и гибели клетки по механизму некроза.

При соединении терминальных компонентов С 6, С 7, С 8 и С 9 в присутствии ионов Са 2+ и Мg 2+ на клеточной оболочке образуется кольцеобразный мембранатакующий комплекс (МАК). МАК : обладает липофильными свойствами, глубоко проникает в клеточную оболочку и ЦПМ, полимеризуется, образует трансмембранный белковый канал. Внутрь клетки поступают вода и ионы Na+ и за счет сил осмоса чужеродные клетки лизируются.

Альтернативный механизм активации системы комплемента: неимунный механизм разрушения чужеродных клеток без участия С 1, С 4 и С 2 компонентов комплемента активация начинается с СЗ-компонента. Активация С 3 и фактора В происходит спонтанно и непрерывно на поверхности бактериальных клеток.

Активаторы: 1 - ЛПС клеточной стенки грамотрицательных микробов 2 - мембраны измененных клеток (вирусинфицированные клетки, опухолевые клетки) 3 - оболочка грибов 4 - другие факторы Принимают участие Р-пропердин (стабилизирует образующийся комплекс С 3 b. Bb и предотвращает расщепление его фактором Н), факторы В и D, регулирующие белки Н и I (сывороточные протеазы, расщепляющие С 3 b на поверхности клеток организма человека – нет повреждения собственных клеток)

Лектиновый механизм активации системы комплемента (механизм С 1 -шунта): происходит без участия С 1 компонента комплемента начинается с С 4 -компонента комплемента играет роль маннано- (или маннозо-) связывающий лектин – МСЛ.

МСЛ: 1 - синтезируется в печени при воспалительном процессе, является белком 2 - по строению похож на С 1 q-компонент комплемента 3 - обладает способностью соединяться с углеводами (маннозой, маннаном, N-ацетилглюкозамином) поверхностных структур различных микроорганизмов (сальмонеллы, микобактерии, грибы и др. ) 4 - образует комплекс на поверхности клетки : МСЛ + поверхность клетки, который активирует сывороточные протеазы, действующие на С 4 и С 2 -компоненты комплемента. Происходит каскад реакций как при классическом механизме с образованием мембранатакующего комплекса.

Система комплемента выполняет следующие функции: 1 -лизис чужеродных клеток. 2 -опсонизация чужеродных клеток, в т. ч. бактерий, которые становятся более доступными для макрофагов благодаря «феномену иммунного прилипания» (он обусловлен фиксацией на клетках С 3 b, в меньшей степени – С 4 b, С 5 b, С 2 -компонентов и фрагментов С).

3 -стимуляция хемотаксиса (за счет С 5 а, С 3 b, комплекса С 5 b 67). 4 -стимуляция фагоцитоза – обусловлена присоединением к иммунному комплексу С 1 q или С 3 b. 5 -повышение сосудистой проницаемости – С 5 а, С 3 а, С 1. 6 -стимуляция анафилотоксинами (С 5 а, С 3 а) внутриклеточных процессов, в результате которых из тучных клеток выбрасываются биологически активные соединения (гистамин, брадикинин, лейкотриены, серотонин и др. ), которые обусловливают развитие воспаления.

Белки острой фазы - появляются в крови при тяжелых воспалительных процессах. Они синтезируются в печени по сигналу, подаваемому цитокинами - ТNF-α, ИЛ-1, ИЛ-6. Они появляются в крови уже в течение первых 2 дней острого воспалительного процесса. К ним относятся: 1. С-реактивный протеин (СРП) относится к пентраксинам – это белки, состоящие из пяти одинаковых субъединиц. СРП имеет химическое сродство к фосфохолину. Последний входит в состав клеточных стенок ряда бактерий и одноклеточных грибов.

