Тактика ведения беременности у женщин с онкогематологическими заболеваниями (лейкозы) Докладчик: Михайлов Е. С. 432 гр.
Актуальность проблемы • За последние годы увеличилась заболеваемость лейкозами среди беременных женщин (возможно, из-за более поздних сроков начала гестации) • Лейкозы встречаются у беременных с частотой 1 на 75 000 -100 000 беременностей • Некоторые онкогематологические заболевания, не встречающиеся ранее у женщин репродуктивного возраста, сейчас имеют тенденцию к «омоложению» • Появились новые возможности терапии, позволяющие сохранить плод • ОМЛ -2/3, ОЛЛ-1/3, ХМЛ – менее 10%, ХЛЛ – очень редко ( на 2000 г описано 2 случая) • Наиболее часто в Т 2 -3, но может быть раньше ( аспирационная биопсия к/м при необъяснимой анемии) • в большинстве прерывается спонтанно ( 33%) • средний возраст 28 лет
Общие соображения – Химиотерапия зависит от срока гестации – Риск пороков развития ниже при монотерапии, чем комбинированной терапии, при исключении антиметаболитов – Осложнений меньше в Т 2 -3 – грудное вскармливание в целом не рекомендуется – долгосрочные эффекты химиотерапии на детей внутриутробно • Aviles, et. al. 43 случая в возрасте от 3 -19 лет нормальны: физически неврологически умственно психологически в половом развитии гематологически цитогенетически (по костному мозгу)
Общие соображения -воздействие облучения q диагностическое облучение qизбегать “не необходимого” диагностического рентгенологического и КТ исследования , особенно абдоминального и органов малого таза; возможно – рентгенография грудной клетки qиспользовать УЗИ, MRI когда возможно q. ПЭТ не рекомендуется в период беременности; проводится после родов для оценки эффекта лечения; лактация прекращается на 24 часа q лечебное облучение q высокая частота абортов и аномалий q - зависит от дозы и триместра q. Облучение в Т 2 -3 ассоциировано с повышением риска развития лейкозов и солидных опухолей в 1 декаде жизни ( 3 -4 случая на 1 000 облученных) q. Ведет к снижению IQ и даже тяжелой умственной отсталости
Часть I Острые лейкозы и беременность
Основные положения • 66% случаев острого лейкоза во время беременности приходится на острый миелобластный лейкоз • При отсутствии лечения смерть наступает в течение нескольких месяцев • Отложить лечение можно в случае диагностики незадолго до родов
Терапевтическая тактика определяется • Необходимостью в срочном начале лечения после оценки гематологического статуса • Прогнозом заболевания • Риском химиотерапии для плода • Риском прерывания беременности или ее сохранения
NB! Тактика ведения беременности при остром лейкозе должна быть направлена на прерывание беременности в I триместре и начале II и на преждевременное родоразрешение в третьем
Основные методы лечения острых лейкозов во время беременности • Полихимиотерапия с подбором препарата в зависимости от триместра • Поддерживающее лечение при развитии побочных эффектов (антибактериальная, противогрибковая, противовирусная терапия) • Заместительная трансфузионная терапия • Экстракорпоральные методы (напр. , лейкоцитаферез при высоком лейкоцитозе) • Аллогенная трансплантация стволовых клеток и высокодозная химиотерапия с введением аутологичных стволовых клеток противопоказаны
Полихимиотерапия при беременности Здоровье матери Здоровье плода
Острый миелобластный лейкоз • Цитарабин? – – Возможен тератогенный эффект в первом триместре Внутриутробная гибель плода Внутриутробная задержка развития Транзиторная неонатальная цитопения • Антрациклины – кардиотоксичность для плода. Противопоказаны в I триместре Идарубицин – ПРОТИВОПОКАЗАН (имеет б. Ольшую липофильность, чем доксорубицин. Доксорубицин – предпочтительно во время беременности • Ингибиторы топоизомеразы II (этопозид) в качестве консолидирующей терапии – с осторожностью. Лучше – цитарабин+антрациклин в малых дозах.
