Тема: Генетичні основи спадкових

Тема: Генетичні основи спадкових хвороб Кандидат біологічних наук, доцент кафедри природничих та соціально-гуманітарних дисциплін ГОРДІЙЧУК С. В.

Мета лекції. Вивчити механізми виникнення, генотипи, фенотипові прояви, принципи діагностики та перспективи профілактики спадкових захворювань людини

Актуальність теми. 40% випадків самовільного переривання вагітності пов’язані з хромосомними аномаліями. Хромосомні захворювання спостерігаються у 1% новонароджених. Вони є причиною 45 -50% множинних уроджених вад розвитку, 36% випадків розумової відсталості, 50% безпліддя у жінок та 10% безпліддя у чоловіків. Генних захворювань нараховують понад 3500. Близько 5% дітей народжуються з генетичними дефектами. Генні хвороби складають 8% всіх вад розвитку людини.

План лекції: 1. Класифікація спадкових хвороб. 2. Хромосомні хвороби людини. 3. Генні хвороби людини. 4. Особливості перебігу спадкових захворювань. 5. Медико-генетичне консультування.

Спадкові хвороби – це хвороби, які зумовлені геномними, хромосомними чи генними мутаціями Класифікація спадкових хвороб: 1) хромосомні хвороби; 2) генні хвороби; 3) мультифакторіальні, або хвороби із спадковою схильністю

Хромосомні хвороби – це спадкові хвороби, які зумовлені геномними і хромосомними мутаціями Геномні мутації – зміна кількості хромосом в каріотипі Хромосомні аберації – зміна структури хромосом, кількість хромосом в каріотипі при цьому не змінюється

·Полісомія – збільшення числа хромосом, наприклад, трисомія (2 n+1). Причина – нерозходження гомологічних хромосом в анафазі першого мейотичного поділу. В результаті утворюються неповноцінні гамети, що мають 24 (n+1) або 22 (n-1) хромосоми. Якщо нормальна гамета (n) зливається в процесі запліднення з гаметою, що має 24 хромосоми (n+1), утворюється зигота з 47 (2 n+1) хромосомами. ·Моносомія – це відсутність однієї хромосоми з пари в каріотипі (2 n-1).

Нерозходження хромосом в мейозі n+1 n-1 Метафаза I n-1 Нерозходження хромосом в анафазі I Метафаза II Анафаза II

Хромосомні хвороби, обумовлені дисбалансом автосом Синдром Дауна – 1866 році вперше описаний John Langdon Down. – У 1959 році було відкрито, що в основі даного синдрому є трисомія 21. – 95% хворих синдромом Дауна мають трисомії, решту - транслокації. – 90 - 95 % хворих отримали зайву 21 хромосому від матері. – 1 - 3 % мозаїки.

Синдром Дауна: 1) каріотип: 47, XX +21; 47, XY, +21 або 46, XX, t (15 q 21 q); 46, XY, t (15 q 21 q); 2) частота: 1/700 новонароджених; 3) малий череп, коротка шия; 4) широке кругле обличчя, приплюснуте перенісся, складка верхньої повіки біля внутрішнього кута ока (епікант); 5) гіпотонія; 6) короткі фаланги пальців; 7) зміни дерматогліфіки; 8) розумова відсталість; 9) вади серця (40%); 10) життєздатність в середньому 15 років, рідко здатні мати нащадків

Синдром Дауна Великий язик порушує артикуляцію (вимову). Розумова відсталість. (47, XY, +21)

Хвора із синдром Дауна (47, XX, +21) Репродуктивна здатність не порушена. В осіб після 35 років часто супроводжується хворобою Альцгеймера - прогресуюче порушення пам’яті.

Каріотип хворого із синдромом Дауна (47, XХ, 21+)

Каріотип хворого із транслокаційною формою синдрому Дауна: 46, XY, t (15 q 21 q)

Дерматогліфіка в нормі (А) та при синдромі Дауна (Б) А три згинальні складки долоні Б поперечна складка долоні

Трирадіус atd

Ризик народження дитини із синдромом Дауна в залежності від віку матері (Hook E. B. , Sutherland G. R. )

Хромосомні хвороби, обумовлені дисбалансом автосом Синдром Едвардса • На другому місці після синдрому Дауна • Співвідношення хлопчиків до дівчаток 1: 3 • 10% хворих доживає до 12 років.

