Телеконференция Применение гепатопротекторов в практике терапевта и гастроэнтеролога

Телеконференция: Применение гепатопротекторов в практике терапевта и гастроэнтеролога Мязин Роман Геннадиевич Кафедра пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО: «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства Здравоохранения РФ 13. 07. 2017

. Печень – основные функции . 35% 38, 2% Кроветворная 42% 83% 95% Обмен веществ 55% Экскреторная Барьерная 1. Физиология человека (под редакцией В. М. Покровского, Г. Ф. Коротько). Глава 9: Пищеварение, функции печени. М. Медицина, 2003. 2. http: //www. hepatocentre. ru/index. php/--43.

. Печень – уникальность строения . 35% 38, 2% 42% 83% 95% 55% Гепатоцит Печеночная балка 3. Атлас анатомии под ред. Р. Д. Синельникова. Строение и функции печени. http: //anatomy_atlas. academic. ru/1547

. . По статистике ВОЗ до 30% взрослого населения Земли страдает диффузными поражениями печени различного генеза. К важнейшим из них относятся гепатиты, циррозы и алкогольная болезнь печени. 35% 38, 2% 42% 83% 95% 55% Таким образом, здоровая печень является обязательным условием качества и длительности жизни. 4. Доклад ВОЗ: «Предотвращение хронических болезней: жизненно важное вложение средств» // 2010.

. Патологические воздействия на печень 35% I. Токсическое поражение 38, 2% 42% II. Вирусное поражение 83% 95% III. Эндогенное поражение 55% Гибель клетки печени 5. Болезни печени и желчевыводящих путей (под ред. акад. РАМН Ивашкина В. Т. ) // М. М-Вести. 2006. 537 с.

. I. Токсическое поражение. 35% 38, 2% 42% 83% 95% 55% Исходы: цирроз печени, рак печени 6. Еремина Е. Ю. Лекарственные поражения печени // Практическая медицина, № 1 (77), 2014. С. 20 -29

II. Вирусное поражение. . . Острые гепатиты: 35% Гепатит А 38, 2% 42% Гепатит В 83% Гепатит С Гепатит В+D 95% 55% Гепатит Е Хронические гепатиты: Гепатит В Гепатит С Гепатит B+D Исходы: цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома 7. Подымова С. Д. Болезни печени (3 -е изд. ) // М. Медицина, 2005. 805 с.

. III. Эндогенное воздействие - Хронические заболевания ЖКТ - Несбалансированное питание - Гиподинамия 35% - Сахарный диабет-75% 38, 2% - Ожирение-90% 42% 83% Метаболический синдром 95% 55% Исходы: жировая дистрофия печени, цирроз. 5. Болезни печени и желчевыводящих путей (под ред. акад. РАМН Ивашкина В. Т. ) // М. М-Вести. 2006. 537 с.

. . Финальный исход печеночно-клеточная недостаточность, асцит, смерть 35% 38, 2% 42% 83% 95% 55% 7. Подымова С. Д. Болезни печени (3 -е изд. ) // М. Медицина, 2005. 805 с.

. Как вернуть печени «эпоху возрождения» ? Одним из главных направлений для лечения диффузных поражений печени является применение гепатопротекторов. На сегодняшний день в мире гепатопротекторные препараты имеют обширную 35% доказательную базу по их положительному влиянию на печень. 38, 2% 42% Действия гепатопротекторов: 83% § предотвращают разрушение клеточных мембран; § восстанавливают гомеостаз в печени; 95% § повышают устойчивость органа к действию патогенных агентов; 55% § стимулируют репаративно-регенерационные процессы в гепатоцитах; § нормализуют функции печени 5. Болезни печени и желчевыводящих путей (под ред. акад. РАМН Ивашкина В. Т. ) // М. М-Вести. 2006. 537 с.

. Основные группы гепатопротекторов - производные аминокислот; - производные дезоксихолевой кислоты; - эссенциальные фосфолипиды; 35% - препараты с детоксицирующим действием; 38, 2% 42% - средства растительного происхождения; 83% - препараты животного происхождения; 95% - комбинированные средства. 55% 7. Подымова С. Д. Болезни печени (3 -е изд. ) // М. Медицина, 2005. 805 с.

. ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОКИСЛОТ Адеметионин (S-Аденозил-L-Метионин; SAM) – это природное вещество, которое образуется в печени в количестве 8 гр/ сутки с помощью фермента метионин-аденозил-трансферазы (МАТ). 35% МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АДЕМЕТИОНИНА: 38, 2% 42% Адеметионин играет ключевую роль в трех важнейших группах 83% биохимических реакциях, которые происходят преимущественно в 95% печени: 55% - трансметилирование; - транссульфурирование; - трансаминирование. . 7. Подымова С. Д. Болезни печени (3 -е изд. ) // М. Медицина, 2005. 805 с.

. ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОКИСЛОТ Трансметилирование - участвует более чем в 40 метаболических реакций (синтез нуклеиновых кислот, белков, восстановление функции мембран клеток и нейромедиаторов); 35% Транссульфурирование - обеспечивает синтез глутатиона (ловушки для свободных радикалов, основного противника 38, 2% 42% перекисного окисления липидов и главного внутриклеточного антиоксиданта) и таурина (играет важную роль в детоксицирующей 83% функции печени за счет участия в процессе конъюгации желчных 95% кислот); 55% Трансаминирование - оказывает регенерирующий, антифиброзирующий и антидепрессивный эффекты, так как адеметионин является предшественником путресцина (стимулятора пролиферации гепатоцитов) и спермина, входящего в структуру рибосом. . 7. Подымова С. Д. Болезни печени (3 -е изд. ) // М. Медицина, 2005. 805 с.

АДЕМЕТИОНИН - комплексный механизм действия. Адеметионин. Синтез фосфолипидов 35% Синтез полиаминов Синтез тиоловых соединений 35% 38, 2% глутатион и таурин 42% 83% Антиоксидантное и детоксикационное 95% действие 55% Восстановление структуры Восстановление мембран клеток Восстановление структуры печени

. ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОКИСЛОТ Адеметионин - единственный гепатопротектор с доказанной выживаемостью при лечении алкогольной болезни печени: 35% - Восполняет дефицит адеметионина; - Стимулирует выработку адеметионина; 38, 2% 42% - Единственный гепатопротектор с классом доказательности «A» при лечении циррозов печени алкогольного генеза. 83% 95% Рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование, проведенное Mato J. M. (Италия), 55% доказало, что длительный прием адеметионина увеличивает выживаемость пациентов до 90% (классы А и В по Чайлд-Пью) по сравнению с 73%, получавшими плацебо. 10. Mato J. M. , Camara J. , Caballeria L. et al. S-adenosylmethionine in alcoholic liver cirrhosis: placebo-controlled, double-blind, multicentre clinical trial. J. Hepatology. , 1999. , n. 30, p. 1081 -1089.

. ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОКИСЛОТ Адеметионин оказывает комплексное патогенетическое действие на механизм развития стеатогепатита: 35% - В медикаментозной терапии стеатогепатита показаны препараты, обладающие мембраностабилизирующим и 38, 2% 42% антиоксидантным действием; 83% - Адеметионин полностью соответствует всем критериям, 95% предъявляемым к препарату для лечения стеатогепатита. 55% 11. Lu SC et al. PNAS 2001; 98(10): 5560 -5; 12. Martínez-Chantar ML et al. FASEB J 2002; 10. 1096; 13. Подымова С. Д. Жировой гепатоз, неалкогольный стеатогепатит. Клинико-морфологические особенности. Прогноз. Лечение. РМЖ 2005, т. 7, № 2. С. 61 -66.

. ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОКИСЛОТ Адеметионин оказывает положительный эффект на механизм развития лекарственного гепатита: 35% - Защита печени при ее лекарственном поражении - гарантия прохождения полного курса иммуносупрессивной терапии (для 38, 2% онколога - химиотерапии); 42% 83% - Защита от внутрипеченочного холестаза; 95% - Улучшение качества жизни пациента при лекарственном 55% повреждении печени. 14. Д. Т. Абдурахманов, С. В. Моисеев. Лекарственные поражения печени // Фарматека, 2011, № 17. С. 67 -73.

. ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОКИСЛОТ Адеметионин является эффективным антидепрессантом: - Адеметионин - главный источник метильных групп в центральной 35% нервной системе, благодаря чему он эффективен при рекуррентных эндогенной и невротической депрессиях, 38, 2% 42% резистентных к амитриптилину; 83% - Адеметионин способен прерывать рецидивы депрессии; 95% - Эффективность адеметионина в лечении депрессивных 55% синдромов сопоставима со стандартными трициклическими антидепрессантами. 15. Bressa G. M. : S-adenosyl-l-methionine (SAMe) as antidepressant: meta-analysis of clinical studies. Acta Neurol Scand Suppl 1994; 154: 7— 14

. ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОКИСЛОТ Орнитин оказывает гепатопротективное, дезинтоксикационное, гипоазотемическое, гипоаммониемическое действие. Утилизирует аммонийные группы в синтезе мочевины (орнитиновый цикл). 35% Снижает концентрацию аммиака в плазме крови, способствует нормализации кислотно-щелочного состава организма и выработке 38, 2% 42% инсулина. Улучшает белковый обмен при заболеваниях, требующих парентерального питания. 83% 95% При приеме внутрь орнитина аспартат диссоциирует на составляющие его компоненты (орнитин и аспартат), которые 55% всасываются в тонкой кишке путем активного транспорта через кишечный эпителий. Выводится с мочой через цикл мочевинообразования. 16. https: //www. rlsnet. ru/mnn_index_id_1803. htm

. ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОКИСЛОТ Таким образом, по результатам многочисленных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, производные аминокислот: 35% - незаменимые компоненты биохимических реакций в организме, в первую очередь в печени и головном мозге; 38, 2% 42% - обладают комплексным восстанавливающим действием на клетки 83% печени; 95% - патогенетически показаны при лечении стеатогепатита; 55% - показаны в терапии лекарственного гепатита; - гепатопротекторы с антидепрессивным механизмом; - гепатопротекторы класса доказательности «А» при циррозах печени алкогольного генеза. .

. ПРОИЗВОДНЫЕ ДЕЗОКСИХОЛЕВОЙ КИСЛОТЫ Нарушение синтеза, секреции и оттока желчи носит название холестаз. Внутрипеченочный холестаз вызывает патологический процесс в 35% пределах печени с поражением ее клеток и/или желчных канальцев. Внутрипеченочный холестаз может быть одним из синдромов 38, 2% 42% хронических заболеваний печени (гепатиты и циррозы различной этиологии, метаболические расстройства, опухолевые процессы 83% печени, ПБЦ) или самостоятельным процессом (лекарственный 95% холестаз, доброкачественный рецидивирующий семейный холестаз, холестаз беременных). 55% Внепеченочный холестаз развивается при механической обструкции магистральных внепеченочных или главных внутрипеченочных протоков. Его причиной являются камни общего желчного протока, опухоли, кисты, стриктуры. 17. Широкова Е. Н. Холестаз: вопросы патогенеза, диагностики и лечения. Труды ММА им. Сеченова, 2008, 2: 10 -21.

. ПРОИЗВОДНЫЕ ДЕЗОКСИХОЛЕВОЙ КИСЛОТЫ В терапии холестаза различного генеза показана высокая эффективность 35% урсодезоксихолевой кислоты 35% (УДХК). 38, 2% 42% В настоящее время по применению УДХК накоплена обширная 83% 95% доказательная база. На сегодняшний день опубликовано 55% более 4 000 статей о свойствах и клиническом использовании УДХК. Химическая формула УДХК Количество статей в мире, посвященных УДХК, в системе Pub. Med 18. Мязин Р. Г. Место урсодезоксихолевой кислоты в лечении хронического вирусного гепатита // Медицинский Совет. 2017, № 4. С. 31 -35 (издание ВАК). DOI: 10. 21518/2079 -701 X-2017 -4 -31 -35.

. ПРОИЗВОДНЫЕ ДЕЗОКСИХОЛЕВОЙ КИСЛОТЫ Урсодезоксихолевая кислота - это третичная желчная кислота, она образуется в результате синтеза из 35% холестерина под действием бактериальных ферментов толстой 38, 2% 42% кишки в процессе энтеро-гепатической циркуляции желчных кислот. 83% 95% Химическая структура урсодезоксихолевой кислоты была 55% открыта в 30 -х годах ХХ века, когда она впервые была выделена из медвежьей желчи. В 1954 г. в Японии описан метод ее химического синтеза, а в 1957 г. появился первый препарат УДХК. Схема синтеза желчных кислот

. ПРОИЗВОДНЫЕ ДЕЗОКСИХОЛЕВОЙ КИСЛОТЫ УДХК воздействует на основные звенья патогенеза холестатических заболеваний печени по следующим направлениям: 35% • защита поврежденных холангиоцитов от токсического воздействия гидрофобных желчных кислот; 38, 2% 42% • стимуляция билиарной секреции; 83% 95% • стимуляция метаболизма желчных кислот; 55% • угнетение апопотоза гепатоцитов. 19. Paumgartner G. Medical treatment of cholestatic liver diseases: From pathobiology to pharmacological targets // Gastroenterol, 2006, 12(28): 4445– 51.