Острый промиелоцитарный лейкоз • Имеет особую значимость из-за повышенного риска развития ДВС-синдрома • Необходимая схема терапии: антрациклин+ретиноиды (полный трансизомер ретиноевой кислоты – ATRA) • НО! Эти препараты противопоказаны в I триместре, поэтому при постановке диагноза на ранних сроках беременности показано прерывание
Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) Диагностика ОЛЛ I триместр II триместр <20 недель Прерывание беременности III триместр >20 недель По протоколу 3 -его триместра Лечить как небеременную пациентку I триместр Tal Shaphira et al. How I treat acute and chronic leukemia in pregnancy. Blood Reviews (2008) 22, 247– 259
Метотрексат • Противопоказан во время беременности – Самопроизвольное прерывание беременности применении в I триместре – Краниальный дизостоз – Отсроченная оссификация – Гипертелоризм - ненормальное (увеличенное) расстояние между двумя парными органами. Глазной гипертелоризм: широко раставлены глаза, увеличенная клиновидная кость, другие врожденные дефекты, возможно отставание умственного развития. – Микрогнатия - недоразвитие верхней челюсти – Ушные аномалии
Часть II Хронические миелопролиферативные заболевания (ХМПЗ)
Основные положения • Средний возраст пациенток с ХМПЗ – 50 -60 лет, поэтому нет единой тактики ведения беременности при ХМПЗ • Наиболее часто - эссенциальная тромбоцитемия • Основные осложнения у женщин с ХМПЗ связаны с тромбоцитозом (тромбозы, ДВС)
Достоверно чаще у женщин с ХМПЗ встречаются • Самопроизвольные аборты в I триместре • Антенатальная гибель плода на поздних сроках беременности • Синдром задержки внутриутробного развития плода • Преждевременные роды • Отслойка нормально расположенной плаценты
Алгоритм обследования женщин с ХМПЗ во время беременности • Исследование показателей периферической крови и гемостаза • Диагностика антифосфолипидного синдрома • Исследование мутаций генов, сопряженных с наследственной тромбофилией, уровня гомоцистеина • УЗИ плода дважды в каждом триместре • Допплерометрия с исследованием фетоплацентарного и маточно-плацентарного кровотока и кровотока в средней мозговой артерии плода начиная с 22 нед. Каждые 4 нед • КТГ плода на 33, 36, 38 неделе
Алгоритм лечения ХМПЗ во время беременности
Ведение беременности при хронических миелопролиферативных заболеваниях • Стратификация риска По крайней мере 1 из следующих определений беременности высокого риска: • Предшествующие большие тромботические осложнения или кровотечение • Предшествующие тяжелые осложнения беременности* • Количество тромбоцитов > 1500 х 109/л *тяжелые осложнения беременности: ≥ 3 в Т 1 или ≥ 1 в Т 2/Т 3 потери беременностей, вес при рождении <5 перцентилей беременности, внутриутробная смерть или мертворождение
Лечение а) беременность низкого риска • Целевой гематокрит ниже 45% • Аспирин 100 мг/дн • НМГ 4000 Е/дн после родов до 6 послеродового периода б) беременность высокого риска Вышеперечислленное, плюс • Если ранее были большие тромбозы или тяжелые осложнения беременности: НМГ всю беременность ( отмена аспирина, если осложнилось кровотечением) • Если тромбоциты > 1500 х 109/л : рассматривать ИФα • Если ранее были тяжелые кровотечения: избегать аспирина и рассматривать ИФα для снижения тромбоцитоза
Лечение тромбозов при ХМПЗ • Стратификация риска По крайней мере 1 из следующих определений беременности высокого риска: • Возраст старше 60 лет • Предшествующие большие тромботические осложнения • Количество тромбоцитов > 1500 х 109/л
Лечение тромбозов при ХМПЗ а) первичная профилактика Пациенты низкого риска • • PV - целевой гематокрит ниже 45% + Аспирин 100 мг/дн ЭТ - Аспирин 100 мг/дн если есть сердечно-сосудистые факторы риска Пациенты высокого риска Все выше перечисленное, плюс • Миелосупрессивная терапия б) острое осложнение • В соответствии с рекомендациями ( гепаринизация с переходом на варфарин с МНО 2 -3) • Аспирин 500 мг/дн при острых микрососудистых симптомах при ЭТ в) вторичная профилактика тромбозов • Аспирин 100 мг/дн долговременно после артериального или микрососудистого тромбоза • Варфарин ( МНО 2 -3) после венозной тромбоэмболии • Миелосупрессивная терапия (ИФα ; гидреа, анагрелид, бусульфан – избегать в Т 1)
I этап – подготовка к беременности Тромбоциты < 600*109/л Ацетилсалициловая кислота 50 -100 мг/сутки Тромбоциты > 600*109/л Ацетилсалициловая кислота 50 -100 мг/сутки + ИФНα 3 млн ЕД в день (или через день) Добавить комплекс витаминов группы B
II этап –беременность Тромбоциты < 600*109/л Ацетилсалициловая кислота 50 -100 мг/сутки + ИФНα 3 млн ЕД в день (или через день), если прием начат до лечения, витамины группы В Тромбоциты > 600*109/л Ацетилсалициловая кислота 50 -100 мг/сутки + ИФНα 3 млн ЕД в день (или через день), витамины группы В При выраженной гиперкоагуляции, признаках активации внутрисосудистого свертывания крови, тромбофилии, АФС → НМГ 2500 -5000 анти Xa МЕ/сут, плазмаферез Плацентарная недостаточность → метаболическая терапия + витамин С (1000 мг/сут) + витамин Е (400 мг/сут)
