Тема 2 Основные положения контроля качества лекарственных

Тема № 2: Основные положения контроля качества лекарственных средств. Определение чистоты ЛС, общие и частные примеси (2 часа) Абдуллабекова В. Н. , д. ф. н. , зав. кафедрой фармацевтической химии

План: 1. Государственная система по контролю качества лекарственных средств 2. Система контроля качества ЛС в условиях химико фармацевтического предприятия 3. Общие методы анализа. 4. Источники и причины недоброкачест венности ЛВ. 5. Общие требования к испытаниям на чистоту.

Основные задачи ГУ ККЛСи. МТ организация и осуществление государ ственного контроля качества лекарственных и диагностических средств, медицинской техники и изделий медицинского назначения; координация деятельности и руководство учреждениями и организациями, осуществля ющими экспертизу, стандартизацию, регистрацию и сертификацию лекарственных средств и медицинских изделий, продуктов лечебного питания и медицинской техники.

При Главном управлении на базе ГЦЭСЛС в 1996 году создан Орган по сертификаций медицинской продукции Сертификация форма подтверждения соответствия, в ходе которой орган по сертификации официально удостоверяет, что продукция, процессы (методы) производства и эксплуатации соответствуют требованиям стандарта. Сертификация медицинских изделий – не отдельный, самостоятельный процесс, а продолжение работ, проводимых МЗ республики с целью улучшения и поддержания потребительских качеств медицинских изделий.

Цель сертификации защита пациентов и обслуживающего персонала лечебных учреждений от поставок опасной продукции.

Функции фармацевтической инспекции ГУ ККЛСи. МТ организация независимого фармацевтического надзора осуществление проверки деятельности производственных предприятий и аналитических служб, входящих в контрольно разрешительную систему

Основные функции лабораторий ГУ проведение испытаний медицинской техники, оборудования и изделий медицинского назначения, определение их качества. совершенствованию методов и средств испытаний, разработка и участие в подготовке нормативных документов на программы и методики испытаний, а также осуществление отбора образцов (проб) продукции на испытания. устанавливает порядок организации и проведения испытаний изделий медицинского назначения в соответствии с действующими нормативными документами, совместно с заказчиком определяет сроки проведения испытаний, а также при, необходимости, заключает с другими организациями субподрядные договора на проведение испытаний.

Лаборатория контроля качества и стандартизации ЛС Осуществляет государственный контроль качества лекарственных, профилактических, диагностических средств, медицинской техники и изделий медицинского назначения, продуктов лечебного питания.

Лаборатория фармако-токсикологических исследований проводит биологический контроль лекарственных, профилактических, диагностических средств, медицинской техники и изделий медицинского назначения, продуктов парафармации, поступающих для регистрации и сертификации.

Лаборатория вакцин, сывороточных препаратов и микробиологических исследований осуществляет микробиологический, иммунологический, биохимический контроль качества лекарственных и диагностических средств, иммунобиологических препаратов, изделий медицинского назначения.

Лаборатория контроля качества медицинской техники, оборудования и изделий медицинского назначения получение достоверной и объективной информации при испытаниях медицинской продукции (в том числе в целях сертификации) на соответствие требованиям НД по показателям качества и безопасности для жизни и здоровья пациентов.

Предварительному контролю подлежат ЛС: впервые разрешенные к медицинскому применению МЗ РУз; впервые выпускаемые серийно на данном предприятии; выпускаемые серийно в новых дозировках, ЛФ и составах, или производимых по новой технологии; переведенные на этот вид контроля Управления, в связи с ухудшением их качества.

Последующему выборочному контролю подвергаются все серийно выпускаемые ЛС: Отбор образцов на предприятиях изготовителях проводят внутриведомственный контроль службы с участием представителей Управления (Фарминспекции). Образцы с сопроводительным письмом, актом отбора средней пробы и документом удостоверяющий качество направляют в Центр. Для инъекционных растворов и глазных капель по указанию Управления прилагается письменное заключение КАЛ с результатами проверки по "Механические включения"

Арбитражному контролю подвергают ЛС в случае возникновения споров об их качестве между поставщиком и потребителем.

Порядок государственного контроля качества зарубежных ЛС Предварительному контролю подлежат все ЛС в соответствии с инструкцией Управления ГУККЛС и МТ “ Порядок экспертизы, клинических испытаний, регистрации и перерегистрации ЛС и субстанций зарубежных стран и стран СНГ”.

Порядок государственного контроля качества зарубежных ЛС Последующий контроль качества ЛС проводят по указанию Управления. Образцы ЛС для послед контроля отбираются в учрежд, реализующих и использующих ЛС при участи предст Управления (Фарм инспекции). Образцы препаратов с сопровод письмом, актом отбора ср пробы и документом, удостовер качество, направляют в Центр. В случае выявления несоотв качества образцов ЛС Управление направляет письмо заключение с протоколом анализа предприятию производителю. Арбитражному контролю подверг ЛС в случае возникновения споров об их качестве между поставщиком и потребителем.