СРП связывается с соответсвующими микробными клетками и осуществляет 2 эффекта действия: 1) опсонизирует бактерии для фагоцитов; 2) активирует систему комплемента, т. к. связывает С 1 q – первый инициирующий компонент классического пути (СРП связывает С 1 q за коллагенподобную часть) → идет активация с последующим лизисом микробной клеток.

2. Маннансвязывающий или маннозосвязывающий лектин (МСЛ) – кальцийзависимый сахарсвязывающий протеин (лектины – это белки, способные с высокой активностью связывать углеводы). МСЛ относится к семейству коллектинов. МСЛ связывает остатки маннозы, которые находятся на поверхности многих микробных клеток (сальмонеллы, микобактерии и др. ). МСЛ опсонизирует микробные клетки для фагоцитоза моноцитами.

Клеточные факторы врожденного иммунитета Фагоцитоз – это процесс активного поглощения клетками организма различных чужеродных структур (размером более 0, 5 мкм) с последующим их разрушением с помощью внутриклеточных литических систем. «Профессиональные» фагоциты: I гр. – микрофаги: полиморфноядерные лейкоциты – нейтрофилы, эозинофилы, базофилы; II гр. – макрофаги: моноциты крови, тканевые макрофаги. По подвижности выделяют: 1 -свободные, подвижные фагоциты 2 -фиксированные (тканевые макрофаги).

Стадии фагоцитоза: I стадия – хемотаксис – направленное движение фагоцита к объекту фагоцитоза. На данный процесс влияют хемотаксические вещества – хемоатрактанты: компоненты комплемента, хемокины и др. Происходит ослабление сцепления между молекулами ЦПМ фагоцита – образуются псевдоподии – наблюдается движение фагоцита к объекту фагоцитоза.

II стадия – адсорбция чужеродных клеток на поверхности фагоцита. Осуществляется в результате: 1 -электростатического взаимодействия ЦПМ фагоцита с гидрофобными частицами или положительно заряженной поверхностью чужеродной клетки; 2 -рецептор (лиганд) – рецепторного взаимодействия фагоцита с чужеродными клетками (микроорганизмы). Этот процесс происходит при участии опсонинов – веществ, облегчающих адсорбцию и поглощение чужеродных клеток: компоненты комплемента, антитела – Ig. G и Ig. M.

Рецепторы на поверхности фагоцитов: 1 - рецепторы к С 3 в-компоненту комплемента – СR 3 в: за счет химического сродства связывают через С 3 в (опсонин) липополисахариды грамотрицательных микробов, липопротеиды простейших, поверхностные структуры грибов; 2 - рецепторы для связывания маннозы (лектина) на поверхности сальмонелл, микобактерий и др. клеток; 3 - рецепторы для Fc-фрагментов Ig. G – через Ig. G (опсонин) адсорбция различных чужеродных клеток; 4 - скавенджер – рецепторы для производных лигандов сиаловых кислот, находящихся на клетках (деградирующие и погибающие собственные клетки) – это рецепторы для «уборки мусора» (“scavenger receptor”).

Чужеродные клетки за счет опсонинов и рецепторов взаимодействуют с мембраной фагоцита по принципу «замка молнии» . В фагоцитах активируются метаболические процессы.

III стадия – поглощение чужеродных клеток фагоцитом и образование фаголизосом ЦПМ обтекает чужеродную клетку – образуется фагосома – мембрана фагосомы сливается с мембраной лизосомы – образуется фаголизосма. У макрофагов поглотительная способность выражена в большой степени, чем у нейтрофилов.

