Т-звено иммунитета. Клеточный иммунный

Т-звено иммунитета. Клеточный иммунный ответ

Т-звено иммунитета: общая характеристика n Центральный орган – тимус n Клетки – Т-лимфоциты (Т-клетки) n Т-цитотоксические=Т-киллеры (уничтожают клетки организма, зараженные вирусами, бактериями, т. е. внутриклеточными патогенами) n Т-хелперы (вырабатывают цитокины, регулирующие формирование различных вариантов иммунного ответа) n Т-клетки распознают не свободный антиген, а антигенный пептид (эпитоп), встроенный в HLA-молекулы и презентированный АПК

Роль тимуса Убедительно показана при изучении заболевания, получившего название "синдром Ди. Джорджи (Di. George)", при котором генетически детерминированное недоразвитие этого органа приводит к отсутствию одной из популяций лимфоцитов - Т-лимфоцитов. У детей с таким врожденным иммунодефицитом проявлялась повышенная чувствительность к вирусным, грибковым и некоторым бактериальным инфекциям

Тимус (вилочковая железа) n Располагается за грудиной n Строение: n Капсула n Корковое вещество n Мозговое вещество n Клеточный состав n Тимоциты (предшественники Т-лимфоцитов) n Клетки микроокружения, создающие условия для селекции и созревания Т-лимфоцитов

Микроокружение в тимусе n Клеточное n Эпителиальные клетки n Секреторные (продуцируют IL-7 и др. цитокины, а также пептиды и гормоны тимуса) n Ретикулярные (поддерживающие) n Клетки-няньки n Дендритные клетки n Макрофаги участвуют в селекции тимоцитов n Молекулярное n Тимопоэтин n Тимулин Гормоны тимуса (действуют не только в тимусе, но и на периферии) n Тимозины

Ключевым структурным и функциональным элементом иммунной системы является лимфоцит. Морфологически – это округлые клетки диаметром 7 -9 микрон с плотным ядром и узким ободком цитоплазмы. Наиболее характерной чертой этой популяции является способность распознавать собственные и чужеродные антигены. Лимфоцит – носитель рецептора для антигена, в случае контакта с которым происходит активация, пролиферация и дифференцировка в эффекторные или регуляторные участники иммунных процессов

Т-клетки n Разновидность лимфоцитов, основные этапы развития которых проходят в тимусе, что и определило их название (тимусзависимые, или Т-лимфоциты). Для них характерно участие в реализации иммунного ответа в качестве исполнительных и регуляторных клеток

Основное назначение тимуса – формирование зрелых Т-клеток. Включает: Появление антигенраспознающих рецепторов Дифференцировку Т-клеток на субпопуляции Отбор клонов Т-клеток, способных распознавать чужие АГ-пептиды в комплексе со своими HLA

Процессинг внеклеточных антигенов -Процессинг начинается с поглощения антигена антигенпрезентирующей клеткой. -Затем происходит частичная деградация антигена с вычленением эпитопов. -После этого в цитоплазме АПК каждый вычлененный фрагмент соединяется с молекулой МНС и образуется «процессированный антиген» – так называется комплекс [эпитоп + МНС]. МНС -Представление комплекса HLA- 11+пептид Т-лимфоциту

Общий маркер для всех разновидностей этих Т- лимфоцитов, отсутствующий у других к леток, — молекулярный комплекс TCR–CD 3 - включает антигенраспознающий димер TCR и вспомогательный молекулярный комплекс CD 3. TCR состоит из двух субъединиц, заякоренных в клеточной мембране и ассоциирован с многосубъединичным комплексом CD 3. Взаимодействие TCR с MHC и связанным с ним антигеном ведет к активации запуску иммунного ответа

В тимусе T-лимфоциты дифференцируются, приобретая Т- клеточные рецепторы и поверхностные маркеры опосредующие их взаимодействие с антигенпредставляющими клетками Т-лимфоциты несут на своей поверхности маркеры – антигены, которые объединены в кластеры дифференцировки (CD) Рецептор CD 3 CD 4 (у Т-хелперов) CD 8 (у Т-цитотоксических) CD 28 CD 40 L CD 25

АГ-независимый этап развития Т-лимфоцитов Тимоцит Стадии Локализация Маркеры последовательно ПСК В костном получает сигналы: полипотентная мозге изменения ЛСК Миграция в CD 4–CD 8– поверхностного лимфоидная тимус фенотипа, Про-Т перестройки генов Пре-Т для приобретения Т Незрелый Т Кора тимуса CD 4+CD 8+ -лимфоцитами специфичностей Зрелый Т Мозговой CD 4+CD 8– слой тимуса или рецепторов CD 4–CD 8+

