Таргетная терапия BRAFположительной метастатической меланомы. RU/COBI/1706/0039 И. Е. Синельников онколог, к. м. н. , Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, кафедра онкологии РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, отделение биотерапии опухолей. 28. 06. 2017 Республика Крым, г. Симферополь Спонсором научной деятельности является ЗАО «Рош Москва» , официальный дистрибьютор «Ф. Хоффманн Ля Рош Лтд. » (Швейцария)
Три пути лечения метастатической меланомы • Химиотерапия. • Таргетная терапия. • Иммунотерапия.
Химиотерапия
Общая выживаемость (ОВ) при метастатической меланоме кожи при стандартной химиотерапии Мета анализ 42 исследований II фазы с участием 2100 больных IV стадией меланомы кожи (1975 -2005)1: 1 -летняя ОВ 6, 2 мес Медиана ВБП 80 25, 5 % Медиана ОВ 100 1, 7 мес 60 1 -годичная ОВ 25% 40 20 0 0 12 24 36 месяцев 1. Garbe C, et al. Oncologist 2011; 16: 5– 24 2. Korn EL, et al. J Clin Oncol 2008; 26: 527– 34
Таргетная терапия
мутации Nicholas K. Hayward, James S. Wilmott, Nicola Waddell, at all. «Whole-genome landscapes of major melanoma subtypes. » Nature (2017); doi: 10. 1038/nature 22071
мутации Corine Bertolotto. «Melanoma: From Melanocyte to Genetic Alterations and Clinical Options. » Scientifica Volume 2013 (2013)
Возможности таргетной терапии строятся на генетическом разнообразии мутаций при различных формах меланомы Кожа без хронического солнечного повреждения 50% BRAF 20% NRAS 0% KIT Кожа с хроническим солнечным повреждением 10% BRAF 10% NRAS 2% KIT Меланома слизистых 5% BRAF 15% NRAS 20% KIT Акральная меланома 15% BRAF 15% NRAS 15% KIT Увеальная меланома 25% GNAQ 55% GNA 11 Sosman J. Educational book, ASCO 2011: 367 -372
• • Мутация BRAF V 600 определяется в 50 -60% меланом (в положении 600 гена BRAF валин заменен на глутаминовую кислоту). Ген BRAF кодирует тирозинкиназу (серин-треонин киназу), участвующую в пролиферативном сигнальном пути Ras-Raf-MEK-MAРK. В нормальных условиях BRAF-киназа активируется и передает сигнал к пролиферации и делению клетки от рецептора EGF (эпидермального фактора роста) по сигнальному пути киназного каскада в ядро клетки. Мутантная BRAF-киназа все время активирована и, в свою очередь, активирует весь дальнейший сигнальный путь.
http: //www. limbt. com
Ингибиторы мутантной BRAF (V 600) тирозинкиназы • Вемурафениб (Зелбораф) • Дабрафениб (Тафинлар)
Atiqur Rahman at all. : «BRAF inhibitors: From the laboratory to clinical trials. » Critical reviews in oncology/hematology · December 2013
%, ЧОО Частота объективных ответов при монотерапии ингибиторами BRAF в сравнении со стандартной химиотерапией дакарбазином. HR = 0. 38, P <. 0001 HR = 0. 37, P <. 0001 1. Chapman P. B. et al. . J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 8502) 2. Hauschild A, et al. Poster presentation at ASCO 2013
месяцы Медиана ВБП на фоне монотерапии ингибитором BRAF HR = 0. 38, P <. 0001 HR = 0. 37, P <. 0001 1. Chapman P. B. et al. . J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 8502) 2. Hauschild A, et al. Poster presentation at ASCO 2013
BREAK-3: 3 -летняя выживаемость Медиана ОВ 20. 1 месяцев (95% CI 16. 7– 24. 4) 15. 6 месяцев (95% CI 11. 9– 21. 2) 1. 0 1 год Дабрафениб (n=187) Дакарбазин (n=63) 0. 8 Анализ данных 2 года 3 года 70% 45% 31% 63% 32% 28% Дек 2012 Янв 2014 Авг 2014 0. 6 0. 4 0. 2 0. 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 Время от рандомизации (месяцы) Представлено на SMR 2014 по данным Августа 2014 Grob JJ, et al. Poster presented at SMR 2014.