. ПРОИЗВОДНЫЕ ДЕЗОКСИХОЛЕВОЙ КИСЛОТЫ Основные терапевтические эффекты УДХК - это: 1. Холеретический эффект - вытеснение пула токсичных гидрофобных желчных кислот за счет их конкурентного захвата рецепторами в подвздошной кишке, стимуляция экзоцитоза в гепатоцитах путем активации Са-зависимой α-протеинкиназы, вызывающая уменьшение концентрации 35% гидрофобных желчных кислот, а также индукция бикарбонатного холереза, усиливающая выведение гидрофобных желчных кислот в кишечник; 38, 2% 42% 2. Цитопротективный эффект - встраивание УДХК в фосфолипидный слой клеточной мембраны, что ведет к ее стабилизации и повышению устойчивости к повреждающим факторам; 83% 3. Антиапоптотический эффект - за счет снижения концентрации ионизированного кальция в клетках, предотвращающее выход цитохрома С из митохондрий и блокирующее активацию 95% каспаз и апоптоз холангиоцитов. 4. Иммуномодулирующий эффект - уменьшение экспрессии молекул HLA 1 -го класса на 55% гепатоцитах и HLA 2 -го класса на холангиоцитах и снижение продукции провоспалительных цитокинов. 5. Гипохолестеринемический эффект - за счет снижения всасывания холестерина в кишечнике, синтеза холестерина в печени и экскреции холестерина в желчь. 6. Литолитический эффект - за счет снижения литогенности желчи из-за формирования жидких . кристаллов с молекулами холестерина, предупреждения образования и растворения холестериновых камней.

. ЭССЕНЦИАЛЬНЫЕ ФОСФОЛИПИДЫ Эссенциальные фосфолипиды являются основой биологических мембран. Они оказывают мембраностабилизирующее и гепатопротективное действие за счет встраивания их молекул в 35% фосфолипидную структуру поврежденных клеток печени, а также ингибируют процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ). 38, 2% 42% В зависимости от соотношения количеств линолевой и линоленовй 83% кислот у препаратов эссенциальных фосфолипидов могут отмечаться дополнительные свойства (например, 95% гиполипидемические). 55% Показания к назначению эссенциальных фосфолипидов: - неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП); - алкогольная болезнь печени; - лекарственный гепатит; . - циррозы печени различной этиологии

. ЭССЕНЦИАЛЬНЫЕ ФОСФОЛИПИДЫ Фосфатидилхолин является основой ЭФЛ. Он распадается в кишечнике до лизо-фосфатидилхолина и всасывается, преимущественно, в этой же форме. В стенке кишки частично 35% происходит его ресинтез до фосфолипида, который затем по лимфатическим сосудам попадает в циркуляторное русло, часть его 38, 2% 42% распадается в печени до жирных кислот, холина и глицерин-3 фосфата. В плазме фосфатидилхолин и другие фосфоглицериды 83% связываются с липопротеинами и/или альбумином. Большая часть 95% ЭФЛ с высоким содержанием фосфатидилхолина объединяется в 55% виде метаболитов с собственными фосфолипидами организма в течение нескольких часов. Их выведение соответствует экскреции собственных фосфолипидов организма и их метаболитов. 20. Вьючнова Е. С. , Маев И. В. , Бабина С. М. Эффективность эссенциальных фосфолипидов в лечении больных с неалкогольным стеатогепатитом // Клинические перспективы гастроэнтерологии. – 2010. - № 3. – С. 3 -11. 21. Мязин Р. Г. Неалкогольная жировая болезнь печени: новые возможности терапии // Медицинский Совет, № 13, 2014. С. 18 -20.

. Мембрана гепатоцита . . Повреждающие факторы 35% 38, 2% 42% 83% 95% 55% Двойной фосфолипидный слой . Белки Дефекты фосфолипидного слоя

. . . Механизм гепатопротекторного действия эссенциальных фосфолипидов 35% 38, 2% 42% 83% 95% 55% Прямое встраивание фосфолипидов в поврежденные участки мембраны и заполнение дефектов . Восстановленная мембрана гепатоцита