Позитивная и негативная селекция тимоцитов в тимусе рецептор Т-клеток Позитивная и негативная селекция Т-лимфоцитов в тимусе: а – Т-лимфоцит, способный с помощью своего рецептора распознать собственные антигены тканевой совместимости (1), экспрессированные на эпителиальных клетках тимуса (ЭКТ), проходит позитивную селекцию и вступает в дальнейшее развитие; б – Т-лимфоцит, неспособный распознать собственные антигены тканевой совместимости (1) на поверхности ЭКТ, не проходит позитивную селекцию и получает сигнал запрограммированной смерти – апоптоза; в – Т- лимфоцит, способный распознать пептидные фрагменты аутоантигенов (3) на поверхности антигенпрезентирующих клеток (АПК) в комплексе с собственными антигенами тканевой совместимости (1), на этапе негативной селекции получает сигнал запрограммированной смерти – апоптоза. 2 – пептидные фрагменты чужеродных антигенов в комплексе с 1.

Позитивная и негативная селекция n Позитивная селекция – сохранение тимоцитов, распознающих собственные молекулы МНС n Негативная селекция – уничтожение тимоцитов, распознающих собственные антигенные пептиды в комплексе с МНС- молекулами (чтобы предотвратить возможность аутоиммунных реакций) n В результате выживают и превращаются в зрелые Т-клетки только 2 -5% тимоцитов

В тимусе идет пролиферация тимоцитов, ежедневный прирост количества тимоцитов составляет 20– 25% (зеленый цвет). Из них только 2– 5% ежедневно покидают тимус в виде зрелых Т-лимфоцитов (красный цвет), а 95– 98% погибают в тимусе (серый цвет)

CD 4+- и СD 8+-лимфоциты В тимусе Т-лимфоциты дифференцируются на две субпопуляции, содержащие антигены CD 4 либо СD 8) Лимфоциты CD 8 обладают цитотоксическими Лимфоциты CD 4 свойствами, а также обладают супрессорным эффектом, заключающимся в их свойствами клеток- способности подавлять помощников - активность других клеток хелперов (Тх) иммунной системы

n Вышедшие из тимуса зрелые Т-клетки называют наивными, так как они еще не встречались с антигеном n После встречи с антигеном начинается АГ-зависимый этап развития Т-лимфоцитов

АГ-зависимый этап развития Т-лимфоцитов лимфоузлы Проходит в периферических органах иммунной системы МАЛТ селезенка

АГ-зависимый этап развития Т-лимфоцитов CD 8 лимфоциты дифференцируются в армированные Т-цитотоксические клетки CD 4 лимфоциты – T-хелперы-0 – (Th 0) дифференцируются в Th 1, либо Th 2 АПК презентирует АГ наивным Т- лимфоцитам, в результате чего:

Выделяют несколько подтипов Т -хелперов: Т-хелперы 0 (Th 0) — «наивные» , недифференцированные Т- хелперы Т-хелперы 2 (Th 2) — Т-хелперы 1 (Th 1) — активируют В-лимфоциты, преимущественно способствуя развитию способствуют развитию гуморального иммунного клеточного иммунного ответа; продуцируют ответа, активируя Т- интерлейкины 4, 5 и 13; киллеры; основной выделяемый цитокин — интерферон-гамма

Th 1 n Для их развития требуeтся IL-12, выделяемый дендритными клетками n Th 1 вырабатывают IFNγ, IL-2 и др. цитокины, стимулирующие макрофаги и Т-цитотоксические клетки n Значение Th 1: n стимуляция защиты от внутриклеточных патогенов: n Микобактерий – возбудителей туберкулеза, проказы n Вирусов

Th 2 n Для их развития требуется IL-4 n Th 2 вырабатывают: n IL-4 – стимулирует В-лимфоциты и выработку иммуноглобулинов (в 1 очередь Ig. E) n IL-5 – привлекает и активирует эозинофилы n Значение Th 2: n Поддержка гуморального иммунного ответа n Стимуляция защиты от гельминтов

Клеточный иммунный ответ: фаза индукции (запуска) n Поступление АГ n Захват антигенпрезентирующей (дендритной) клеткой АГ, его процессинг и перенос в регионарный лимфоузел n Презентация АГ: формирование иммунологического контакта между АПК и Т-лимфоцитом, передача сигнала внутрь клеток