Клетки врожденного иммунитета натуральный киллер, NК эозинофил нейтрофил базофил Гранулярные лейкоциты Моноцит Тканевой макрофаг Дендритная клетка

Кроветворная стволовая клетка и кроветворение

Миелоидные клетки как основа врожденного иммунитета CD 34 Гранулоцитарно-макрофагальная линия (GM-линия) ? Моноцитарная Гранулоцитарная (М-линия) (G-линия) Эозинофильная и базофильная линии

Кроветворная стволовая клетка и кроветворение Моноцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор (M-CSF) 5 сут. Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) Гранулоцитаргный колониестимулирующий фактор (G-CSF) 2 сут. ? 10 2 -4 дня

1 стадия – развитие в костном мозге 2 стадия - циркуляция в крови кратковременная длительная Нейтрофилы, моноциты Дендритные Тучные Быстрая миграция в ткань Спонтанная миграция в ткани Макрофаги длительно функционируют в тканях Экстренная миграция в ткани Нейтрофил быстро погибает

Клетки Развитие в костном мозге Циркуляция в крови Пребывание в тканях Моноциты 8 -9 суток 1 -2 сут 20 сут годы Нейтрофи 18 -20 сут лы 7 -10 часов 3 -5 суток Эозинофи лы 5 -10 часов 10 -12 сут 8 -10 сут

Нейтрофилы ВОСПАЛЕНИЕ IL-23 IL-17 НОРМА в крови 2 – 7, 5 · 10 в 9 /л G-CSF В КРОВЬ

Миграция

Рецепторы нейтрофилов Толл-подобные TLR 1, 2, 4, 5. 6. 7, 8, 9, 10 Лектиновые + Fс-рецепторы К иммуноглобулинам G и А Цитокиновые к IL -17 и – 23 , G-CSF Хемокиновые IL-8 Интегрины Молекулы главного комплекса гистосовместимости MHC-I класса CD 14, 13 Рецептор для вирусов и ЛПС Костимулирующие -

Гранулы нейтрофилов

Моноцит/макрофаг

Рецепторы макрофагов Толл-подобные TLR 1, 2, 3, 4, 5. 6. 7, 8, 9, 10 Лектиновые + Fс-рецепторы К иммуноглобулинам G и А Цитокиновые к IL -1, 2, 3, 4, 6, 10, 15, 21 и – 23 , GМ-CSF, М-CSF И ДР. Хемокиновые IL-8 И ДР Интегрины + Молекулы главного комплекса гистосовместимости MHC-I И II класса CD 14, 13, 16 Рецептор для вирусов и ЛПС Костимулирующ ие CD 80, 86 при активации Рецепторы комплимента ++++

Сравнение резидентных и воспалительных макрофагов Показатель РМ ВМ Направление миграции В нормальные ткани В Воспалительные ткани Функции Тканевой гомеостаз, Развитие воспаления, клиренс защита от патогенов, апоптотических клеток заживление ран Срок жизни Годы Недели

Функциональные различия нейтрофилов и моноцитов Свойство Н М Сроки жизни Короткий (3 -5) Длинный Темп мобилизации и активации Быстрый (минуты) Более медленный (часы) Длительность активации Короткая (минуты) Длительная (часы) Способность к фагоцитозу Очень высокая Высокая Регенерация мембран - + Нелизосомальная секреция - +

Клеточные факторы врожденного иммунитета Фагоцитоз – это процесс активного поглощения клетками организма различных чужеродных структур с последующим их разрушением с помощью внутриклеточных литических систем. «Профессиональные» фагоциты: I гр. – микрофаги: полиморфноядерные лейкоциты – нейтрофилы, эозинофилы, базофилы; II гр. – макрофаги: моноциты крови, тканевые макрофаги. По подвижности выделяют: 1 -свободные, подвижные фагоциты 2 -фиксированные (тканевые макрофаги).