III этап - родоразрешение • Свежезамороженная плазма в профилактических целях не применяется • Возможно использование реинфузии аутоэритроцитов • Применение медицинского компрессионного трикотажа • Проведение регионарной анестезии не ранее чем через 12 часов последней профилактической дозы НМГ, не ранее чем через 24 ч последней лечебной дозы НМГ, не ранее чем за 2 нед. до последнего приема ацетилсалициловой кислоты • При плановом кесаревом сечении необходимо прекратить введение НМГ в профилактических целях за 24 ч до и возобновить через 3 часа после его окончания (или через 4 часа после удаления эпидурального катетера)
IV этап – послеродовый период Роды Ацетилсалициловая кислота 50 -100 мг/сутки + ИФНα 3 млн ЕД в день (или через день), если проводили лечение во время беременности Кесарево сечение, активация внутрисосудистого свертывания, наследственная тромбофилия, АФС НМГ* 2500 -5000 анти Xa МЕ/сут в теч 6 недель NB! Во время лактации прием ИФНα должен быть прекращен вследствие выделения этого препарата с молоком
Показания к применению плазмафереза во время беременности • Антифосфолипидный синдром • Выраженная гиперкоагуляция при наличии дополнительных факторов тромбофилии, не поддающаяся коррекции препаратами
Хронические миелолейкоз • Иматиниб, нилотиниб, дазатиниб • Интерферон-альфа (не проникает через плаценту – препарат выбора) Снижает уровень эстрадиола и прогестерона, снижая фертильность • Гидроксимочевина – для пациентов с непереносимостью интерферона-альфа во II и III триместрах (НО! Высокий риск преэклампсии) • Лейкоцитаферез • Бусульфан ( Миелосан) успешно использовался во время беременности, но были описаны пороки развития плода
Иматиниб • Имеет высокую тератогенность • Концентрация препарата в пуповине очень низкая или не определяется и он плохо проникает через сформированную плаценту→ можно применять, начиная со II триместра • Препарат необходимо отменить во время лактации или подавить лактацию В стадии полной ремиссии необходимо прекратить прием препарата
ХМЛ – постановка диагноза Интерферон-альфа Непереносимость интерферона? Нет ответа на лечение? I триместр Иматиниб II или III триместр Иматиниб или гидроксимочевина Плановое родоразрешение в не -цитопенический период Tal Shaphira et al. How I treat acute and chronic leukemia in pregnancy. Blood Reviews (2008) 22, 247– 259
Хронический лимфолейкоз • Хлорамбуцил (врожденные дефекты применении в I триместре, возможен прием во II и III триместрах) • Кортикостероиды (только для лечения аутоиммунных осложнений) • Флударабин (избегать во время беременности – пуриновый аналог) • Симптоматическое лечение (лейкоцитаферез)
Антимикробная терапия • • • А - В результате адекватных строго контролируемых исследований не выявлено риска неблагоприятного действия на плод в I триместр беременности (и нет данных, свидетельствующих о подобном риске в последующих триместрах). В - Изучение репродукции на животных не выявило риска неблагоприятного действия на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено. С - Изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено, однако потенциальная польза, связанная с применением ЛС у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на возможный риск. D - Имеются доказательства риска неблагоприятного действия ЛС на плод человека, полученные при проведении исследований или на практике, однако потенциальная польза, связанная с применением ЛС у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на возможный риск. Х - Испытания на животных или клинические испытания выявили нарушения развития плода и/или имеются доказательства риска неблагоприятного действия ЛС на плод человека, полученные при проведении исследований или на практике; риск, связанный с применением ЛС у беременных, превышает потенциальную пользу.
Группа В • • Пенициллины Цефалоспорины Меропенем Азтреонам Азитромицин, эритромицин Нитроимидазолы Нитрофураны Л. С. Страчунский и др. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии
Группа С • Имипенем • Гентамицин (по жизненным показаниям) запрещен в I триместре, в остальных – с осторожностью) • Оксазолидиноны Л. С. Страчунский и др. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии
Запрещены во время беременности • Тетрациклин, доксициклин: гепатотоксичность, нарушение развития скелета. • Ципрофлоксацин: повреждает суставы плода на любом сроке. • Фурагин, фурамаг, эрсефурил — потенциальная опасность для плода • Левомицетин – миелотоксичность • Диоксидин: мутации и отклонения развития ребенка. • Бисептол: очень опасен, замеляет рост и развитие, повышает риск врожденных аномалий различных систем – дефекты нервной трубки и пороки сердца. Триметоприм также является антагонистом фолиевой кислоты) • Хинолоны вызывают артропатию Tal Shaphira et al. How I treat acute and chronic leukemia in pregnancy. Blood Reviews (2008) 22, 247– 259 Л. С. Страчунский и др. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии
Кесарево сечение • Проводится после достижения гематологической ремиссии при отсутствии инфекционных осложнений и после восстановления костного мозга после проведенного лечения • Необходимо проводить перед следующим курсом химиотерапии для избежания миелосупрессии у новорожденного
Подавление лактации • Бромкриптин (пардолел). Принимается от 3 до 12 дней. Суточная концентрация в зависимости от интенсивности лактации) • Каберголин (достинекс). Принимается в течение 2 суток.
Скачать презентацию Тактика ведения беременности у женщин с онкогематологическими заболеваниями
тактика ведения беременности у женщин с хмпз.ppt