ТЕЦ В В Вирусы Герпес Полиомавирус Иммунодефицита Натуральной

ТЕЦ В. В. Вирусы: Герпес, Полиомавирус, Иммунодефицита, Натуральной оспы 2011 Тец В. В. ГДВЖ

Семейство Herpesviridae • Подсемейство – Alphaherpesvirinae Род - Simplexvirus Вид - Human herpesvirus 1 (HSV-1) Вид - Human herpesvirus 2 (HSV-2) Род – Varicellovirus Вид - Human herpesvirus 3 (Varicella-zoster virus) (VZV/HSV-3) • Подсемейство - Betaherpesvirinae Род - Cytomegalovirus Вид - Human cytomegalovirus (CMV/HSV-5) Род – Roseolovirus Вид - Human herpesvirus 6 (HSV-6) Вид - Human herpesvirus 7 (HSV-7) • Подсемейство - Gammaherpesvirinae Род – Lymphocryptovirus Вид - Human herpesvirus 4 (Epstein-Barr virus) (EBV/HSV-4) Род – Rhadinovirus Вид - Human herpesvirus 8 (KHSV/HSV-8)

Семейство Herpesviridae Тип Название Подсемейство Первичное инфицирование Персистенция 1 Herpes simplex-1 (HSV-1) Alphaherpesvirinae Эпителий Нейрон 2 Herpes simplex-2 (HSV-2) Alphaherpesvirinae Эпителий Нейрон 3 Varicella Zoster virus (VSV) Alphaherpesvirinae Эпителий Нейрон 4 Epstein-Barr Virus (EBV) Gammaherpesvirinae B лимфоциты, эпителий B лимфоциты Cytomegalovirus (CMV) Betaherpesvirinae Эпителий, моноциты, лимфоциты Моноциты, лимфоциты 6 Herpes lymphotropic virus Betaherpesvirinae Т лимфоциты 7 Human herpes virus 7 (HSV-7) Betaherpesvirinae Т лимфоциты Human herpes virus 8 (HSV-8) Kaposi's sarcoma- associated herpes virus (KSHV) Gammaherpesvirinae Эндотелий ? 5 8

Herpesviridae • • • Линейная ds. DNA Суперкапсид Пространство между капсидом и суперкапсидом заполнено аморфным тегументом (содержит вирусные белки и энзимы) Гликопротеиновые комплексы встроены в суперкапсид ДНК-зависимая ДНК-полимераза

Herpesviridae, репликация • • • • Репликация, приводящая к лизису клетки: Вирус прикрепляется к клетке при помощи гликопротеинов g. B, g. C, g. D, g. H. Слияние суперкапсида с мембраной клетки, высвобождение капсида, белков и энзимов вируса в цитоплазму Транспортировка капсида к ядерной поре, вирусная ДНК переносится в ядро Транскрипция «немедленных» генов, которые служат промоутером для транскрипции «ранних» генов Транскрипция «ранних» вирусных и. РНК клеточной полимеразой II, транспорт в цитоплазму и трансляция с образованием «ранних» белков «Ранние» белки участвуют в репликации вирусной ДНК, и поэтому переносятся в ядро Синтез копий вирусной ДНК-зависимой ДНК-полимеразой Транскрипция «поздних» и. РНК клеточной полимеразой II, транспорт в цитоплазму и трансляция с образованием «поздних» белков «Поздние» белки являются структурными, они переносятся в ядро для формирования капсида Сборка вируса. Вирус «продавливает» мембрану ядра, которая, к тому моменту модифицирована вирусными гликопротеинами, через аппарат Гольджи попадает на клеточную стенку и покидает клетку в её билипидной оболочке Латентная репликация: репликация кольцевой вирусной эписомы одновременно с ДНК клетки

Herpesviridae, реактивация • • • Инфицирование клеток эпителия слизистой даёт начало продуктивной репликации, приводящей к распространению вируса в соседние клетки Вирус проникает в сенсорные нейроны, нуклеокапсид транспортируется в цент клетки. ДНК вируса высвобождается в ядро нейрона и становится кольцевой. Кольцевая вирусная ДНК персистирует в ядре нейрона, происходит латентная репликация При реактивации инициируется литический тип репликации, вновь сформированный капсид транспортируется в терминальный отдел аксона Вирус из аксона попадает в эпителиальные клетки, приводя к их гибели Реактивация вируса, как правило свидетельствует об иммуносупрессии