Синдром Едвардса: 1) каріотип: 47, XX, +18; 47, XY, +18 2) частота: 1/5000 новонароджених; 3) довгий вузький череп; 4) мале підборіддя (мікрогнатія); 5) низько розташовані, деформовані вуха; 6) короткі пальці, полідактилія; 7) порушення дерматогліфіки; 8) вади серця, аномалії внутрішніх органів, статевої системи; 9) життєздатність: < 1 року

Фото дітей із синдромом Едвардса

Каріотип хворої із синдромом Едвардса (47, XX, +18)

Синдром Патау: 1) каріотип: 47, XX, +13; 47, XY, +13 (85% хворих мають просту трисомію, решту випадків – транслокації типу D/13 та G/13). 2) частота: 1/15000 новонароджених; 3) дефекти очей (анофтальмія або мікрофтальмія); 4) розщілина піднебіння (вовча паща) та незаростання губи (заяча губа); 5) мікрогнатія (малих розмірів нижня та верхня щелепи); 6) низько розташовані, деформовані вуха; 7) полідактилія, синдактилія, «стопа- гойдалка» ; 8) трирадіус atd=108°; 9) вади серця, статевої системи; 10) життєздатність: < 6 місяців

Синдром Патау. Синдактилія

Синдром Патау A, Б. Незрощення губи ( «заяча губа» ). В. Розщілина піднебіння ( «вовча паща» )

Каріотип хворого із синдромом Патау (47, XY, +13)

Хромосомні аберації – зміна структури хромосом, кількість хромосом в каріотипі при цьому не змінюється · Делеція (нестача) – втрата ділянки хромосоми. Мікроделеції охоплюють лише кілька суміжних генів. Місця, де виникають такі делеції, називають суміжними генними комплексами, а клінічні прояви – синдромами мікроделеції або суміжних генів.

·Дуплікація – подвоєння фрагмента хромосоми · Інверсія – зміна порядку розташування генів у хромосомі, при якій фрагмент хромосоми відривається, повертається на 180º та знову влаштовується на ній ·Транслокації – перенесення частини однієї хромосоми на іншу, не гомологічну

Синдром “котячого крику” 1) каріотип: 46, XX, 5 p-; 46, XY, 5 p- 2) плач, що нагадує крик кішки; 3) низько розташовані, деформовані вуха; 4) місяцеподібне обличчя, антимонголоїдний розріз очей; 5) розумова відсталість; 6) життєздатність: < 10 років 7) Частота 1: 45000

Каріотип хворої із синдромом котячого крику 46, XX, 5 p-

Синдром мікроделеції довгого плеча 15 хромосоми 1) каріотип 46, ХХ, 15(q 11—q 13)- або 46, ХY, 15(q 11—q 13)- ; 2) різна експресія генетичного матеріалу залежно від успадкування материнської чи батьківської патологічної хромосоми (геномний імпринтинг); 3) при успадкуванні ураженої делецією материнської хромосоми виникає синдром Енджельмана; 4) при успадкуванні ураженої делецією батьківської хромосоми виникає синдром Прадера-Віллі

Синдром Енджельмана (Angelman’s syndrome) 1) мікроделеція материнської хромосоми 15 46, ХХ, 15(q 11—q 13)- ; 2) характеризується рвучкими маріонеткоподібними рухами, безпричинним сміхом (“щаслива лялька”); 3) розумова відсталість.

Синдром Прадера-Віллі 1) мікроделеція батьківської хромосоми 15 46, ХY, 15(q 11—q 13)- ; 2) низький зріст, заокруглене обличчя, мигдалеподібні очі, низьке чоло; 3) недостатність м’язевого тонусу (гіпотонія); 4) ожиріння; 5) гіпогонадизм, крипторхізм, гіпоплазія статевих органів, безпліддя; 6) скорочення тривалості життя, обумовлене ускладненнями ожиріння (цукровий діабет, дихальна недостатність).