Финальные данные исследования BRIM 3 Отношение рисков: (95% ДИ) 0, 8 (0, 7 -1, 0) p - 0, 031 13, 6 мес 10, 3 мес Paul B. Chapman, Caroline Robert, James Larkin; Vemurafenib (VEM) in Patients (Pts) With BRAFV 600 Mutation–Positive Metastatic Melanoma (MM): Final Overall Survival (OS) Results of the BRIM-3 Study // SMR 2015
У значительной части больных быстро, в течение нескольких месяцев, развивается резистентность к ингибиторам BRAF. PDGFRβ или IGF 1 R или EGFR [1] NRASQ 61 Ингибитор BRAF PI 3 K CRAF [2] COT PI 3 Ki или AKTi BRAFV 600 E [3] AKT MEK P MEK-зависимое прогрессирование MEKi ERK [1, 2, 4] [3, 5, 8 -10] MEK-независимое прогрессирование [1, 5 -7] P Выживаемость 1, Nazarian R, et al. Nature 2010, 2, Johannessen CM, et al. Nature. 2010, 3, Shi H, et al. Cancer Discov. 2012, 4, Shi H, et al. Nat Commu. 2012, 5, Villanueva J, et al. Cancer Cell. 2010, 6, Prahallad A, et al. Nature. 2012, 7, Corcoran RB, et al. Cancer Discov. 2012, 8, Jiang CC, et al. Clin Cancer Res. 2011, 9, Atefi M, et al. PLo. S One. 2011, 10, Su F, et al. Cancer Res. 2012,
Ингибиторы MEK-киназы • Кобемитиниб (Котеллик) • Траметиниб (Мекинист)
сo. BRIM: Вемурафениб + Кобиметиниб vs Вемурафениб + плацебо в качестве терапии первой линии при BRAFV 600 меланоме Пациенты с неоперабельной IIIC или IV стадией меланомы кожи и BRAF мутацией без предшествующей терапии с ECOG 0, 1. ( 1049 / 495 ) Вемурафениб 960 мг 2 р/д × 28 дней (дни 1 -28) + Кобиметиниб 60 мг 1 р/д × 21 день (дни 1 -21) Вемурафениб 960 мг 2 р/д × 28 дней (дни 1 -28) + Плацебо • Первичная конечная точка: выживаемость без прогрессирования (ВБП) по оценке исследователей • Вторичные конечные точки: ОВ, ЧОО, продолжительность ответа, ВБП по оценке независимого комитета, безопасность, ФК, качество жизни Long GV, et al. ASCO 2014. Abstract 9011.
co. BRIM: ответ на терапию Использование комбинации Котеллик + Зелбораф в 88 % случаев позволяет достичь контроля над болезнью у больных BRAF+ меланомой ЧОО = 70% Larkin J, et al. Oral presentation at 51 st ASCO Annual Meeting May 29– June 2, 2015; Chicago, Illinois. a. At the primary analysis ORR was 68% and 45%, respectively, and CR was 10% and 4%, respectively. Larkin J et al. N Engl J Med. 2014; 371: 1867 -1876. Mc. Arthur GA et al. Eur J Cancer. 2015; 51: S 720 -S 723.