Human herpesvirus 1 (HSV-1) Human herpesvirus 2 (HSV-2) • • • • • Herpes labialis – «простуда» Гингивит, стоматит Фарингит, герпангина Конъюнктивит, кератит, древовидная катаракта Герпетическая экзема Панариций Генитальный герпес Проктит Цистит Артрит Менингит, энцефалит Миелит, радикулит, невралгии Поражение висцеральных органов, фульминантный гепатит Задержка внутриутробного развития плода, поражение ЦНС и висцеральный герпес новорожденных (смертность 65%) У пациентов со СПИДом – веррукозная, геморрагическая, гангренозная формы Специфической профилактики нет Лечение – Ацикловир, Ганцикловир

Varicella-zoster virus Human herpesvirus 3 (VZV/HSV-3) Ветряная оспа • • • Инкубационный период 13— 17 дней Продромальный период 1— 2 дня На фоне лихорадки и симптомов интоксикации появляются макулопапулёзные высыпания, которые затем становятся везикулёзными. На месте везикул образуются корочки, после отпадения которых некоторое время сохраняется пигментация Высыпания появляются толчкообразно, что приводит к ложному полиморфизму (на ограниченном участке можно увидеть одновременно пятна, папулы, везикулы и корочки) Характерен зуд Одновременно с кожными высыпаниями, на слизистых оболочках появляется энантема. У детей протекает доброкачественно, тяжело у взрослых Осложнения - развитие буллёзной, геморрагической или гангренозной формы, энцефалит, миокардит, пиодермия. Инфицирование в первый триместр беременности, приводит к развитию микроофтальмии, контрактур (из-за распространённых рубцов). Инфицирование непосредственно перед родами – к тяжёлому течению болезни у новорожденных (смертность 35%), в этом случае применяется специфический иммуноглобулин. Лечение – Ацикловир, Валацикловир, Фамцикловир – в случае тяжёлого течения Профилактика – живая аттенуированная вакцина

Varicella-zoster virus Human herpesvirus 3 (VZV/HSV-3) • • Опоясывающий лишай – клиническое проявление реактивации вируса. Сопровождается сильнейшей невралгией Поражение кожи такое же, как при ветряной оспе, но ограничено областью иннервации ганглия, в котором персистирует вирус Часто вовлекаются черепные нервы (VII и VIII пары), тройничный нерв Реактивация может приводить к хроническим пост-герпетическим невралгиям и гиперестезии. У пациентов со СПИДом, наблюдается веррукозная форма, а так же, распространённые поражения Может осложняться вторичной бактериальной инфекцией

Epstein-Barr virus Human herpesvirus 4 (EBV/HSV-4) Инфекционный мононуклеоз • • • • Лимфоаденопатия Тонзиллит Симптомы ОРЗ Увеличение селезёнки, печени Гепатит Атипичные мононуклеары Менингит, энцефалит, миелит Синдром Гиена-Барре Аутоиммунная гемолитическая анемия Тромбоцитопения, агранулоцитоз, апластическая анемия Вторичные инфекции Специфического лечения нет – у вируса отсутствует тимидин-киназа Вакцины нет

Human cytomegalovirus (CMV/HSV-5) • • • Пневмония Гепатит Гастрит, колит Ретинит Нефрит Энцефалит, менингит Циотомегаловирусный синдром, острая РТПХ (реакция трансплантат против хозяина) Внутриутробное инфицирование - микроцефалия, кальцификаты мозга, гепатоспленомегалия, ЗВУР, глухота, задержка психомоторного развития Инфицирование в родах – пневмония, гепатит Лечение – Ганцикловир Вакцины нет

Human herpesvirus 6 (HSV-6) Human herpesvirus 7 (HSV-7) • • У детей - roseola infantum, гепатит, энцефалит Редко – синдром Гиена-Барре, рассеянный склероз, волчанка Лимфаденит После трансплантации – РТПХ При иммуносупрессии – гепатит, пневмонит, энцефалит У пациентов со СПИДом – сопутствует повышению вирусной нагрузки (высокий аффинитет к CD 4 лимфоцитам), демиелинизация (ВИЧассоциированная деменция) Лечение – Ганцикловир Вакцины нет

HERPES B • Семейство – Herpesviridae Подсемейство – Alphaherpesvirinae Род – Simplexvirus Вид - Herpes Simian B virus • Резервуар – человекообразные обезьяны • У людей вызывает энцефалит • Смертность 75 – 80% • Лечение – Ацикловир, Ганцикловир