Синдром ламкої Х-хромосоми 1) каріотип: 46, XX, Хq 27 -Xq 28; 46, XY, Хq 27 - Xq 28 2) частота: 4/2000 серед чоловіків та 1/2000 серед жінок; 3) великі вуха, виступаюча щелепа; 4) бліда блакитна райдужка очей; 5) розумова відсталість (посідає друге місце за синдромом Дауна серед причин розумової відсталості хромосомного походження); 6) ламкі місця (ділянки хромосом, що виявляють схильність до відриву при певних маніпуляціях з клітиною) можна виявити при культивуванні лімфоцитів у середовищі з дефіцитом фолатів.

Хромосомні хвороби, обумовлені дисбалансом статевих хромосом Дані синдроми частіше зустрічаються у чоловіків (1/400), ніж у жінок Синдром Тернера XO – Відкритий у 1938 році Henry Turner – 30 -40% є мозаїками (ХО/XX, XO/XXX). – 80% успадковують нерозходження Х-хромосом від батька. Синдром Клайнфельтера XXY – Відкритий 1942 році Harry Kleinfelter і трапляється у 1/1000 життєздатних новонароджених – XXXY та XXXXY також мають чоловічий фенотип.

Хромосомні хвороби, обумовлені дисбалансом статевих хромосом Трисомія-Х 47, XXX – Частота 1/1000 новонароджених – Частина жінок страждає від безпліддя – 1% випадків серед жінок з розумовою відсталістю 47 XYY синдром – Чоловіки мають низький інтелект (IQ). – Частота серед ув ’ язнених злочинців складає 1/30. – 1/1000 у людській популяції – Поєднується з підвищеною агресивністю та утрудненим навчанням.

Синдром Тернера 1) каріотип: 45, X 0 2) частота: 1/2000 новонароджених; 3) низький зріст; 4) крилоподібні складки на шиї; 5) низька межа росту волосся на потилиці; 6) недорозвинені молочні залози; 7) недорозвинені яєчники; 8) як правило, нормальний розумовий розвиток; 9) безпліддя

Хворі із синдромом Шерешевського- Тернера (45, X 0) Крилоподібні складки шкіри на шиї.

Пацієнтка з синдромом Шерешевського-Тернера (45, X 0). Низький ріст волосся на потилиці

Каріотип жінки із синдромом Шерешевського- Тернера 45, XO

Синдром трисомії-Х 1) каріотип: 47, XXX 2) частота: 1/1000 новонароджених; 3) високий зріст, худорлявість; 4) порушення статевого розвитку (менструального циклу, ранній клімакс); 5) понижений інтелект; 6) репродуктивна здатність обмежена

Синдром Клайнфельтера 1) каріотип: 47, XXY 2) частота: 1/2000 новонароджених; 3) довгі кінцівки, великі кисті та стопи; 4) вузькі плечі, широкий таз; 5) гінекомастія (можуть бути розвинені молочні залози); 6) малі яєчка, азоспермія (відсутність сперматозоїдів у сім’яній рідині); 7) безпліддя

Каріотип чоловіка з синдромом Клайнфельтера (47, XXY)

Синдром полісомії Y 1) каріотип: 47, XYY 2) частота: 1/1000 новонароджених; 1/10 чоловіків, які вищі 2 м; 3) високий зріст; 4) низький інтелект; 5) підвищена агресивність, істеричноподібні прояви; 6) репродуктивна здатність не порушена

Генні (молекулярні) хвороби – це спадкові хвороби, які зумовлені генними мутаціями. Генні мутації (трансгенації) – зміна структури ДНК в межах гена. Дані мутації не можливо виявити цитогенетичним методом. Їх визначають за допомогою ферментного аналізу. Найменша ділянка ДНК, зміна якої приводить до мутацій, називається мутоном (одна пара нуклеотидів). Види генних мутацій: заміни, вставки (інсерції), випадання, подвоєння, втрати пар нуклеотидів. Наслідками генних мутацій можуть бути порушення будови білків-ферментів (хвороби обміну), транспортних та структурних білків.