сo. BRIM: выживаемость без прогрессирования На фоне комбинации Котеллик + Зелбораф у каждого второго пациента более года отсутствуют признаки прогрессирования болезни 100 + + 80 + + + ВБП, % + 60 + + + 40 7, 2 мес +++ + + + 12, 3 мес ++ + + + + 20 0 Котеллик + Зелбораф (n=247) Плацебо + Зелбораф (n=248) 1 мес 5 мес 9 мес + ++ + + + + 13 мес 17 мес + + + + ОР* (95% ДИ) 21 мес 0. 58 (0. 460, 0. 719) 25 мес Время, мес Larkin J et al. N Engl J Med. 2014; 371: 1867 -1876. Дата среза данных: 16 января 2015 г.
co. BRIM: медиана общей выживаемости Использование комбинации Котеллик+Зелбораф значительно увеличивает общую выживаемость +++ ++ + 100 + 80 + ++ + + 60 22, 3 мес ОВ, % ++ + ++ 40 17, 4 мес ++++ +++ + ++ ++ ++ +++++ ++++ + 20 Котеллик+Зелбораф Плацебо + Зелбораф 0 0 6 2 -летняя ОВ 48% 1 -летняя ОВ 75% 12 Время, мес 18 P = 0. 005 24 30 Plenary Session 11 – Late Breaking Clinical Updates, Atkinson V, SMR 2015; Срез данных, Август 28, 2015. (18, 5 мес)
co. BRIM: Увеличение ОВ было наиболее значимо в группе пациентов с нормальным уровнем ЛДГ Не достигнута 100 +++ + + ОВ, % 80 ++ + 60 40 23, 3 мес ++ +++++++ +++ ++ + + + +++ ++ +++ +++ + + 20 0 ++ 0 Кобиметиниб + Вемурафениб (n=247) Плацебо + Вемурафениб (n=248) Цензурированные 6 12 18 Время, мес 24 30 Plenary Session 11 – Late Breaking Clinical Updates, Atkinson V, SMR 2015; Срез данных, Август 28, 2015.
OS, % сo. BRIM: преимущество ОВ сохраняется стабильным при длительном наблюдении Time, Months C, кобиметиниб; OВ, общая выживаемость; P, плацебо; V, вемурафениб. Data cutoff: 20 June 2016
co. BRIM: выживаемость была выше в группе пациентов с нормальным уровнем ЛДГ (чем в общей популяции и с повышенным уровнем ЛДГ) Patients at risk, n C + V (LDH normal) P + V (LDH normal) C + V (LDH elevated) P + V (LDH elevated) 130 138 112 104 122 134 105 92 116 123 89 68 112 113 75 49 103 98 61 41 96 87 51 37 89 77 45 29 82 69 36 23 74 62 30 21 66 56 28 19 57 49 21 16 33 27 13 10 10 10 6 5 C, кобиметиниб; LDH, лактатдегидрогеназа; OS, общая выживаемость; P, плацебо; V, vвемурафениб. Data cutoff: 20 June 2016
co. BRIM: у пациентов с нормальным уровнем ЛДГ и без метастазов в печень медиана ОВ составляет 3 года. Кобиметиниб + вемурафениб Вемурафениб Дакарбазин Прогностические подгруппы Медиана ОВ, мес ЛДГ в норме и без мтс в печень 35, 9 23, 2 18, 4 ЛДГ в норме, мтс в печень, ECOG 0 28, 5 18, 6 15, 0 ЛДГ в норме, мтс в печень, ECOG >0 NE 10, 8 7, 9 ЛДГ <2 ВГН, ECOG 0 22, 1 14, 7 7, 3 ЛДГ <2 ВГН, ECOG >0 14, 9 10, 1 6, 0 ЛДГ>2 ВГН 10, 2 6, 1 2, 9 G. Mc. Arthur. EADO; 2016
Применение комбинации вемурафениба и кобемитиниба у пациентов, прогрессирущих на монотерапии ингибиторами BRAF BRIM-7* Котеллик + Зелбораф • Подгруппа без предшествующей BRAF терапии (63 пациента) • Пациенты, ранее получавшие BRAF ингибиторы (66 пациентов) Ribas A, et al. Lancet Oncol. 2014; 15: 954– 965. 2. Larkin J et al. N Engl J Med. 2014; 371: 1867– 1876.