Фагоцитоз

Стадии фагоцитоза 1. Хемотаксис 2. Адгезия 3. Активация Мембраны 4. Погружение 5. Образование фагосомы 6. Образование фаголизосомы 7. Киллинг и переваривание 8. Выброс продуктов деградации

I ст. Эмиграция и хемотаксис нейтрофилов Качение Активация рецепторов адгезии адгезия экстравазация Миграция нейтрофила IL 1β, FNO-α Проникновение м/о через барьер Активация резидентного макрофага Хемотаксис нейтрофила к бактерии Ламеллоподия

II ст. Адгезия Бактерия с опсонинами Бактерия

Рецепторы на поверхности фагоцитов: 1 - рецепторы к С 3 b-компоненту комплемента – СR 3 b: за счет химического сродства связывают через С 3 b (опсонин) липополисахариды грамотрицательных микробов, липопротеиды простейших, поверхностные структуры грибов; 2 - рецепторы для связывания маннозы (лектина) на поверхности сальмонелл, микобактерий и др. клеток; 3 - рецепторы для Fc-фрагментов Ig. G – через Ig. G (опсонин) адсорбция различных чужеродных клеток; 4 - скавенджер – рецепторы для производных лигандов сиаловых кислот, находящихся на клетках (деградирующие и погибающие собственные клетки) – это рецепторы для «уборки мусора» (“scavenger receptor”).

III-IV ст. Активация мембраны и поглощение чужеродного агента Фагоцитарная чаша актин

V ст. Формирование фагосомы

VI cт. Фаголизосома

VII стадия – киллинг или внутриклеточное разрушение чужеродных клеток Выделяют 2 системы цитотоксичности фагоцитов: 1 -кислородзависимая 2 -кислороднезависимая

В процессе фагоцитоза в фагоцитах происходит серия метаболических изменений – «дыхательный» или «кислородный взрыв» . Это сопровождается образованием и накоплением различных веществ: I. Образование и накопление АФК: 1 -увеличение содержания О 2 за счет его интенсивного поглощения (в 2 -10 раз);

2 -образование супероксидного аниона О-2: под действием НАДФ-оксидазы ЦПМ фагоцита и цитохрома b О 2 трансформируется в –О 2 (НАДФН + 2 О 2 НАДФ+ + 2 О-2 + Н+); 3 -образование перекиси водорода – Н 2 О 2: под действием фермента супероксиддисмутазы супероксидный анион трансформируется в Н 2 О 2 (2 О-2 + Н 2 О фермент Н 2 О 2 + О 2) 4 -образование гидроксильного радикала – ОНв присутствии ионов Fe 2+ супероксид и перекись водорода вступают в реакцию Хабер-Вайса с образованием ОН(Н 2 О 2 + О 2 - Fe О 2 + ОН-);

5 -образование гипохлорита – НCl. O-: фермент миелопероксидаза в присутствии Н 2 О 2 трансформирует ионы Cl- в ионы гипохлорита (Cl- + Н 2 О 2 фермент 2 НCl. О-). Миелопероксидаза (МПО) является маркерным белком азурофильных гранул нейтрофилов. Она входит в состав микробицидной миелопероксидазной системы, которая включает в себя окислитель Н 2 О 2 и кофакторы (I-, Cl-, Br -, SCN-). МПОсистема подавляет жизнедеятельность бактерий, грибов, микоплазм и вирусов – универсальный антимикробный фактор.

МПО-система вызывает: галогенирование биополимеров полисахаридов, ненасыщенных кислот): (белков, жирных биополимер+Н 2 О 2+I-+ МПО ОН-+Н 2 О 2+ галогенированный биополимер Свободный йод переводится в органически связанное состояние. Происходит опосредованное I-окисление сульфгидрильных групп белков, что снижает жизнеспособность бактерий.

6 -образование синглетного кислорода – 1 О 2: при взаимодействии гипохлорита с перекисью водорода (Н 2 О 2+ОCl- Cl-+Н 2 О 2+1 О 2). Синглентный кислород взаимодействует с полиненасыщенными жирными кислотами фосфолипидов, инициирует их перекисное окисление, что приводит к нарушению целостности ЦПМ; 7 -образование радикала оксида азота – NO- за счет активации фермента NO-синтазы.