Взаимодействия рецепторов в синапсе n Т-лимфоцит с помощью TCR распознает АГ пептид, встроенный в HLA-молекулу АПК. Сигнал через CD 3 передается внутрь Т-лимфоцита n Дополнительные: n Т-хелпер с помощью CD 4 соединяется с HLA-II n Т-цитотоксический с помощью CD 8 – c HLA-I n Костимулирующие: n CD 40 АПК взаимодействует с CD 40 L Т-клетки n CD 80 АПК соединяется с CD 28 Т-клетки (без этого взаимодействия разовьется анергия, т. е. неотвечаемость на антиген)

n. Сигнал от рецепторов через множество вторичных вестников (киназы, Ca 2+ и др. ) достигает ядерных факторов, запускающих транскрипцию генов → активация клетки

Фаза индукции (продолжение) n Активация Т-лимфоцита (выработка им IL-2 – главного фактора роста Т-клеток, и экспрессия его рецептора → аутокринная стимуляция) n Клональная экспансия (размножение клона Т- лимфоцитов, распознавших антиген) n Дифференцировка: n Наивных CD 8 лимфоцитов – в армированные Т- цитотоксические n Наивных CD 4 лимфоцитов (Th 0) – в Th 1 n Миграция Т-клеток из лимфоузла в кожу, слизистые оболочки

Эффекторная фаза клеточного иммунного ответа Воспалительный (Th 1+макрофаги) – Цитотоксический (Т- против бактерий, киллеры) – против способных выжить клеток, после поглощения их инфицированных фагоцитами вирусами, (Mycobacterium опухолевых клеток tuberculosis) Отличается в зависимости от варианта:

Воспалительный вариант клеточного ИО: эффекторная фаза n Макрофаги презентируют АГ Т-хелперам-1, сформировавшимся в фазу индукции n Распознав АГ, Th 1 выделяют IFNγ и другие цитокины, стимулирующие макрофаги n Макрофаги активируются и разрушают поглощенные бактерии, которые они без помощи Th 1 не могли уничтожить (так, IFNγ стимулирует образование NO, убивающего устойчивые к перевариванию микобактерии) n Активируясь, МФ выделяют провоспалительные цитокины (IL-1β, IL-6, TNFα), а также АФК, NO, ферменты, повреждающие не только патогены, но и нормальные клетки

Цитотоксический вариант клеточного ИО: эффекторная фаза n Сформировавшийся в фазу индукции армированный Т-цитотоксический лимфоцит уничтожает мишени без дополнительной активации n Мишень – клетка, инфицированная вирусом n Вирусные антигены расщепляются на протеасомах до пептидов, которые соединяются с HLA-I и выводятся на поверхность (так клетка сигнализирует о своей инфицированности) n Т-киллер с помощью ТCR распознает встроенный в HLA-I антигенный пептид, а с помощью CD 8 – саму молекулу HLA-I

Распознав клетку-мишень, Т-киллер наносит летальный удар с помощью цитотоксических медиаторов

Механизмы Т-киллинга n Перфорин – полимеризуясь, формирует каналы в мембране клетки-мишени, в клетку входят ионы Na+, за ними – вода, клетка набухает и лопается. n Гранзимы – входят через отверстие, подготовленное перфорином и активируют внутриклеточные посредники апоптоза – каспазы, запускающие программированную гибель n TNFβ, Fas. L – соединяются с рецепторами на поверхности клетки-мишени, сигнал передается на каспазы → апоптоз

NK-клетки n Большие гранулярные лимфоциты n Маркеры: CD 16, CD 56 n Относятся к врожденному иммунитету (не нуждаются в презентации АГ, уничтожают мишени при первом же контакте) n Мишени: собственные клетки, на которых имеются молекулы клеточного стресса и отсутствуют HLA (зараженные вирусами и опухолевые клетки) n Киллинг: n Перфорин, гранзим

Ориентировочные нормы (в % от общего числа лимфоцитов крови) Показатель СD-маркер Норма Т-лимфоциты CD 3 60 -80% Т-хелперы CD 4 40 -60% Т-цитотоксические CD 8 20 -30% Иммунорегуляторный CD 4/CD 8 1, 5 -2, 2 индекс В-лимфоциты СD 19, CD 20, CD 21, CD 22 10 -20% NK-клетки (естественные CD 16, CD 56 10 -20% киллеры)