Класифікація генних захворювань 1. Хвороби обміну речовин (ензимопатії): 1. 1. Порушення обміну амінокислот: фенілкетонурія, тирозинемія, гомоцистинурія, цистинурія. 1. 2. Порушення обміну вуглеводів: галактоземія, фруктоземія, глікогенози, мукополісахаридози. 1. 3. Порушення обміну ліпідів: хвороба Тея-Сакса, сімейна гіперхолестеринемія. 1. 4. Порушення пуринового обміну: подагра.

1. 5. Порушення біосинтезу гормонів: адреногенітальний синдром. 1. 6. Порушення обміну металів: хвороба Коновалова-Вільсона. 1. 7. Порушення обміну вітамінів: порушення всмоктування вітаміну В 12, вітамін В 6 - залежність. 2. Порушення циркулюючих та транспортних білків: 2. 1. Гемоглобінопатії: серповидно-клітинна анемія, таласемії, метгемоглобінемії, еритроцитози. 2. 2. Колагенові захворювання: хвороба Марфана, ахондроплазія. 2. 3. Змішаної етіології: муковісцидоз.

Ахондроплазія • Частота: 1 : 100 000 • Автосомно-домінантне захворювання Диспропорційна карликовість з вкороченими кінцівками, великим черепом з виступаючою потилицею, впалим переніссям (сідлоподібний ніс), нормальним тулубом, лордозом. Інтелект, як правило, збережений. Репродуктивна здатність не порушена

Брахідактилія • Частота: 1, 5 : 100 000 новонароджених. • Автосомно-домінантне захворювання • Вкорочення пальців • Причина – порушення росту фаланг або метакарпальних (метатарзальних) кісток

Прогнатизм мандибулярний (прогенія) • автосомно-домінантна ознака з неповною пенетрантністю • надмірний розвиток нижньої щелепи. • аномалії прикусу, а в деяких випадках передчасне руйнування нижніх молярів

Прогерія (синдром Гетчинсона-Гілфорда) Автосомно-домінантне захворювання, яке виникає, переважно, внаслідок нових мутацій. Клінічні прояви з’являються з 5 -6 -річного віку у вигляді швидкого прогресуючого старіння організму. Характерні зморшки шкіри, випадіння волосся (алопеція), відносно велика голова з вираженою підшкірною венозною сіткою, невеликий дзьобоподібний ніс, клаповухість, мікрогнатія. Розвивається ранній атеросклероз, що призводить до інфаркту міокарда, порушень мозкового кровообігу та є причиною смертності. Хворі помирають до 12 років. “ Доросла” форма прогерії відома як синдром Вернера. Перші прояви захворювання виникають у 20 -літніх людей, доживають вони до 40 років

Прогерія (синдром Гетчинсона-Гілфорда)

Альбінізм • Причина – відсутність фермента тирозинази, який необхідний для синтезу меланіну з гідроксифенілаланіну. • Аутосомно-рецесивне захворювання

Фенілкетонурія – автосомно-рецесивне захворювання. Причина – недостатність фенілаланін-4 -моноксидази. Частота: 1 : 20 000 новонароджених. Характеризується збільшенням рівня фенілаланіну в крові, накопиченням фенілпіровиноградної кислоти, судомами, затримкою розумового розвитку, гіпопігментацією шкіри, волосся. Діагностується біохімічними методами: 1) проба Фелінга; 2) визначення рівня фенілаланіну в крові; 3) мікробіологічні тести. Лікування включає виключення фенілаланіну з їжі до 5 -річного віку

Галактоземія - автосомно- рецесивне захворювання Причина – недостатність галактозо-1 - фосфатуридилтрансферази, накопичення галактози. Симптоми захворювання проявляються в новонароджених після прийому молока. Характеризується гепатомегалією (збільшена печінка), блювотами, проносами, жовтяницею, катарактою (помутніння кришталика), зниженням маси тіла, розумовою відсталістю. Діагностується біохімічним методом (після навантаження галактозою рівень глюкози в крові не збільшується). Лікування включає виключення галактози (молочної їжі) з раціону