Международные стандарты Международная организация по стандартизации (ISOИСО) (создана при ООН в октябре 1946 года) СНОВНАЯ ЗАДАЧА - разработка международных рекомендаций (стандартов) для содействия международной торговле и научно-техническому прогрессу. Международная электротехническая комиссия (МЭК). ОСНОВНАЯ ЗАДАЧА - создание и утверждение необхо-димых международных стандартов, регламентирую-щими требования к безопасности медицинских электрических изделий. В состав МЭК входят ряд комиссий и комитетов: Европейский комитет нормирования (ЕКН), Европейский комитет электротехнического нормирования (ЕКЭН), Европейская организация по контролю качества (ЕОКК) и др. Всего в МЭК и ИСО организовано 14 технических комитетов по стандартизации медицинских изделий, секретариаты 7 из них ведет Германия, 3 США, 2 Великобритания, 1 Швеция и 1 Дания.

Контроль химико- фармацевтического производcтва Получить ЛС, соответствующий требованиям НТД. Технический и аналитический контроль на всех стадиях производства ЛС.

Методы определения подлинности физические, Химические физико химическими методы. Подлинность ЛВ подтверждают показатели: описание внешнего вида, физические свойства, физические константы растворимость в различных растворителях

Физические свойства твердых Л В по форме кристаллов или по виду аморфного вещества, его устойчивости к свету, кислороду, содержащемуся в воздухе, гигроскопичности и степени выветривания, запаху, цвету, степени белизны Температура плавления

Для жидкостей устанавливают цвет, запах, летучесть, подвижность, воспламеняемость.

Температура плавления — это температура, при которой вешество переходит из твердого состояния в жидкое. НД под температурой плавления понимают интервал температур между началом плавления (появление первой капли жидко сти) и концом плавления (полным переходом вещества в жидкое состояние).

Температура кипения Температуру кипения устанавливают для жидких ЛВ. Это температура, при которой жидкость превращается в пар. Для практических целей по НД используют температурные пределы перегонки — интервал между начальной и конеч ной температурой кипения при нормальном атмосферном давлении 101, 3 к. Па (760 мм рт. ст. ). Начальной считают темпе ратуру кипения, при которой в приемник перегоняются первые 5 капель жидкости, а конечной — 95%жидкости.

Плотность Пло тность — скалярная физическая величина, определяемая как отношение массы тела к занимаемому этим телом объёму или площади (поверхностная плотность) при стандартной температуре (обычно 20"С). Определение плотности проводят с помощью пикнометра в тех случаях, когда следует установить эту константу с точностью до 0, 001, или ареометра (в случае определения плотности с точностью до 0, 01.

Вязкость (внутреннее трение) — свойство текучих тел (жидкостей) оказывать сопротивление перемещению одной их части относительно другой при определенной температуре. Единица вязкости в системе СИ Паскаль*секунда. В системе CGS единица вязкости Пуаз. Приборы для измерения вязкости называются вискозиметрами. В вискозиметрах используются два разных принципа измерения вязкости: по скорости вытекания жидкости из малого отверстия или из капилляра (Вискозиметр ВЗ 246) Для подтверждения качества жидких ЛВ, имеющих вязкую консистенцию, обычно определяют относительную вязкость (т)а™. ), принимая вязкость воды за единицу. Различают так же динамическую (абсолютную), удельную, приведенную, характеристическую и кинематическую вязкость. Последнюю устанавливают с помощью вискозиметра Оствальда.

Растворимость — свойство газообразных, жидких и твердых веществ переходить в растворенное состояние. Растворимость в фармакопейном анализе рассматривают как свойство JIB растворяться в различных растворителях. Растворимость при постоянной температуре является одной из основных характеристик, с помощью которой подтверждают доброкачественность большинства ЛВ. Для обозначения растворимости в ГФ XI приняты условные термины, указывающие количество растворителя (мл), необходимое для растворения 1 г JIB. Различают очень легко растворимые (до 1 мл), легко растворимые (от 1 до 10), раство римые от 10 до 30), умеренно растворимые ( (от 30 до 100), мало растворимые (от 100 до 1000), очень мало растворимые (от 1000 до 10 000), практически нерастворимые (более 10 000 мл).

Химические методы анализа. Реакции на катионы Ион аммония — NH 4 Cl + Na. OH → NH 3+ Na. Cl + На. О Ион калия — К+

Реакции на катионы. На ион натрия — Na+ б) чувствительность 0, 01 0, 03 г. l На ион магния — Mg 2+. чувствительность 0, 002 0, 005 г.

