Тема № 4 ЛЕЙКОЗЫ к. б. н. , доцент кафедры СГ и ПД Смольянинова О. Л.
Гемобластозы – опухоли, исходящие из кроветворной ткани. Они включают лейкозы и гематосаркомы. Лейкозы – это гемобластозы с первичным опухолевым поражением костного мозга. Острые Хронические Гематосаркомы - опухоли, возникшие из кроветворных клеток, но представляющие собой внекостномозговые разрастания бластных клеток.
Классификация гематосарком • Лимфоцитомы • Лимфосаркомы • Миелобластные саркомы • Эритробластные саркомы • Монобластные саркомы • Плазмобластные саркомы • Собственно макрофагальная саркома • Фиброзирующая злокачественная гистиоцитома • Недифференцируемые гематосаркомы
ЭТИОЛОГИЯ ЛЕЙКОЗОВ • Инфекционно – вирусные факторы. Предполагается, что свыше сотни вирусов являются бластомогенными. Среди них есть как РНК-содержащие, так и ДНК-содержащие вирусы. К РНК-содержащим бластогенным вирусам относятся вирусы саркомы Рауса, эритробластоза, миелобластоза, вирусы лейкозов мышей, вирусы лейкозов птиц и др. Из ДНК-содержащих клиницистами считаются наиболее важными вирусы группы герпеса, группы паповавирусов, группы оспы и др.
Вирусное происхождение лейкоза человека доказано в отношении злокачественной лимфомы Беркитта (ДНК-содержащий вирус Эпштейна — Барр) и Т-клеточного лейкоза (ретровирус типа C-HTLV). При этом обнаружен как вирус, так и антитела к нему не только у больных, но и у здоровых лиц, контактировавших с ними. Считается возможной горизонтальная передача вируса Т-клеточного лейкоза при переливании крови, половом контакте (подобно вирусу СПИДа — HTLV-3). Косвенным показателем этиологической роли РНК-содержащих онкогенных вирусов является наличие в лейкозных клетках больных обратной транскриптазы (РНКзависимой ДНК-полимеразы).
• Генетические факторы. По результатам статистики, существует возможность как прямой передачи генов лейкоза, так и через одно поколение. Заметно учащение диагностирования острого эритромиелоза и хронического миелолейкоза в семьях с наследственными хромосомными патологиями, такими как синдром Дауна, синдром Тернера, синдром Фанкони, синдром Блюма, синдром Клайнфельтера и др. Нередки случаи развития лейкозов при различных наследственных дефектах иммунитета – синдроме Луи-Барра, Брутона, Вискота – Олдрича, причём наиболее часто диагностируются лимфосаркомы и острые лимфобластные лейкозы.
Специфические хромосомные мутации обнаружены при определенных видах лейкозов, для которых они иногда служат генетическими маркерами. Так, для хронического миелолейкоза характерна аномальная Ph' (филадельфийская) хромосома (открыта в 1960 г. Ноуэлом и Хангерфордом в г. Филадельфии), образовавшаяся при делеции хромосомы 22 -й пары и транслокации отделившегося сегмента на 9 хромосому (у 90% больных). При лимфоме Беркитта столь же часто встречается транслокация сегмента 8 -й хромосомы на 14 -ю, по-видимому, под влиянием вируса Эпштейна — Барр. Для некоторых лейкозов человека установлено совпадение между участками повреждения хромосомы и локализацией вирусных онкогенов (это гены ретровирусов, вызывающих злокачественные опухоли у животных). Кроме того, роль генетических факторов в возникновении лейкозов доказана в экспериментах по выведению путем инбридинга генетически чистых линий мышей с высокой (60— 90%) и низкой частотой поражаемости лейкозом.
• Действие химических агентов, повышающих риск развития лейкоза (цитостатики, цефалоспорины, антибиотики пенициллинового ряда, бытовая химия, некоторые компоненты ковровых покрытий и линолеума и др. ). • Ионизирующее излучение. Доказана множеством исследований возможность непосредственного участия ионизирующего излучения в механизме повреждения хромосом, ведущего в дальнейшем к развитию лейкозов.
Классификация лейкозов По характеру течения: Острые (развивающиеся из бластов – незрелых клеток); Хронические (развивающиеся из зрелых и созревающих клеток). По степени дифференцировки злокачественных клеток: Бластные; Недифференцированные; Цитарные.