Хворий з галактоземією

Вітамін D-резистентний рахіт Х-зчеплене домінантне захворювання. Причина – зниження реабсорбції фосфатів в ниркових канальцях. Характеризується гіпофосфатемією, викривленням довгих трубчастих кісток, обмеженням рухомості у великих суглобах. Симптоми захворювання з’являються після того як діти починають ходити. Симптоми рахіту не піддаються лікуванню вітаміном D

Гіпоплазія емалі - Х-зчеплене домінантне захворювання. Характеризується бурою емаллю внаслідок незавершеного формування емалі

Гемофілія - Х-зчеплене рецесивне захворювання. Частота: 1: 2500 новонароджених хлопчиків. Характеризується кровотечами, гемартрозами (крововиливи у суглоби). Існує два типи – гемофілія А та гемофілія В, що є генокопіями. Причина гемофілії А – дефіцит VIII фактора згортання крові, причина гемофілії В – дефіцит IX фактора згортання крові

Гемофілія. Гемартрози колінних суглобів (а) та стоп (б)

Гідроцефалія Частота: 1 : 2000 новонароджених. Х-зчеплене рецесивне захворювання. Причина – обструкція лікворних шляхів, порушення відтоку спинномозкової рідини у субарахноїдальний простір. Характеризується збільшенням об’єму голови, підвищенням внутрішньочерепного тиску, розумовою відсталістю. Дана вада в деяких випадках може бути наслідком перенесеного жінкою під час вагітності токсоплазмозу (фенокопія)

Іхтіоз – зчеплене зі статтю захворювання. Причина – дефіцит мікросомального ферменту стерил-сульфатази. Характеризується посиленою кератинізацією, що призводить до лущення шкіри (“риб’яча луска”). Проявляється при народженні або в ранньому дитинстві. Мінімальні зміни спостерігаються у гетерозиготних носіїв жіночої статі.

Гіпертрихоз вушних раковин - Y-зчеплена ознака

Порівняння автосомних та зчеплених із статтю генних захворювань

1. Генні захворювання успадковуються за законами Менделя. 2. Частина генних захворювань має не повну пенетрантність та експресивність. 3. Деякі генні хвороби (ензимопатії) фенотипово проявляються тільки після взаємодії з певними факторами довкілля. Наприклад, галактоземія після вживання дитиною молока. 4. Частина генних захворювань проявляється внутрішньоутробно (до 25 % всіх спадкових захворювань), наприклад, полідактилія, брахідактилія; частина – до підліткового віку (45 %), наприклад, фенілкетонурія, прогерія, ще 20 % - в юнацькому віці (синдром Вернера), і лише 10% моногенних хвороб розвивається після 20 років (хорея Гентингтона, хвороба Альцгеймера). 5. Для генних захворювань характерний хронічний затяжний перебіг з прогресуванням симптомів. у

Основні завдання медико- генетичного консультування: • встановлення точного діагнозу спадкової хвороби; • встановлення типу успадкування захворювання в даній сім’ї; • розрахунок ризику повторення спадкової хвороби в сім’ї; • визначення найбільш ефективного способу профілактики; • пояснення тим, хто звернувся за допомогою, змісту зібраної інформації, медико- генетичного прогнозу і методів профілактики.

Джерела інформації 1. Клінічна генетика. Т. В. Соркман, В. П. Пішак, І. С. Ластівка, О. П. Волосовець. – Чернівці: Медуніверситет, 2006. – 449 с. 2. Медична генетика. Н. А. Кулікова, Л. Є. Ковальчук. – Тернопіль: Укрмедкнига, 2004. – 188 с. 3. Медична біологія / За ред. В. П. Пішака, Ю. І. Мажори – Вінниця: Нова книга, 2004. – 656 с. 4. Слюсарєв А. О. , Жукова С. В. Біологія: Підручник. – К. : Вища школа, 1992. 5. Биология / Под ред. В. Н. Ярыгина. – М. : Медицина, 1984.

Дякую за увагу! “Інколи хвороба сильніша за медицину” П. Овідій