II. Образование хлораминов за счет взаимодействия гипохлорита с пептидами фагоцита. МПО-система при использовании хлорида окисляет сначала ионы Cl- до катиона в составе гипохлоритного аниона (ОCl-) Н 2 О 2+Cl- +Н+ МПО НОCl-+Н 2 О хлорноватистая кислота НОCl взаимодействует в кислой среде с аминокислотами (аспарагиновой, аланином, серенином, лизином) с образованием соответствующих хлораминов. Хлорноватистая кислота способна реагировать с пептидными связями в микробных белках в результате чего образуются хлорамиды.

Хлорамиды в свою очередь гидролизуются с разрушением пептидной связи и формированием NCl -пептидов, которые окисляют компоненты микроба и усиливают их структурные нарушения. Хлорамины аминокислот под действием воды разлагаются до альдегидов, которые являются «когтями и клыками» (А. Сент-Дьердьи, 1971) макроорганизма в защите от инфекционных агентов, так как они активно реагируют с функционально важными группами чужеродных молекул (-SH, -NH 2, OH), лишая их биологической активности: гипохлорит блокирует функционирование дыхательной цепи бактерий.

III. Образование молочной кислоты и снижение р. Н от 6, 5 до 3, 0 внутри фагосом в результате активизации гликолитического пути метаболизма углеводов в фагоците.

Данные процессы обусловливают следующие эффекты в поглощенных чужеродных клетках: перекисное окисление мембранных липидов; инактивация ферментов и деградация белков за счет разрушения пептидных связей; подавление синтеза РНК и ДНК. Нарушается структурная целостность чужеродных клеток, разрушаются основные их биомолекулы (ДНК, РНК, белки, липиды, полисахариды), что в конечном итоге приводит к их лизису.

Различают: 1. Завершенный фагоцитоз, когда поглощение заканчивается полным разрушением чужеродных частиц; 2. Незавершенный фагоцитоз, когда поглощенные частицы сохраняются в фагосомах.

Персистирование связано с 3 механизмами: 1. блокада фаголизосомального слияния (вирусы, микобактерии, простейшие). 2. резистентность к лизосомальным ферментам (гонококки, стафилококки) 3. способность м/о покидать фагосомы после поглощения и сохраняться в цитоплазме (риккетсии).

Функции фагоцитов Удаление из организма отмирающих и поврежденных клеток Поглощение и инактивирование микробов Презентация АГ Т-хелперам (антигенпрезентирующая функция) Участие в регуляции иммунной системы, синтез биологически активных веществ Удаление неметабилизируемых неорганических веществ (частички угля, пыли и др. )

Кислороднезависимая система инактивации микроорганизмов при фагоцитозе Определяет действие на чужеродные клетки различных биологически активных веществ. Антибиотические пептиды: 1. Дефенсины (HNP 1 -3) – лизосомальные катионные белки, локализованы в азурофильных гранулах нейтрофилов (αдефенсины). Они содержат аминокислоты с гидрофобными боковыми цепями (изолейцин, пролин, лейцин, валин); 6 остатков цистеина с тремя дисульфидными мостиками, что придает пептиду повышенную устойчивость к протеиназам нейтрофилов и очагов воспаления. В таком виде они являются активными мембранотропными веществами: взаимодействуют с фосфолипидами, внедряются в липидный бислой чужеродных клеток. Обладают активностью в отношении микробов, оболочных вирусов, опухолевых клеток.

2. Кателицидины – положительно заряженные пептиды, тропные к мембранам микроорганизмов, являются ингибиторами катепсина L. Обладают активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных микробов, грибов, сложных вирусов.

Механизм действия: Как положительно заряженные пептиды взаимодействуют с отрицательно заряженными молекулами оболочек чужеродных клеток – фософлипидами ЦПМ, ЛПС, тейхоевыми кислотами, кислыми белками, пептидогликанами. Благодаря элекростатическому взаимодействию происходит сорбция петидов на поверхности микробных клеток. При взаимодействии с наружной и цитоплазматической мембраной образуются димеры дефенсинов, которые внедряются в эти бислои мембран и увеличивают их проницаемость.