В соответствии с цитогенезом, острые лейкозы подразделяют на: • Миелобластные; • Лимфобластные; • Монобластные; • Эритромиелобластные; • Миеломонобластные; • Мегакариобластные; • Недифференцированные.
Хронические лейкозы подразделяют на заболевания: • Миелоцитарного происхождения (хронический миелоцитарный лейкоз, хронический эозинофильный лейкоз, хронический нейтрофильный лейкоз, хронический базофильный лейкоз, эритремия/истинная полицитемия, миелосклероз, эссенциальная тромбоцитопения); • Лимфоцитарного генеза – хронический лимфолейкоз, парапротеинемические лейкозы ( первичная макроглобулинемия Вальденстрема, миеломная болезнь, болезнь тяжелых цепей Франклина, болезнь Сезари – лимфоматоз кожи); • Моноцитарного происхождения (гистиоцитоз Х, хронический моноцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз).
По наличию бластных клеток в периферической крови и по общему числу лейкоцитов: • Лейкемические – свыше 50— 80× 109/л лейкоцитов, бластов в том числе; • Сублейкемические – 50— 80× 109/л лейкоцитов, бластов в том числе; • Лейкопенические – в периферической крови содержание лейкоцитов ниже нормы, но есть бластные клетки; • Алейкемические (в периферической крови содержание белых кровяных телец понижено, бластные клетки не выявлены).
Для острого лейкоза характерно появление в крови большого количества бластных клеток, которые дифференцируются с помощью цитохимических методов исследования. Наблюдается "лейкемический провал", когда отсутствуют переходные формы между бластными клетками и зрелыми сегментоядерными гранулоцитами. Это отражает глубокие нарушения лейкопоэза в кроветворных органах — утрату способности опухолевых клеток к дифференцировке.
При хроническом миелолейкозе в лейкограмме увеличивается количество нейтрофильных гранулоцитов — метамиелоцитов, палочкоядерных, сегментоядерных — со сдвигом влево до миелоцитов и единичных миелобластов. Может быть повышено число эозинофильных и базофильных гранулоцитов (эозинофильный и базофильный лейкоцитоз). Наблюдается миелоидная метаплазия лимфоидной ткани. В терминальной стадии наступает бластный криз, при котором в крови резко возрастает содержание бластных клеток— миелобластов, затем недифференцируемых бластов.
Хронический лимфолейкоз характеризуется лимфоцитозом — 80— 98%. Лимфоциты в крови преимущественно зрелые (чаще встречается Влимфоцитарный вариант лейкоза), но имеются единичные пролимфоциты и лимфобласты, а также тени Боткина — Гумпрехта (разрушенные лимфоциты). Снижено количество гранулоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Это обусловлено тем, что в костном мозге происходит почти тотальное замещение лимфоцитами других гемопоэтических ростков (лимфоидная метаплазия миелоидной ткани). Бластный криз возникает при этой форме лейкоза в редких случаях (3— 4%).
Нелимфобластные ОЛ включают: М 1 - острый миелобластный лейкоз без признаков созревания клеток (бластные клетки пероксидазопозитивные). М 2 - острый миелобластный лейкоз с признаками вызревания клеток (морфологические и цитохимические характеристики бластных клеток такие же, имеет место созревание до промиелоцитов и более зрелых форм, типичная цитогенетическая аномалия t (8, 21). М 3 - острый промиелоцитарный лейкоз (бластные клетки с обильной базофильной зернистостью, реакция на пероксидазу резко (+), типичная цитогенетическая аномалия t (15, 17).
М 4 - острый миеломонобластный лейкоз (бластные клетки имеют морфоцитохимические характеристики как миело- так и монобластов, аберрация inv 16. М 5 - острый монобластый лейкоз (бластные клетки беззернисты, имеют моноцитоидные ядра, пероксидаза отсутствует, содержится фторидингибируемая неспецифическая эстераза, различные хромосомные аберрации в II паре). М 6 - острый эритролейкоз (эритромиелоз), бластные клетки представлены молодыми формами эритроидного ряда.