Катионларга хос реакциялар. Кальций — Са 2+ иони. б) кальций тузларининг эритмалари аммоний оксалат тузи эритмаси таъсирида оқ чўкма ҳосил қилади. Чўкма суюлтирилган минерал кислоталарда эрийди, суюлтирилган сирка кислота ва ишқорларда эса эримайди. Реакция сезгирлиги кальций иони учун 0, 002 0, 02 г.

Катионларга хос реакциялар. Pyx — Zn 2+ иони. а) рух тузларининг эритмалари натрий сульфид ёки водород сульфид эритмаси таъсирида оқ чўкма ҳосил қилади. Чўкма суюлтирилган сирка кислотасида эримайди, минерал кислоталарда эса осон эрийди. Реакция сезгирлиги рух иони учун 0, 005 0, 02 г. Zn 2++Na 2 S = Zn. S +2 Na+ б) рух тузлари эритмаси калий гексацианоферрат (II) эритмаси таъсирида оқ чўкма ҳосил қилади. Чўкма суюлтирилган хлорид кислотасида эримайди. Реакция сезгирлиги рух иони учун 0, 005 0, 02 г. Zn 2++K 4[Fe(CN)6] = K 2 Zn[Fe(CN)6]+2 K+

Реакции на катионы Серебро — Ag+.

Реакции на анионы На бромиды • На йодиды

Реакции на анионы На нитраты

Реакции на анионы На остаток бензойной кислоты l На остаток салициловой кислоты

Источники и причины недоброкачественности ЛВ Аппаратура Исходное сырьё Растворители и др в ва Технологические факторы Запыленность производства

Способы испытаний Химические Физико химические на чистоту

Общие требования к испытаниям на чистоту чувствительность специфичность воспрооизводимость пригодность Примеси: Допустимые Недопустимые

Физико химические методы анализа Определение примесей в ЛС можно производить визуально или инструментально. Среди инструментальных методов используют колориметрический (по светопоглощению исследуемых растворов) и нефелометрический (по степени мутности) методы. Испытание на открытие предполагаемой примеси основано на приготовлении эталонного раствора из вещества, являющегося примесью в данном препарате. Для этого к раствору ЛС и эталонному раствору, содержащему предельно допустимое количество химически чистой примеси, добавляют одинаковые количества реагентов, необходимых для обнаружения открываемой примеси, и сравнивают результаты. Интенсивность окраски или опалесценции (рассеивание света) раствора ЛС не должна превышать этот показатель для эталонного раствора

Общие испытания на примеси неорганических ионов Эталонный Безэталонный

Эталонный способ определения примесей

Эталонный способ определения примесей

Определение недопустимой примеси к испытуемому раствору добавляют все необходимые по методике реактивы, кроме основного; затем полученный раствор делят на две равные части и к одной из них добавляют основной реактив. При растворении не должно быть заметных различий между обеими частями раствора. Если различия есть, то ЛС не соответствует фармакопейному качеству (рис. 2).

При проведении испытаний необходимо следовать следующим требованиям: 1. Вода и все реактивы должны быть свободны от ионов, на содержание которых проводят испытания. 2. Пробирки и кюветы, в которых проводят наблюдения, должны быть бесцветными и одинакового диаметра. 3. Масса образца для приготовления эталонных растворов должна быть взята с точностью до 0, 001 г. 4. Добавление реактивов к испытуемому и эталонному растворам должно проводиться одновременно и в одинаковых количествах. 5. Следует соблюдать интервал времени, в течение которого ведут наблюдение за результатом испытания. 6. Наблюдения мути и опалесценции растворов проводят на темном фоне, а окраски — на матово белом фоне. 7. Эталонные растворы готовят непосредственно перед применением.

Испытание на хлориды К 10 мл раствора испытуемого ЛС, приготовленного, как указано в соответствующей частной статье, добавляют 0, 5 мл азотной кислоты, 0, 5 мл раствора нитрата серебра, перемешивают и через 5 мин сравнивают с эталоном, состоящим из 10 мл эталонного раствора (0, 002 мг/мл) и такого же количества реактивов, какое добавлено к испытуемому раствору. HNO 3 Аg+ + Cl Аg. Сl Предел обнаружения хлорид иона — 0, 1 мкг в 1 мл раствора.

Испытание на сульфаты К 10 мл раствора испытуемого ЛС, добавляют 0, 5 мл разведенной хлористоводородной кислоты и 1 мл раствора хлорида бария, перемешивают и через 10 мин сравнивают с эталоном, состоящим из 10 мл эталонного раствора (0, 01 мг/мл) и такого же количества реактивов, какое добавлено к испытуемому раствору. Мутность, появившаяся в испытуемом растворе, не должна превышать мутность эталона. НСl Ва 2+ + SО 42 - Ва. SО 4 Предел обнаружения сульфат иона – 3 мкг в 1 мл раствора.