Процесс внедрения и прохождения катионных белков через ЦПМ сопровождается нарушением ее целостности с образованием пор. В результате изменяется осмотический барьер, вода накапливается в клетках происходит разрыв клетки происходит вытекание жизненно важных компонентов (ионов К+, Са 2+, аминокислот, нуклеотидов, ферментов и др. ), деполяризация мембранного потенциала. дезорганизация мембранных мультиферментных комплексов приводит: к подавлению дыхания, синтеза белков, репликации нуклеиновых кислот. В результате происходит гибель микроорганизмов.

Лактоферрины (ЛФ) – железосвязывающие гликопротеины представлены одноцепочечными белками с мол. массой около 80 Кда. Содержатся в гранулах нейтрофилов. ЛФ представляют собой природные комплексоны, прочно связывающие катионы металлов переменной валентности (Fe 3+, Cr 3+, Co 3+, Mn. O 3, Cd 2+, Zn 2+, Ni 2+), чаще взаимодействует с ионами Fe, Cu и Zn. Реакция связывания ионов Fe протекает с обязательным участием бикарбонатных анионов: 2 Fe 2+ + 2 НСО 3 - + ЛФ(Н 3)2 бикарбонатный анион ЛФFe 2(НСО 3)2 + 6 Н 2+

Комплексообразующая способность ЛФ лежит в основе их детоксицирующей, транспортной и антимикробной функций. Связывая ионы металлов ЛФ лишает поверхностные стуктуры микроорганизмов жизненно важных микроэлементов, входящих в состав цитохромов дыхательной цепи, каталаз, пероксидаз, супероксиддисмутаз, сдерживая рост и размножения микробов и грибов – оказывает бактериостатическое действие. Насыщенный железом ЛФ уже не проявляет микробостатической активности. Отсюда важно именно связывание и удерживание Fe.

ЛФ оказывает прямое бактерицидное действие на стрептококки, холерный вибрион, синегнойную палочку (ненасыщенный железом ЛФ – аполактоферрин): происходят изменения в структуре микробных клеток – высвобождение ЛПС из наружной мембраны клеточной стенки за счет связывания ионов Ca 2+ u Mg 2+, выпадение кето- дезоксиоктоновой кислоты из ЛПС; активируются литические ферменты ЦПМ (фосфолипазы, гликаназы) – аутолиз микробных клеток; образуются короткие катионные пептиды из ЛФ за счет ограниченного протеолиза, которые проникают в КС и ЦПМ микробов, образуют поры, происходит их осмотический лизис. ЛФ обладает способностью стимулировать NKклетки, нейтрофилы и макрофаги.

Бактерицидный проницаемость увеличивающий белок (БПУ-белок или холобелки): 1. Содержится в азурофильных гранулах нейтро- филов 2. Белки с мол. весом 50 -60 к. Да, богатые гидрофобными аминокислотами. Они состоят из катионной лизин-обогащенной N-концевой части и гидрофобной слабо заряженной С-концевой половины, их соединяет гидрофильный пролинбогатый участок. 3. Ингибирует рост и размножение многих видов грамотрицательных, в том числе капсулообразующих микробов. Не оказывает цитотоксического действия на грамположительные микробы и эукариотические клетки.

4. Цитотоксическое действие реализуется в 2 стадии: 1 стадия – при нейтральных значениях р. Н БПУ-белок в течении первых минут обратимо подавляет размножение микробов за счет связывания с белком наружной мембраны и активацией литических ферментов (фосфолипазы А 2, пептидогликаназы) КС. Наблюдаются структурные изменения в КС. Кроме того, N-концевая часть молекулы БПУ-белка обладает высоким положительным зарядом и гидрофобностью обеспечивает повышенное сродство белка к ЛПС наружной мембраны КС, блокируют основные ЛПСопосредованные эффекты и обладает эндотоксинсвязывающей способностью. 2 стадия – необратимая – лизис микробных клеток.