. ПРЕПАРАТЫ С ДЕТОКСИЦИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ Они повышают активность ферментов, участвующих в метаболизме этанола, восстанавливают соотношение насыщенных и ненасыщенных свободных жирных кислот в плазме, уменьшают 35% повреждающее действие свободных радикалов, способствуют поддержанию нормального уровня АТФ и глутатиона в клетке. 38, 2% 42% Также препараты с детоксицирующим действием способствуют уменьшению накопления триглицеридов и жирных кислот в клетках 83% печени, таким образом, оказывая влияние на процессы некроза и 95% апоптоза гепатоцитов. 55% К этой группе относятся, в частности, метадоксин, реамберин, ремаксол, гипохлорит натрия. 22. Feher J. Vali A. Blazovics A. Lengyel G. The Beneficial Effect of Metadoxine (Pyridoxine-pyrrolidone-carboxylate) in the Treatment of Fatty Liver Diseases // J Intern Med Res. – 2003. – Vol. 31. – P. 537 -51 23. Мязин Р. Г. , Емельянов Д. Н. , Стаценко И. Ю. , Давидян В. С. Сочетание гипохлорита натрия и метадоксила в терапии больных хроническими токсическими гепатитами // Сборник материалов юбилейной Российской научной конференции с международным участием, посвященной 175 -летию со дня рождения С. П. Боткина, 29 -31. 05. 2007, СПб. С. 56 -57.

. ПРЕПАРАТЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ Препараты растительного происхождения зачастую в своей основе имеют расторопшу пятнистую. Основным действующим началом экстракта расторопши является силимарин, наиболее 35% активным компонентом которого, в свою очередь служит силибинин. Имеются данные о противовоспалительных и антифибротических 38, 2% 42% свойствах силибинина, что актуально в лечении неалкогольного стеатогепатита у пациентов с ожирением. 83% 95% Также нередко используется экстракт артишоков, солодки, семян тыквы. При приеме растительных гепатопротекторов отмечается 55% небольшое, но достоверное снижение уровня сывороточных трансаминаз. 24. Haddad Y. , Vallerand D. , Brault A. , Haddad P. S. Antioxidant and Hepatoprotective Effects of Silibinin in a Rat Model of Nonalcoholic Steatohepatitis // Evid Based Complement Alternat Med. – 2011. – nep 164 25. Ka SO, Kim KA, Kwon KD. Silibinin attenuates adipogenesis in 3 T 3 -L 1 preadipocytes through a potential upregulation of the insig pathway // Int J Mol Med. - 2009. – Vol. 23, N 5. – P. 633 -37. 26. Wagner L. Rinella M. Insulin-sensitizing Agents in the Treatment of NASH: Metformin. The Adv. Gastroenterol. 2011; 4(4): 249 -263. 8.

. ПРЕПАРАТЫ ЖИВОТНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ Они производятся из клеток печени свиньи (Гепатосан) и из гидролизата печени КРС (Сирепар), содержат аминокислоты, цианокобаламин, низкомолекулярные метаболиты и фрагменты 35% ростовых факторов печени. Нет доказательной базы, подтверждающей их клиническую эффективность и безопасность. 38, 2% 42% Более того, прием этих препаратов потенциально опасен, их нельзя назначать их больным при активных формах гепатита, поскольку 83% могут нарастать явления иммунопатологического, мезенхимально 95% воспалительного и цитолитического синдромов. У этих препаратов 55% высокий аллергогенный потенциал. 27. www. rlsnet. ru/tn_index_id_10763. htm 28. www. rlsnet. ru/tn_index_id_2925. htm

. КОМБИНИРОВАННЫЕ СРЕДСТВА Комбинированные препараты содержат в своем составе компоненты из разных лекарственных групп, что, по идее, должно оказывать всесторонний положительный эффект на ткань печени 35% при ее поражении. Однако в большинстве своем эти комбинации недостаточно хорошо изучены. 38, 2% 42% В качестве примеров комбинированных гепатопротекторов можно 83% назвать препараты: Прогепар (состав: инозитол, цианокобаламин, 95% печени экстракт KPC - гидролизат печени, цистеина гидрохлорид), Ремаксол (состав: метионин, инозин, янтарная кислота, 55% никотинамид), Гепагард-Актив (состав: эссенциальные фосфолипиды, L-карнитин, витамин Е). 29. Несина И. А. , Люткевич А. А. Гепагард Актив: оценка эффективности в группе риска по развитию неалкогольной жировой болезни печени // Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. № 2 (16). 2015. 30. https: //www. rlsnet. ru/tn_index_id_42256. htm 31. www. rlsnet. ru/baa_tn_id_41297. htm

. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Следует подчеркнуть, что использование гепатопротекторов в большинстве случаев позволяет устранять проявления хронических диффузных заболеваний печени, протекающих с цитолизом, 35% холестазом и мезенхимальным воспалением. Регулярный курсовой прием гепатопротекторов способствует предупреждению развития 38, 2% 42% осложнений, и позволяет уже сегодня достичь значительного прогресса в лечении этой обширной категории больных. 83% 95% 55% .

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