В последние годы авторы ФАБ – классификации выделили еще два варианта ОЛ: М 0 - острый недифференцированный лейкоз М 7 - острый мегакариобластный лейкоз. Из всех упомянутых подвариантов ОЛ наиболее часто встречается М 2 и М 4. а
Лимфопролиферативные заболевания: Острые лимфобластные лейкозы делятся на 3 типа в зависимости от цитологической характеристики бластов: Л 1 - острый микролимфобластный лейкоз, преобладают малые лимфоидные клетки, иногда без ядрышка и без иммунологических маркеров. Эта форма выявляется у 65% детей и у 5 -10% взрослых больных. Л 2 - острый лимфобластный лейкоз с типичный лимфобластами, чаще у взрослых.
Л 3 - острый макро- или пролимфобластный лейкоз, преобладают весьма крупные клетки. Кроме цитоморфологической, существует иммунологическая классификация острого лимфобластного лейкоза: Т - лимфобластный вариант, В - лимфобластный вариант ни Т- ни В- острый лимфобластный лейкоз (нуль- лимфобластный)
Выделяют следующие варианты хронических лейкозов: 1. Хронический миелолейкоз (вариант с Phхромосомой взрослых, стариков и вариант без Ph-хромосомы). 2. Ювенильный хронический миелолейкоз с Ph-хромосомой. 3. Детская форма хронического миелолейкоза с Ph-хромосомой. 4. Сублейкемический миелоз. 5. Эритремия. 6. Хронический мегакариоцитарный.
7. Хронический эритромиелоз. 8. Хронический моноцитарный. 9. Хронический макрофагальный. 10. Хронический тучноклеточный. 11. Хронический лимфолейкоз. 12. Волосатоклеточный лейкоз. 13. Парапротеинемические гемобластозы
алейкемическим недифференцированным бластный лейкоз эритроциты - 3, 1· 1012/л; гемоглобин - 60 г/л; цветовой показатель - 0, 86; ретикулоциты - 0, 2%; гематокрит - 0, 20 л/л; в мазке: анизоцитоз +; пойкилоцитоз +; СОЭ - 30 мм/ч; тромбоциты - 30· 109/л; лейкоциты - 9, 4· 109/л; эозинофилы - 0%; базофилы - 0%; недифференцируемые бласты - 85%; нейтрофилы: юные - 0%; палочкоядерные - 0%; сегментоядерные - 5% лимфоциты - 8%; моноциты - 2%
алейкемическая форма острого миелобластного лейкоза эритроциты - 3, 2· 1012/л; гемоглобин - 95 г/л; цветовой показатель - 0, 89; ретикулоциты - 0, 2%; гематокрит - 0, 31 л/л; в мазке: анизоцитоз +; пойкилоцитоз +; СОЭ - 22 мм/ч; тромбоциты - 150· 109/л; лейкоциты - 11· 109/л; эозинофилы - 0%; базофилы - 0%; миелобласты - 60%; промиелоциты - 1%; нейтрофилы: юные - 0%; палочкоядерные - 0%; сегментоядерные - 29% лимфоциты - 9%; моноциты - 1%
острого лимфобластного лейкоза: эритроциты - 2, 8· 1012/л; гемоглобин - 90 г/л; цветовой показатель - 0, 96; ретикулоциты - 0, 1%; гематокрит - 0, 28 л/л; в мазке: анизоцитоз +; пойкилоцитоз +; СОЭ - 28 мм/ч; тромбоциты - 90· 109/л; лейкоциты - 12· 109/л; эозинофилы - 0%; базофилы - 0%; лимфобласты - 38%; нейтрофилы: юные - 0%; палочкоядерные - 1%; сегментоядерные - 20% пролимфоциты - 0%; лимфоциты - 40%; моноциты - 1%
