ТЕЛОМЕРАЗА СТРУКТУРА ФУНКЦИИ И ПУТИ РЕГУЛЯЦИИ АКТИВНОСТИ М

ТЕЛОМЕРАЗА: СТРУКТУРА, ФУНКЦИИ И ПУТИ РЕГУЛЯЦИИ АКТИВНОСТИ М. Э. ЗВЕРЕВА, Д. М. ЩЕРБАКОВА, О. А. ДОНЦОВА Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова, Москва I. Введение. II. Структура и функция теломеразы. III. Теломерсвя зывающие белки. IV. Тестирование теломеразной активности. V. Активирование теломеразы. VI. Ингибирование теломеразы. VII. Заключение.

Вторичные структуры TER различных организмов: простейших Tetrahymena, млекопитающих, а также и человека, и дрожжей Saccharomyces.

WWW. MEDLINE. RU, ТОМ 13, ГЕМАТОЛОГИЯ, 19 ЯНВАРЯ 2012 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ ТЕЛОМЕРАЗЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ И ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Карпова Н. С, Абдулкадыров K. M. , Селиванов E. A. , Балашова В. A. Российский НИИ гематологии и трансфузиологии Федерального медикобиологического агентства России, клиника химиотерапии гемабластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга (191024, Санкт. Петербург, 2 -я Советская, 16, тел. 8 812 7175938, bloodscience@mail. ru)

На рисунке показано строение теломеразы: обратная транскриптаза TERT, РНК компоненты – TERC, белок дискерин. Теломераза катализирует добавление TTAGGG гексамерных повторов к окончаниям теломер. TERT состоит из 3 больших доменов: Nтерминальный регион, участок обратной транскриптазы и Стерминальный регион. TERC состоит из 451 нуклеотида, которые образуют несвязанные регионы CR 1, CR 7, H/ACA (По материалам статьи: Telomere Disease. Rodrigo T. Calado, Neal S. Young. New England Journal Med. 2009. 361: 23532365)

Роль укорочения в развитии ХЛЛ (Хронический лимфолейкоз)

Теломераза: методы определения активности (Скворцов и др. , 2011)

А Б Структура теломер. А – Схематическое изображение комплекса теломерной ДНК, белков шелтеринового комплекса и теломеразы. Б – Схематическое изображение шелтеринового комплекса, связанного с теломерной ДНК, в конформации t-петли.

а б Псевдоузел Элемент, связывающий матрицу Трансактивирующий домен Cтабилизирующая шпилька Структура теломеразной РНК. Схематическое изображение вторичных структур теломеразной РНК человека (а) и T. thermophila (б). Консервативные элементы выделены цветом.

TERT Ресничные, дрожжи, позвоночные А T. castaneum, C. Elegans TRBD Пальцы Ладонь Большой палец HIV RT(p 66) Б В Г Большой палец Структура теломеразной обратной транcкриптазы. А – Схематическое изображение доменной организации TERT разных организмов и обратной транскриптазы HIV. Гомологичные домены выделены цветом. Б – Пространственная структура комплекса TERT T. castaneum и РНК-ДНК-дуплекса. Рисунок получен с использованием PDB-файла 3 KY. В – Пространственная структура TERT T. castaneum. Рисунок получен с использованием PDB-файла 3 DU 5. Г – Пространственная структура HIV RT. Рисунок получен с использованием PDB-файла 1 N 6 Q. Красным выделены остатки Asn каталитических центров

Теломераза – фермент с множеством функций. Схематическое изображение механизмов функционирования теломеразы в клетке.

However, telomeres also play other important roles in cell

Telomerase in humans Telomerase presents with high level in various proliferative cells • • • Stem cells Activated lymphocytes Hair follicles Cancer cells Etc.

Telomerase in humans Telomerase presents with detectable level in some adult cells • • Epithelial Fibroblast Endothelial Etc.

Other experiments support that the high levels of telomerase promote an undifferentiated, “stem-cell-like” phonotype

Knock-down of telomerase inhibits metastasis in vivo mouse melanoma model Kashani-Sabet et al, 2004

Telomerase and Aging Shorter telomeres 3. 2 fold higher mortality rate from heart disease 8. 5 fold higher mortality rate from infectious disease Cawthon et al, 2003

Chronic stress and telomere Blackburn et al, 2004

As lots of researches suggested that telomere plays important role in cancer and aging, telomere is expected to be the effective target for drug involving aging and cancer.

Reference • • • Gerald carp, Cell Biology , 6 th edition , Wiley. Elizabeth Blackburn, Lecture on telomerase part 1 -3. www. youtube. com http: //www. pharmacy. ubc. ca/faculty_staff/facultysites/jwonglab http: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pmc/articles/PMC 1544082/ Li et al. Genes and pathways downstream of telomerase in melanoma metastasis, 2004. Chan, S. W. -L and Blackburn, E. H. Telomerase and ATM/Tel 1 p protect telomeres from nonhomologous end joining. , 2003