Катионный холобелок электростатически связывается с поверхностными областями КС, идет конкурентное вытеснение ионов Са 2+ и Мg 2+ из наружной мембраны. Повышается ее проницаемость, обнажаются ее гидрофобные области, с которыми взаимодействует гидрофобный С конец БПУ-белка. Образуются поры, через которые из микробных клеток происходит утечка жизненно важных элементов и молекул. Кроме того, за счет активации литических ферментов происходит разрушение фосфолипидов мембран и пептидогликанового скелета; блокируются транспортные и энергетические процессы.

Серпроцидины 1. Катепсин G – это сериновая протеаза с оптимальной ферментативной активностью в нейтрально-щелочной среде, содержится в гранулах нейтрофилов и моноцитов (макрофагов, характеризуется положительным зарядом своих молекул. Доказана антимикробная активность в отношении грамположительных и грамотрицательных микробов, грибов. Катепсин G является поверхностно активным веществом и как катионный белок нарушает функции КС, подавляет синтез белка, ДНК- и РНК-молекул в микробной клетке, Резко снижает функции ЦПМ, в частности, энергетический метаболизм.

2. Эластаза. Локализована в азурофильных гранулах нейтрофилов; может высвобождаться в фагосому и во внеклеточное пространство. Это катионный гликопротеин с активностью сериновой протеиназы. Проявляет оптимальную ферментативную активность при р. Н=8 -9. Обладает способностью расщеплять эластин, коллаген, фибриноген, гемоглобин, протеогликаны, кининогены, компоненты комплемента. Эластаза вызывает субклеточные изменения в структуре клеточных оболочек бактерий, повышает их чувствительность к воздействию МПО-системы, катепсин G и БПУ-белка. Доказана переваривающая активность эластаза в отношении некоторых белков наружной мембраны грамотрицательных микробов.

3. Азуроцидин (белок САР 37) катионный белок в азурофильных гранулах нейтрофилов, избирательно активен в отношении грамотрицательных бактерий, гликопротеин с тремя потенциальными сайтами гликозилрования, мол. вес 25 -29 к. Да, вместе с эластазой и катепсином G инактивирует бактерии ротовой полости, действует в кислой среде, нарушает функцию ЦПМ микробов.

Лизоцим (мурамидаза, мукопептидгликогидролаза) содержится в гранулах нейтрофилов и макрофагов, является катионным белком с низким молекулярным весом около 15 к. Да, механизм действия: гидролизует 1, 4 β-связи между остатками N-ацетилмурамовой кислотой и N-ацетилглюкозамином, может осуществлять полное растворение пептидогликанового слоя, в результате чего образуются сферо - и протопласты. Последние лизируются за счет разрыва ЦПМ, не выдерживающей высокого осмотического давления, реализация бактерицидного эффекта происходит в присутствии других активных веществ (дефенсины, БПУ-белка и др. ), которые в процессе дегрануляции оказываются в фаголизосомах, изменяют структуру КС и делают ее чувствительной к лизоциму.

VIII ст. Заключительная – экзоцитоз продуктов деградации чужеродных клеток

Функции моноцитов/макрофагов Удаление из организма отмирающих и поврежденных клеток Поглощение и инактивирование микробов Презентация АГ Т-хелперам (антигенпрезентирующая функция) Участие в регуляции иммунной системы, синтез биологически активных веществ Удаление неметабилизируемых неорганических веществ (частички угля, пыли и др. )

Эозинофилы Защита от многоклеточных паразитов Внеклеточный цитолиз

Естественные киллеры Контактный цитолиз Распознавание мишени и контакт Активация киллера Программирование гибели Уничтожение