субклинической формой хронического миелолейкоза эритроциты - 3, 3· 1012/л; гемоглобин - 95 г/л; цветовой показатель - 0, 86; ретикулоциты - 0, 1%; гематокрит - 0, 32 л/л; в мазке: анизоцитоз +; пойкилоцитоз +; СОЭ - 22 мм/ч; тромбоциты - 550· 109/л; лейкоциты - 74· 109/л; эозинофилы - 5%; базофилы - 7%; миелобласты - 5%; промиелоциты - 10%; нейтрофилы: миелоциты - 10%; юные - 20%; палочкоядерные - 22%; сегментоядерные - 18% лимфоциты - 2%; моноциты - 1%
лейкемическая форма хронического лимфолейкоза эритроциты - 2, 7· 1012/л; гемоглобин - 82 г/л; цветовой показатель - 0, 91; ретикулоциты - 0, 2%; гематокрит - 0, 25 л/л; СОЭ - 26 мм/ч; тромбоциты - 150· 109/л; лейкоциты - 320· 109/л; эозинофилы - 0%; базофилы - 0%; нейтрофилы: юные - 0%; палочкоядерные - 3%; сегментоядерные - 10% лимфобласты - 5%; пролимфоциты - 15%; лимфоциты - 65%; моноциты - 2%
болезнь Вакеза эритроциты - 10· 1012/л; гемоглобин - 233 г/л; цветовой показатель - 0, 70; ретикулоциты - 2%; гематокрит - 0, 70 л/л; в мазке: полихроматофилы, единичные нормобласты; СОЭ - 1 мм/ч; тромбоциты - 520· 109/л; лейкоциты - 12· 109/л; эозинофилы - 5%; базофилы - 2%; нейтрофилы: миелоциты - 4%; юные - 4%; палочкоядерные - 15%; сегментоядерные - 50% лимфоциты - 16%; моноциты - 3%
острый миелобластный лейкоз. Эритроциты - 2, 4 х 10 /л Гемоглобин - 80 г/л Ц. п. = 1, 0 Ретикулоциты - 0, 5% Тромбоциты - 105 х 10 /л Лейкоциты - 56 х 10 /л Б Э М/б П/м М/ц Ю П С Л М 0 0 55 3 0 0 1 11 23 7 острый лимфобластный лейкоз. Эритроциты - 3, 3 х 10 /л Гемоглобин - 100 г/л Ц. п. = 0, 91 Ретикулоциты - 0, 6% Тромбоциты - 130 х 10 /л Лейкоциты - 36 х 10 /л Б Э Ю П С Л/б П/л Л М 0 0 0 3 17 52 3 23 2
хронический миелолейкоз: 1 а) развернутая стадия Эритроциты - 3, 8 х 10 /л Гемоглобин - 135 г/л Ц. п. = 1, 1 Ретикулоциты - 0, 8% Тромбоциты - 145 х 10 /л Лейкоциты - 28 х 10 /л Б Э М/б П/м М/ц Ю П С Л М 5 6 1 4 6 9 14 45 8 2 1 б) терминальная стадия. Эритроциты - 2, 2 х 10 /л Гемоглобин - 73 г/л Ц. п. = 1, 0 Ретикулоциты - 0, 4% Тромбоциты - 50 х 10 /л Лейкоциты - 69 х 10 /л Б Э М/б П/м М/ц Ю П С Л М 12 6 56 4 0 0 4 12 5 1
Хронический лимфолейкоз. Эритроциты - 4, 2 х 10 /л Гемоглобин - 130 г/л Ц. п. = 1, 0 Ретикулоциты - 0, 7% Тромбоциты - 160 х 10 /л Лейкоциты - 48 х 10 /л Б Э Ю П С Л/б П/л Л М 0 0 0 1 19 0 2 76 2 В полях зрения тени Гумпрехта - раздавленные ядра лимфоцитов. Таким образом, для хронических лейкозов не характерен лейкемический провал. Для хронического миелолейкоза характерна 1"базофильно-эозинофильная ассоциация", т. е. увеличение количества базофилов и эозинофилов. Хотя этот гематологический симптом и не является обязательным. Иногда может встретиться изолированное повышение содержания либо базофилов либо эозинофилов. При хроническом лимфолейкозе "базофильно-эозинофильной ассоциации" не наблюдается.
