ТЕМА ЛЕКЦИИ Кардиотонические ЛС Антиаритмические ЛС Лектор —

ТЕМА ЛЕКЦИИ: Кардиотонические ЛС. Антиаритмические ЛС. Лектор - Романов Борис Константинович, доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии фарм. ф-та

Экзаменационные препараты 1. * Дигоксин - кардиотоническое средство, сердечный гликозид. Таблетки по 0, 00025. 0, 025% р-р 1 мл. 2. Хинидин - антиаритмическое средство I А класса (блокатор натриевых каналов). 3. Амиодарон - антиаритмическое средство III класса (блокатор калиевых каналов). + из предыдущих лекций: 4. * Верапамил (Изоптин) - блокатор кальциевых каналов Lтипа, гипотензивное, антиангинальное, антиаритмическое средство IV класса. Таблетки и драже по 0, 04, 0, 08 и 0, 24. 0, 25% раствор для инъекций по 2 мл. 5. Дилтиазем (Кардил) - блокатор кальциевых каналов L-типа, гипотензивное, антиангинальное, антиаритмическое средство IV класса. 6. * Пропранолол (Анаприлин) - бета 1, бета 2 -адреноблокатор без ССА. Таблетки по 0, 01 и 0, 04. 1% глазные капли.

Кардиотонические средства – это ЛС, повышающие силу сокращений миокарда при сердечной недостаточности.

Сердечная недостаточность (СН) - это снижение сократительной функции миокарда. СН болеет ~ 10% пожилых людей (0, 5 -2% популяции, ~ 2 млн. чел. в РФ). Смерть - через ~1, 7 -3, 2 года после Ds. Затраты на СН - 1 -2% расходов ЗО.

Этиология CН (две группы причин): 1. Первичные поражения миокарда: (миокардиты и др. ). 2. Вторичная перегрузка миокарда: - «Перегрузка давлением» (АГ, стеноз); - «Перегрузка объемом» крови (клапанная недостаточность). По скорости развития: 1. Острая СН (минуты - дни) 2. Хроническая СН (месяцы - годы).

Виды СН 1. Левых или 2. Правых отделов сердца, и 3. Тотальную (полную) СН. Проявления СН 1. Одышка (ЛЖ СН). 2. Отеки (ПЖ СН). 3. Цианоз. Нормальный миокард и миокард при тотальной сердечной недостаточности Степени тяжести - I (компенсированная), IIA, II Б, III степень тяжести (декомпенсация) - показание к пересадке сердца.

Средства, применяемые при СН сокращения недостаточного миокарда (кардиотонические ЛС, анаболики и др. ). перегрузку миокарда увеличенным ОЦК (диуретики); увеличенное АД при АГ (гипотензивные);

Способы сократимости миокарда 1. силы и частоты сердечных сокращений (кардиотоническое действие). При хронических формах тотальной сердечной недостаточности с учащенным ритмом (тахикардией). 2. Применяются гликозидные инотропные средства, не кислородный запрос. 2. силы и частоты сердечных сокращений (кардиостимулирующее действие). Используется при острых формах левожелудочковой сердечной недостаточности (отеку легких) с редким ритмом (брадикардией). 3. Применяются негликозидные инотропные средства.

Ceрдечные гликозиды греч. glykys (сладкий) кардиотонические средства, молекулы которых состоят из двух частей, соединенных эфирной связью: 1. Гликон (сахаристая часть - рамноза, дигитоксоза) - обеспечивает ФК сердечных гликозидов (полярность, растворимость в воде, липидах и способность к кумуляции) 2. Агликон (генин, несахаристая часть - 5 -, или 6 - членное лактоновое кольцо) - структура, обеспечивающая ФД СГ. Агликон Гликон Дигоксин

Гликозидные инотропные средства (СГ) 1600 г. д. н. э - Египет (морской лук), 1785 г. - У. Уитеринг, Э. Дарвин Классификация I. СГ с 5 -членным лактоновым кольцом - «карденолиды» : 1. Неполярные (липофильные - содержат 1 гидроксильную группу) Дигитоксин 2. Умеренно полярные (содержат 2 гидроксильные группы) Дигоксин (Ланикор) таблетки - 0, 25 мг. , «семи» - 0, 125 мг, «мите» 0, 0625 мг. , ампулы по 1 мл. 0, 025% р-ра Ланатозид С (Целанид, Изоланид) таблетки - 0, 25 мг. , слабее. 3. Полярные (водорастворимые - 4 -5 гидроксильных групп) Строфантин К - ампулы по 1 мл. 0, 025% или 0, 05 % р-ра Уабаин (Строфантин Г), Коргликон II. СГ с 6 -членным лактоновым кольцом - «бафа-диенолиды» : Препараты морского лука - Мепросцилларин (Клифт) - не ЧСС, СГ морозника и секрета кожных желез жаб (Bufo)