Семейство Polyomaviridae • Род – Polyomavirus Вид - JC virus • Кольцевая ds. DNA • Гистоны • Икосаэдрическая форма капсида • Белки VP 1, VP 2, VP 3 • Вызывает развитие прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии у пациентов с иммунодефицитом • Изучается, как вирус способный индуцировать неоплазии, в связи со своей способностью длительно персистировать в клетке • Специфической профилактики нет • Лечение симптоматическое

JC virus, репликация • • • Вирус прикрепляется к клеточным рецепторам Эндоцитоз Дисульфидные изомеразы эндоплазматического ретикулюма реорганизуют строение капсида Экспорт модифицированного вириона в цитоплазму Импорт геномной ДНК вируса в ядро клетки Транскрипция «ранних» генов, кодирующих неструктурные белки Репликация геномной ДНК вируса в ядре Транскрипция «поздних» генов, кодирующих структурные белки Сборка вирионов в ядре Выход из клетки

Семейство Retroviridae • Подсемейство - Orthoretrovirinae Род – Lentivirus Вид - Human immunodeficiency virus 1 (HIV-1) Вид - Human immunodeficiency virus 2 (HIV-2) Вид - Simian immunodeficiency virus (SIV) • Каждый вид разделён на группы, которые содержат подтипы

Структура вируса • • (+)ss. RNA Обратная транскриптаза Интеграза Протеаза Суперкапсид Гликопротеины gp 120 и gp 41 – (прикрепление к клетке, слияние мембран) Белок матрикса р17

Тропизм • • • CD 4+ Т хелперы Клетки памяти – клеточная латентность Натуральные киллеры CD 8+ киллеры Макрофаги Олигодендроциты Астроциты Нейроны Глиальные клетки Миелоидные дендритные клетки Вирус может инфицировать CD 4(-) клетки • • CD 4 – основной рецептор CD 91 - рецептор CXCR 4 ко-рецептор для штаммов образующих синцитий CCR 5 ко-рецептор для штаммов не образующих синцитий CCR 2 ко-рецептор Некоторые мутации ко-рецептора, снижают риск заражения определёнными типами вируса наиболее частая из них – CCR 5 -Δ 32 мутация Гомозиготы с такой мутацией устойчивы к ВИЧ использующих в качестве ко-рецептора CCR 5, т. к. , вирус не может проникать в клетки без помощи ко-рецептора

Репликация • • • Вирус прикрепляется к CD 4 рецептору клетки при помощи гликопротеина gp 120, при взаимодействии с корецептором Эндоцитоз Гликопротеин gp 41 инициирует слияние суперкапсида с мембраной – нуклеокапсид высвобождается в цитоплазму Диссоциация белков нуклеокапсида Транскрипция геномной РНК вируса при помощи обратной транскриптазы, с образованием линейной двуцепочечной ДНК Транспорт вирусной ДНК-копии в ядро, её интеграция в геном клетки при помощи интегразы – формирование провируса Транскрипция провируса клеточной полимеразой II – образование вирусных и. РНК Транскрипция вирусной геномной РНК в ядре Трансляция вирусных белков в цитоплазме Сборка вирионов Вирионы «продавливают» клеточную стенку, покидая клетку в её билипидной мембране Процессинг предшественников полипротеинов вирусными протеазами, созревание вируса

Клеточная латентность • • а| После стимуляции специфическим антигеном, наивные CD 4+ T клетки начинают клональную пролиферацию, для образования эффекторных Т клеток в попытке уничтожить патоген. С убыванием патогена Т клетки подвергаются апоптозу или становятся клетками памяти, которые находятся в покое до тех пор, пока не встретятся с тем же антигеном, вызывая более выраженный и быстрый иммунный ответ b | Когда ВИЧ инфицирует покоящиеся, наивные Т клетки, эти клетки становятся носителями частично транскрибированной, неинтегрированной вирусной двуцепочечной кольцевой ДНК, которая может деградировать в отсутствии активации клетки. Если такие клетки стимулируются своим антигеном, они начинают клональную пролиферацию, что позволяет вирусной ДНК интегрироваться в геном клетки, после чего начинается репликация ВИЧ. По мере убывания антигена, большинство ВИЧинфицированных эффекторных Т клеток подвергаются апоптозу, но некоторые сохраняются, становясь клетками памяти. Такие клетки несут в своём геноме провирус. При новой встрече с антигеном клетки снова пролиферируют, что приводит к активной репликации вируса. В случае субоптимальной активации, кольцевая ДНК вируса встраивается в геном клетки. В этом случае происходит медленная репликация, даже в отсутствии антигена. Таким же образом происходит репликация и в макрофагах.