Мутация Клетки Кроветворной Ситемы Развитие клона опухолевых клеток Преимущественно в костном мозге Преимущественно вне костного мозга ЛЕЙКОЗЫ ГЕМАТОСАРКОМЫ ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ Опухолевые клетки теряют способность к дифференцировке (бласты) ХРОНИЧЕСКИЕ ЛЕЙКОЗЫ Опухолевые клетки сохраняют способность к дифференцировке ЛИМФОГРАНУЛОМАТОЗ (болезнь Ходжкина) ЛИМФОМЫ НЕХОДЖКИНСКИЕ (лимфоцитарные, лимфобластные, гистиоцитарные)
Острый Лейкоз (ОЛ) ОЛ – опухоль кроветворной ситемы, развившаяся из клеток- предшественниц лимфоили миелопоэза, которые утратили способность к дальнейшей дифференцировке Основные клинические синдромы ОЛ Анемический Инфекционно токсический Анализ крови Анемия, гиперлейкоцитоз, (реже лейкопения), тромбоцитопения, бласты в лейкоцитарной формуле Геморрагический Лимфопролиферативный Исследование костного мозга Бластная трансформация костного мозга
Дифференциальный Диагноз Форм ОЛ По Данным Цитохимического Исследования Формы острого лейкоза Лимфобластный- ОЛЛ Миелобластный- ОМЛ Монобластный ОМ и Л Миеломонобластный Промиелоцитарный Эритромиелоз Недифференцируемый Пероксидаза + -+ + + - липаза + -+ + + - PASреакция Кисл. мукополисахариды + + -+ + - +
Хронический Миелоидный Лейкоз (ХМЛ) ХМЛ - опухоль кроветворной системы, развивающаяся из клетки-предшественницы миелопоэза, маркером которой является филадельфийская хромосома. Клетки опохули сохраняют способность к дифференцировке. Клинические синдромы развернутой стадии Стадии ХМЛ Начальная Развернутая Терминальная Инфекционно-токсический Спленомегалия Гепатомегалия Болевой - боли в левом подреберье Моноклоновая Поликлоновая Исследование крови Гиперлейкоцитоз Нейтрофилез со двигом до миелоцитов и промиелоцитов Базофилия Исследование костного мозга Увеличение числа клеток гранулоцитарного ростка с преобладанием зрелых форм, в клетках можно определить филадельфийскую хромосому В терминальной стадии (поликлоновой) - бластная трансформация костного мозга Принципы лечения Первично-сдерживающая терапия Миелосан, Миелобром, 6 -меркаптопурин Лучевая терапия - облучение селезенки
Эритремия (болезнь Вакеза) Эритремия - Стадии заболевания Хронический, Доброкачественно Текущий Лейкоз С Преимущественной Пролиферацией Эритроидного Ростка -Начальная -Развернутая - эритремическая -Терминальная Клиника. Основные синдромы Плеторический (полнокровие) Обусловлен увеличением содержания эритроцитов, тромбоцитов, повышением вязкости крови - головные боли, головокружения, кожный зуд, эритромелалгии, склонность к тромбозам, нарушения сердечно-сосудистой ситемы. Методы диагностики Анализ крови - увеличение содержания гемоглобина, гематокрита, эритроцитоз, лейкоцитоз, тромбоцитоз, в лейкоформуле нейтрофилез, иногда незрелые гранулоциты Исследование костного мозга Миелопролиферативный Обусловлен гиперплазией трех ростков кроветворения в костном мозге - боли в левом подреберье, спленомегалия, гепатомегалия. - стернальная пункция или трепанобиопсия тотальная трехростковая гиперплазия с преобладанием эритропоэзом Особенности лечения Терапия - первично-сдерживающая терапия - панцитоз, спленомегалия - цитостатические препараты (имифос, миелобромол) Плеторический синдром - кровопускания Склонность к тромбозам - антикоагулянты (гепарин), антиагреганты (аспирин, трентал, курантил)
Миеломная болезнь (плазмоцитома) - МБ МБ- опухоль системы В-лимфоцитов, дифференцирующихся до стадии секреции иммуноглобулинов Множественная Множественноузловая Диффузная Миелома Солитарная Диффузноузловая Костная Внекостная Основные клинические синдромы Костный Боли в костях; опухоли костей; переломы, поражение преимущественно плоских костей черепа Белковой патологии Гиперпротеинемия; гиперглобулинемия; наличие парапротеина в сыворотке; ускорение СОЭ Почечный Гематологический Протеинурия; цилиндрурия; белок Бенс-Джонса; развитие ХПН Анемия; тромбоцитопения; миеломные клетки в костном мозге Лечение: Множественная форма Диагностические критерии 1. Остеолитические очаги (череп) 2. Парапротеины в сыворотке крови или моче 3. Наличие миеломных клеток в костном мозге Цитостатическая терапия Один из препаратов - сарколизин, циклофосфан, натулан, алкеран+преднизалон Плазмаферез с целью элиминации парапротеинов Рентгенотерапия при синдроме сдавления Солитарная миелома Рентгенотерапия
Лимфогранулематоз ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ 1. Лимфоидное преобладание 2. Нодулярный склероз 3. Смешанный клеточный вариант 4. Лимфоидное истощение А - без признаков биологической активности Б - с признаками биологической активности Основные клинические синдромы Лимфопролиферативный Лихорадка Интоксикация Кожный зуд Синдром сдавления