BRIM-7: медиана выживаемости без прогрессирования Выживаемость без прогрессирования, % Пациенты без предшествующего использования ингибиторов BRAF (n=63) Пациенты с прогрессированием заболевания на фоне лечения вемурафенибом (n=66) 100 80 13, 8 мес 60 2, 8 мес 40 20 0 1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 Время, мес Pavlick A, et al. Poster presented at 51 st ASCO Annual Meeting May 29 –June 2, 2015; Chicago, Illinois.
Выживаемость без прогрессирования, % BRIM-7: медиана общей выживаемости Пациенты без предшествующего использования ингибиторов BRAF (n=63) Пациенты с прогрессированием заболевания на фоне лечения вемурафенибом (n=66) 100 80 28, 5 мес 60 8, 4 мес 40 20 0 1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 Pavlick A, et al. Poster presented at 51 st ASCO Annual Meeting May 29 –June 2, 2015; Chicago, Illinois.
BRIM 7: результаты отдаленного наблюдения пациентов, не получавших ранее ингибиторы BRAF 100 1 -летняя ОВ: 83% 1, 2 80 Общая выживаемость (%) 2 летняя ОВ: 64% 2 60 3 -летняя ОВ: 37% 2 40 Медиана наблюдения: 26 мес 2 20 0 1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 1 Pavlick A, et al. Poster, presented at ASCO, May 29 to June 2, 2015, Chicago, USA. 2 Adil Daud et al. , abst 9510, ASCO 2016
Комбинация ингибитора BRAF и MEK демонстрирует лучшие показатели ОВ и ЧОО по сравнению с монотерапией ингибитором BRAF COMBI-d 2, 3 Дабрафениб + траметиниб vs. дабрафениб + плацебо COMBI-v 4 Дабрафениб + траметиниб vs. вемурафениб Исходно ЛДГ >ВГН, % 46 vs. 43 36 vs. 33 34 vs. 32 ЧОО, % 70 vs. 50 69 vs. 53 66 vs. 53 Медиана ВБП, месяцы 12 vs. 7 11 vs. 9 13 vs. 7 Медиана ОВ, месяцы 22 vs. 17* 25 vs. 19 26 vs. 18 1 -летняя ОВ, % 75 vs. 64* 74 vs. 68 73 vs. 64 2 -летняя ОВ, % 48 vs. 38* 52 vs. 43† 51 vs. 38 3 -летняя ОВ, % Общая популяция co. BRIM 1 Кобиметиниб + вемурафениб vs. плацебо + вемурафениб 37. 4 vs 31. 1** 44 vs. 32† 45 vs 31** Caution should be taken when drawing conclusions from cross-trial comparisons. Data cut-off 16 января 2015 *28 августа 2015 **20 июня 2016 12 января 2015 15 февраля 2016 Март 2015 BRAFi=BRAF inhibitor; LDH=lactate dehydrogenase; ORR=overall response rate; ULN=upper limit of normal. † 1. Ascierto PA, et al. Lancet 2016 [Epub ahead of print]; 2. Long GV, et al. Lancet 2015; 386: 444– 451; 3. Flaherty K, et al. Oral, presented at ASCO, June 3– 7, 2016, Chicago, USA; 4. Robert C, et al. Oral, presented at ECC, September 25– 29, 2015, Vienna, Austria. **
BRIM 7: обновленные результаты 2016 Общая выживаемость среди BRAFi-naive пациентов BRAFi−naïve N летальных исходов 34 (54. 0%) 82. 5 (73. 2, 91. 9) 2 -летняя ОВ, % (диапазон) 63. 9 (51. 8, 76. 1) 3 -летняя ОВ, % (диапазон) Time, Months 31. 2 мес (24. 5, 40. 1) 1 -летняя ОВ, % (диапазон) OS, % Медиана ОВ (95% ДИ) 39. 2 (25. 4, 53. 0) 4 -летняя ОВ, % (диапазон) 35. 9, (21. 9, 50. 0) Patients, n BRAFi-Naive BRAFi, BRAF ингибитор; ДИ, доверительный интервал; OВ, общая выживаемость; . Data cutoff: 26 April 2016.