Испытание на соли железа К 10 мл раствора испытуемого препарата, приготовленного как указано в соответствующей частной статье, добавляют 2 мл раствора сульфосалициловой кислоты и 1 мл р ра аммиака и через 5 мин сравнивают с эталоном, состоящим из 10 мл эталонного раствора (3 мкг ионов железа(III) в 1 мл) и такого же количества реактивов, какое добавлено к испытуемому р ру. Окраска, появившаяся в испытуемом растворе, не должна превышать окраску эталона. Предел обнаружения железа (II) и железа (III) 0, 05 мкг в 1 мл раствора.

Испытание на соли тяжелых металлов. К 10 мл раствора испытуемого препарата, приготовленного как указано в соответствующей частной статье, добавляют 1 мл разведенной уксусной кислоты, 2 капли раствора сульфида натрия, перемешивают и через 1 мин сравнивают с эталоном, содержащего 1 мл эталонного раствора (5 мкг/мл), 9 мл воды и такого же количества реактивов, какое добавлено к испытуемому раствору. СН 3 СООН Рb 2+ + S 2 Рb. S Предел обнаружения ионов свинца 0, 5 мкг в 1 мл раствора.

Испытание на соли тяжелых металлов. В USP в качестве реагента на тяжелые металлы используют тиоацетамид. Тиоацетамид бидентатный лиганд, прочно связывающий ион Pb 2+ в хелатный комплекс коричневого цвета:

Определение окраски жидкостей. Приготовление исходных растворов 1. Кобальт хлорид Co. CL 2 6 H 2 O (100 ml) 2. Калий бихромат K 2 Cr 2 O 7 (100 ml) 3. Меди сульфат Cu. SO 4 5 H 2 O (100 ml) 4. Железа хлорид (III) Fe CL 3 6 H 2 O (100 ml) Растворы готовят в 0, 1 М растворе серной кислоты и хранят в течение 1 года.

Приготовление основных растворов Основ Р р А , мл Р р Б , ной р мл р Р р В , мл Р р Г , мл Р р серной к ты, мл 1 35, 00 8, 00 17, 00 40, 00 2 9, 50 10, 70 1, 90 4, 00 73, 90 3 40, 50 6, 30 6, 10 12, 00 35, 10 4 3, 50 10, 40 20, 10 4, 00 62, 00 Срок годность основных растворов 1 год

Приготовление эталонов Эталоны сравнения готовят путем разбавления основных растворов и хранят в защищенном от света месте в запаянных ампулах. Срок годности эталонов № 1, 2, 3, 4 4 дня. Эталоны № 5, 6, 7 следует применять свежеприготовленными.

Определение цветности растворов Определение проводят на белом фоне

Определение безцветности растворов

Определение прозрачности и степени мутности жидкостей Прозрачность и степень мутности жидкостей определяют путем сравнения испытуемой жидкости с растворителем или с эталонами. Испытания проводят на черном фоне.

Определение мутности и прозрачности

Приготовление растворов Гидразин сульфат (0, 5 г в 50 мл воды) Гексаметилентетрамин (3, 0 г в 30 мл воды) Приготовление исходного эталона К 25 мл раствора гидразин сульфат прибавляют 25 мл раствора гексаметилентетрамина, перемешивают и оставляют на 24 ч. Приготовление основного эталона 15 мл исходного раствора разбавляют до 1 литра водой. Срок годность 24 ч.

Приготовление эталонных растворов эталонные растворы I II IV Основной эталон, мл 5 10 30 50 Вода, мл 95 90 70 50 Растворы используются свежеприготовленными

Показатели чистоты Определение воды и летучих веществ Установление p. H среды Определение золы

Методы контроля качества лекарственных веществ ЛВ Химические Физико химические Биологические Микробиологические

Химические методы анализа Осадительное титрование (аргентометрия, меркуриметрия, тиоцианаметрия ) Кислотно основное титрование (метод нейтрализациив водной и неводной среде) Окислительно восстановительное титрование(йодометрия, перманганометрия, броматометрия, йодатометрия и т. д. ) Комплексонометрия Нитритометрия

Физические и физико химические методы анализа Оптические методы(рефрактометрия, поляриметрия ) Методы, основанные на поглощении электромагнитного излучения (Фотоколориметрия, спектрофотометрияв УФ и ИК области, дифференциальная спектрофотометрия и фотоколориметрия) Методы, основанные на испускании излучения (атомно абсорбциоиная спектрометрия, флуориметрия ) Методы, основанные на использовании магнитного поля (спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР и ПМР) Электрохимические методы (потенциометрия, полярография) Термические методы анализа

Методы разделения Экстракция Хроматография Электрофорез