ВИЧ, лечение Нуклеозидные аналоги ингибиторы обратной транскриптазы Вещество Торговое название AZT (3'Азидотимидин) Зидовудин, Ретровир DDI (2', 3'дидеоксиинозин) Диданозин, Видекс DDC (2', 3'дидеоксицитедин) Залцитабин, Хивид d 4 T (дидегидротимидин) 3 TC (2'-деокси-3'тиацитидин) Ставудин, Зерит Ламивудин, Эпивир Абакавир сукцинат Зиаген Тенофовир дизопроксил фумарат Виреад Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Вещество Делавирдин, DLV Торговое название Рескриптор Эфавиренц Сустива Невирапин, BI-RG-587 Вирамун

ВИЧ, лечение Ингибиторы протеазы Вещество Саквинавир Фортоназа Саквиновир мезилат, SQV Инвираза Ритонавир, ABT-538 Норвир Иопонавир и Ритонавир Калетра Индинавир, IDV, MK 639 Криксиван Нелфинавир мезилат, NFV Вирацепт Ампренавир Агенераза Фосампренавир кальция Лексива Типранавир Аптивус Атазанавира сульфат Реятаз Другие препараты: Торговое название Препараты, блокирующие взаимодействие гликопротеина gp 120 с ко-рецептором: Маравирок – блокирует взаимодействие gp 120 с CCR 5 АМД 3100 – блокирует взаимодействие gp 120 с CXCR 4 • Препараты, блокирующие gp 41 Фузеон – блокирует gp 41, предотвращая его конформационные изменения, ведущие к слиянию суперкапсида и мембраны клетки • Ингибиторы интегразы Исентресс Зинтевир •

Натуральная оспа • Семейство – Poxviridae Подсемейство – Chordopoxvirinae Род – Orthopoxvirus Вид - Cowpox virus / Vaccinia virus(CPXV) Вид - Horsepox virus (HPXV) Вид - Monkeypox virus (MPXV) Вид - Variola virus (VARV) • Линейная ds. DNA • Суперкапсид • Intracellular mature virus (IMV) – внутриклеточный зрелый вирус • External enveloped virus (EEV) – внеклеточный, в дополнительной оболочке • Variola virus – поражает только человека, вызывая 2 типа заболевания: Variola major и Variola minor • Поражает эпителий, лимфоидную ткань, эндотелий мелких сосудов и капилляров • Формы течения: Обычная – смертность – до 60%, среди детей - до 80%, в современных условиях – 30 -35% Модифицированная – у людей с иммунитетом, смертность – 0. 5% Злокачественная – смертность – близка к 100% Геморрагическая - смертность – близка к 100%

Poxvirus, репликация IMV (внутриклеточный) и EEV (внеклеточный) различаются поверхностными гликопротеинами и количеством оболочек. Считается, что оба типа вирусных частиц, способны инфицировать клетку. Прикрепление вируса происходит за счёт взаимодействия нескольких вирусных белков с гликозаминогликанами (GAG’s) клетки. Слияние мембраны клетки и суперкапсида вируса, высвобождение нуклеопротеинового комплекса в цитоплазму Репликация происходит в цитоплазме. Синтез и. РНК и белков вируса происходит в три этапа (ранний, промежуточный, поздний), при взаимодействии клеточных полимераз и вирусных факторов транскрипции После сборки, вирион при помощи микротрубочек транспортируется в комплекс Гольджи, от которого приобретает свою оболочку, затем он покидает клетку взаимодействуя с её мембраной Вирусная частица может пропускать этот этап, сразу направляясь к мембране клетки

Профилактика, лечение • • Вакцина приготавливается из живого вируса Vaccinia virus (вирус оспы коров), сформировавшийся иммунитет предохраняет от всех типов вируса оспы, сохраняется в течение 10 лет. После эрадикации вируса натуральной оспы, в 1980 году, вакцинация людей прекращена. Это связано с большим числом осложнений вакцинации (поражение ЦНС, миокардит). • • • Постконтактная профилактика заключается в назначении вакцины в период до 15 дней (оптимально до 4 -х дней), это позволяет уменьшить тяжесть течения и смертность. Лечение симптоматическое Пациент изолируется на весь период лихорадки (с 4 -го дня после заражения), и до разрешения высыпаний (формирование депигментированных рубцов).