Использование таргетных препаратов позволяет: Ø увеличить общую выживаемость пациентов с метастатической меланомой кожи Ø увеличить частоту заболеванием объективного ответа и контроля за Ø перевести болезнь из «острой» фазы в «хроническую» Ø у части больных дает шанс на длительное и стойкое излечение
Каким пациентам назначить терапию BRAF/MEKингибиторами? 1. Пациенты с наличием мутации BRAF. - телефон горячей линии 8 -800 -100 -68 -38 - (www. cancergenome. ru) - направить материал на диагностику (НИИ Петрова, МГОБ 62) - получить результат. 2. Уровень ЛДГ - определяется перед начало лечения и является предиктором эффективности терапии .
Рекомендации общества клинических онкологов по лекарственному лечению больных меланомой кожи, 2015 Пациентам, имеющим в опухоли активирующую мутацию BRAF V 600, целесообразно назначение препаратов из группы ингибиторов BRAF-киназ: вемурафениба или дабрафениба • Схема приема вемурафениба: 960 мг х 2 раза в день ежедневно р. о. • Схема приема дабрафениба: 150 мг х 2 раза в день ежедневно р. о. …одновременное назначение ингибитора BRAF и ингибитора МЕК приводит к улучшению непосредственных и отдаленных результатов лечения в сравнении с монорежимами комбинация двух препаратов этих препаратов. снижает частоту Следует кожной отметить, токсичности что и вероятность развития на фоне лечения плоскоклеточного рака Лечение проводится до прогрессирования заболевания или развития выраженных токсических явлений. Председатель экспертной группы по написанию практических рекомендаций 2015, проф. Л. В. Демидов
Рекомендации общества клинических онкологов, 2016 Схема Препарат Доза Путь Дни приема Длительность Монотерапия вемурафениб 960 мг х 2 раза в сутки Р. о. ежедневно длительно Монотерапия дабрафениб 150 мг х 2 раза в сутки Р. о. ежедневно длительно Комбинированная терапия вемурафениб 960 мг х 2 раза в сутки Р. о. ежедневно длительно кобиметиниб 60 мг х 1 раз в сутки утром Р. о. С 1 по 21 день, 7 дней перерыв длительно дабрафениб 150 мг х 2 раза в сутки Р. о. ежедневно длительно траметиниб 2 мг х 1 раз в сутки утром Р. о. ежедневно длительно Комбинированная терапия Для пациентов, в опухоли которых мутация BRAF не обнаружена, проведение химиотерапии остается вариантом стандартного лечения. Председатель экспертной группы по написанию практических рекомендаций 2016, проф. Л. В. Демидов
Прогресс в лечении метастатической меланомы. EADO, Афины, 3 -6 мая 2017 года СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!
СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!
Возможности лечения в РФ (BRAF+) 1 линия BRAF +/MEK ингибиторы * Химиотерапия Участие в клинических исследованиях Иммуноонкологическая терапия* 2 линия Химиотерапия Иммуноонкологическая терапия* BRAF +/MEK ингибиторы * Участие в клинических исследованиях 3 линия Иммуноонкологическая терапия* BRAF +/MEK ингибиторы * Химиотерапия * - доказано статистически значимое увеличение общей выживаемости пациентов по сравнению с группой сравнения
Скачать презентацию Таргетная терапия BRAFположительной метастатической меланомы RU COBI 1706 0039 И Е
aa13a98784b727dd83317a3cbc0e609e.ppt