Эффекты СГ на декомпенсированный миокард: 1. Положительный инотропный эффект - увеличение силы сердечных сокращений (становятся более короткими). 2. Отрицательный хронотропный эффект - урежение сердечного ритма и удлинение диастолы (усиление тонуса блуждающего нерва). 3. Отрицательный дромотропный эффект - прямое угнетающее влияние на проводимость в атриовентрикулярном узле - от синусового узла ( «водителя ритма» ) к рабочему миокарду. 4. Положительный батмотропный эффект – увеличение возбудимости миокарда 5. Положительный тонотропный эффект – увеличение тонуса миокарда у 5 -50% больных

ФД СГ- обратимая (~на 35%) блокада фосфорилированной формы Nа+, K+-ATФазы (лактонное кольцо СГ связывается с SH-группами -субъединицы) 3 иона Na+ обмениваются на 1 ион Ca 2+ Ионы К+ - дефосфорилируют Na, K-АТФазу (ослабление эффекта)

Важнейшие представители СГ: Строфантин К - полярный (5 гидроксильных групп) - со слабой способностью к кумуляции, с максимальной выраженностью инотропного эффекта. Препарат очень плохо всасывается через ЖКТ в кровь, поэтому он вводится только внутривенно. Начало действия - 2 -10 минут, продолжительность действия 1, 5 часа. Дигоксин – умеренно полярный (3 гидроксильных группы), наиболее широко применяемый. Биодоступность 60 -85%. Стер = 1 -2 нг/мл. Т 1/2 = 32 -48 часов. Внепочечное выведение - 25% Медл. дигитализация - по 0, 5 мг 1 р. д. 7 дней. Затем 1/2 дозы 1 р. д. Дигитоксин – неполярный (1 гидроксильная группа), с наибольшей продолжительностью действия. Хорошо всасывается из ЖКТ и со слизистой глаза, биодоступность - 95 -100%. Начало действия – 1 -4 часа, пик действия – через 8 -14 часов. Может применяться как глазные капли при усталости глаз. Стимулирует цилиарную мышцу (Дигофтон).

II. Негликозидные инотропные средства 1. Стимуляторы 1 -адренорецепторов Добутамин (Добутрекс) - 5% - 5 мл, Допамин, Мидодрин, Адреналин, Преналтерол, Ксамотерол 2. Не влияющие на адренорецепторы а) Препараты кальция – Кальция хлорид б) Ингибиторы фосфодиэстеразы III (с 1960 -х гг. ) Пр. бипиридина – Амринон, Милринон Пр. имидазола - Эноксимон, Пироксимон, Феноксимон, Пимобендан, Левосимендан Пр. ксантинов - Теофиллин в) Антагонисты цитокинов (ФНО- , ИЛ-1, ИЛ-б) Веснаринон, Пентоксифиллин, Этарнесепт, Таурин, Глюкагон г) Переносчики жирных кислот – L-карнитин, Милдронат

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ негликозидных средств

АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА это ЛС для профилактики и лечения нарушений ритма сердца.

НОРМАЛЬНЫЙ РИТМ СЕРДЦА - это синусовые сокращения сердца с частотой 60 -90 уд. /мин в покое. (водитель синусового ритма - сино-атриальный узел) НАРУШЕНИЯ РИТМА СЕРДЦА (АРИТМИИ) - это любые отклонения от нормального ритма сокращений всего сердца или отдельных его частей. ВИДЫ АРИТМИЙ – Тахиаритмия – аритмия с ЧСС > 90 уд/мин. Экстрасистолы - преждевременные сокращения. Брадиаритмия – аритмия с ЧСС < 60 уд/мин. Блокада - нарушение проведения импульсов. ПОКАЗАНИЯ К АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ - опасные для жизни и/или мучительные аритмии.

КЛАССИФИКАЦИЯ ( «гибридная» - Вильямса и Харрисона): I класс (блокаторы Na+-каналов, мембраностабилизаторы): Подкласс IА: Квинидина сульфат (Хинидина сульфат), Прокаинамид (Новокаинамид), Дизопирамид (Ритмилен), Аймалин. Подкласс IВ: Ксикаин (Лидокаин), Мексилетин, Токаинид, Фенитоин (Дифенин). Подкласс IС: Морацизин (Этмозин), Пропафенон (Ритмонорм), Аллапинин, Флекаинид, Энкаинид, Этацизин. II класс ( -адреноблокаторы): Пропранолол, Надолол, Соталол. III класс (блокаторы К+-каналов; замедляющие реполяризацию): Амиодарон (Кордарон), Бретилия тозилат, Соталол, Нибентан (М 1 -холиноблокатор). IV класс (блокаторы Са 2+-каналов L-типа): Верапамил. Антиаритмические ЛС разных групп: -адреноблокаторы, блокаторы If-каналов, кардиотонические средства, М-

ФАРМАКОДИНАМИКА - изменение транспорта Na+, K+, Ca 2+ в 0, III и IV фазы потенциала действия 0 -положительный потенциал действия +20 --30 м. В, I-быстрая реполяризация (вход ионов Cl), II-медленная реполяризация (выход К, медленный вход Ca, III - завершающая реполяризация, IV-медленная спонтанная диастолическая деполяризация кальциевого типа If-каналы Р-клеток = фаза 0 (деполяризация желудочков) На ЭКГ Р = предсердная деполяризация; QRS = фаза 0; ST = I, II; T = III.

I фаза 0 II фаза Na+1, K+1 Ca 2+2 0 фаза Na+0, K +0 Ca 2+0 III фаза K +3 IV фаза Потенциал действия клетки проводящей системы сердца Na+4, K+4

II фаза Ca 2+2 0 фаза Na+0, K +0 Ca 2+0 III фаза K +3 IV фаза Na+4, K+4 Проводимость Автоматизм (блокады) (экстрасистолы)

II фаза Ca 2+2 0 фаза Na+0, III фаза K +0 Ca 2+0 IA K +3 все - K+0 IV фаза Na+4, K+4 Проводимость Автоматизм (блокады) (экстрасистолы)

II фаза Ca 2+2 IВ 0 фаза Na+0, III фаза K +0 Ca 2+0 IA K +3 все - K+0 IV фаза Na+4, K+4 Проводимость Автоматизм (блокады) (экстрасистолы)

II фаза Ca 2+2 IС IВ 0 фаза Na+0, III фаза K +0 Ca 2+0 IA K +3 все - K+0 IV фаза Na+4, K+4 Проводимость Автоматизм (блокады) (экстрасистолы)

II фаза Ca 2+2 IС IВ 0 фаза Na+0, III фаза K +0 Ca 2+0 IA K +3 все - K+0 IV фаза Na+4, K+4 II все Проводимость Автоматизм (блокады) (экстрасистолы)

II фаза Ca 2+2 IС IВ 0 фаза Na+0, K+0 Ca 2+0 III фаза IA III K +3 все - K+0 IV фаза Na+4, K+4 II все Проводимость Автоматизм (блокады) (экстрасистолы)

II фаза Ca 2+2 IС IВ IV 0 фаза Na+0, K+0 Ca 2+0 III фаза IA III K +3 все - K+0 IV фаза Na+4, K+4 II все Проводимость Автоматизм (блокады) (экстрасистолы)

Недостатки «гибридной» классификации 1. Неполная. 2. Основана на данных, полученных на здоровых клетках миокарда. 3. Упрощает проблему аритмий, создавая иллюзию всезнания. Поэтому с 1996 года в кардиологии используется классификация «Сицилианский гамбит» - действие на наиболее эффективный и безопасный уязвимый ЭФ-параметр аритмии (с учетом его механизма развития). «Мишени» (для нервов, гормонов и ЛС): каналы, насосы, рецепторы.

Нибентан

ГЛАВНАЯ ОПАСНОСТЬ АНТИАРИТМИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВ

СОРВАЛСЯ РИТМ ! Что делать ? При тахиаритмии (частый неровный пульс, сердцебиение). 1. УСПОКОИТЬ (померять давление, пульс, дать седативное ЛС). 2. ДАТЬ нитроглицерин. 3. ПОМАССИРОВАТЬ ГЛАЗНЫЕ ЯБЛОКИ. 4. ВЫЗВАТЬ СКОРУЮ – (уредят ритм, или дефибрилируют). При брадиаритмии (с потерей сознания). 1. ОЦЕНИТЬ ЧСС, ЗРАЧКИ. 2. МЕХАНИЧЕСКАЯ ДЕФИБРИЛЛЯЦИЯ. 3. НЕПРЯМОЙ МАССАЖ + ИВЛ.