Т-ЛИМФОЦИТЫ РАЗВИТИЕ СУБПОПУЛЯЦИИ МАРКЕРЫ ЛИМФОЦИТЫ СОСТАВЛЯЮТ 20

Т-ЛИМФОЦИТЫ: РАЗВИТИЕ, СУБПОПУЛЯЦИИ, МАРКЕРЫ

ЛИМФОЦИТЫ СОСТАВЛЯЮТ 20 -40% ЛЕЙКОЦИТОВ КРОВИ И 99% ЛИМФЫ. В ОРГАНИЗМЕ 1010 -1012 ЛИМФОЦИТОВ (ОКОЛО 1, 5 КГ). ЛИМФОЦИТЫ ПОСТОЯННО РЕЦИРУЛИРУЮТ В ЛИМФОИДНЫЕ ОРГАНЫ И В ТКАНЕВЫЕ ПРОСТРАНСТВА, ОБЕСПЕЧИВАЯ ВЫСОКУЮ СТЕПЕНЬ ИНТЕРГАЦИИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ. НА ОСНОВАНИИ ПРОИСХОЖДЕНИЯ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ СВОЙСТВ ЛИМФОЦИТЫ ПОДРАЗДЕЛЯЮТСЯ, ПО КРАЙНЕЙ МЕРЕ, НА ТРИ ПОПУЛЯЦИИ Т-, В- И NK (NATURAL KILLER) КЛЕТКИ

Джеймс Гованс (Англия)

Только после работ 60 -х годов XX в. Джеймса Гованса (James Gowans, 1924) внимание иммунологов привлекли, наконец, лимфоциты. Дж. Гованс в опытах на крысах показал, что хронический дренаж грудного лимфатического протока, который физически "вымывает" лимфоциты из организма, приводит к утрате способности животных к развитию иммунного ответа. Заодно эти опыты показали, насколько быстро лимфоциты рециркулируют между лимфоидными органами и системным кровотоком.

Максимов Александрович

ОБЩИЙ ЛИМФОИДНЫЙ ПРОГЕНИТОР: C-kitмало. ИЛ-7 Р+Lin-CD 34+/-Thy-1+ КЛЮЧЕВУЮ РОЛЬ В РАЗВИТИИ ЛИМФОЦИТОВ ИГРАЕТ ЭКСПРЕССИЯ РЕЦЕПТОРА ИЛ-7 ВЫРАБАТЫВАЮТ КЛЕТКИ СТРОМЫ КОСТНОГО МОЗГА. ДЛЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ В НАПРАВЛЕНИИ Т-ЛИМФОЦИТОВ НЕОБХОДИМА ЭКСПРЕССИЯ ФАКТОРА ТРАНСКРИПЦИИ NOTCH ДЛЯ В-ЛИМФОЦИТОВ – PAX 5

Notch – связанный с мембраной фактор транскрипции. Сигналы через Notch рецептор важны для определения судьбы в развитии Т-лимфоцитов, но не В-лимфоцитов, из лимфоидной родоначальной клетки

CD 339 JAG 1 – Jagged 1 Зазубренный белок типа 1 (JAG 1) аналог соответствующего белка дрозофил. Трансмембранный белковый лиганд для Notch 1 рецептора. 150 к. Д. Notch и Notch лиганды присутствуют или число их возрастает при некоторых опухолях человека, в зависимости от тканевой локализации. Notch рецепторы, экспрессируемые на гемопоэтических стволовых клетках, взаимодействуют с лигандами на костномозговых стромальных клетках и контролируют развитие и дифференцировку Тклеток.

Т-ЛИМФОЦИТЫ – ЗАВИСИМЫЕ В РАЗВИТИИ ОТ ТИМУСА ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫЕ КЛЕТКИ, РАСПОЗНАЮЩИЕ АНТИГЕН С УЧАСТИЕМ МНС МОЛЕКУЛ И ДИФФЕРЕНЦИРУЮЩИЕСЯ В ЭФФЕКТОРЫ КЛЕТОЧНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА (КЛЕТОЧНЫЙ ИММУНИТЕТ)

Неонатальная тимэктомия под микроскопом Джек Миллер (Jacques Miller) в 1961 году открыл центральную роль тимуса в иммунной системе.

СПРАВА «WASTING SYNDROME» ПОСЛЕ НЕОНАТАЛЬНОЙ ТИМЭКТОМИИ

Мыши Nude

nu/nu мыши не могут длительно выживать в нормальных нестерильных условиях. Смертность составляет 100% в течение 25 недель и 50% в течение первых двух недель жизни

Генетический дефект, обозначенный nu контролируется рецессивным геном на хромосоме 11 у мышей. Гомозиготные мыши (nu/nu) лишены волос и имеют рудимент тимуса Гетерозиготные (nu/+) мыши покрыты шерстью и имеют нормальный тимус

ДВЕ ГЛАВНЫЕ МОДЕЛИ ПРОИСХОЖДЕНИЯ КЛЕТОК ТИМИЧЕСКОГО ЭПИТЕЛИЯ (КРАСНАЯ – ЭКТОДЕРМА, СИНЯЯ – ЭНДОДЕРМА). У мышей тимус развивается из эндодермы 3 глоточного кармана и эктодермы 3 жаберной щели. У человека тимус закладывается на 6 недели эмбриогенеза В ТИМУСЕ ЕСТЬ КОМПОНЕНТЫ МЕЗОДЕРМЫ

Мыши SCID обладают генетической аутосомальной рецессивной мутацией (scid – severe combined immunodeficiency). Обнаружена в 1980 г. Bosma (США) у C. B-17/Icr мышей. Мыши SCID имеют тяжелый комбинированный иммунодефицит с поражением Т- и В-лимфоцитов. У них в норме NK, макрофаги, и гранулоциты. Мутация на уровне генов RAG 1 и RAG 2, приводящая к дефекту генов ответственных за рекомбинацию генов Ig и ТКР.

Трансгенные мыши NOD/SCID/IL 2 Rgcnull лишены не только Т- и В-клеток, но и NK клеток. Трансплантация CD 34+ гемопоэтических стволовых клеток человека ( «гуманизированные мыши» “) приводит к развитию иммунных клеток человека, включая функциональные CD 4+ and CD 8+ T-клетки. Через 4 месяца в циркуляции выявляются до 35% клеток человека.

М А С С А Г Р А М М возраст (годы) Возрастные изменения тимуса. После пубертатного возраста снижается размер и число тимоцитов в тимусе

Тимус (Thymus) - центральный орган иммунной системы, расположенный за грудиной выше сердца. ОСНОВНЫЕ ФУНКЦИИ: 1. РАЗВИТИЕ Т-ИМФОЦИТОВ. 2. ПЕРЕГРУППИРОВКА ГЕНОВ ТКР 3. ПОЛОЖИТЕЛЬНАЯ И НЕГАТИВНАЯ СЕЛЕКЦИЯ Т-ЛИМФОЦИТОВ 4. ГОРМОНАЛЬНАЯ ФУНКЦИЯ 5. КОНТРОЛЬ АУТОИММУНИТЕТА

Т-клетки Лимфоциты, которые первично дифференцируются в тимусе и служат главной популяцией в контроле и развитии иммунного ответа подразделяются на основные субпопуляции: цитотоксические Т-клетки (ЦТЛ), T-хелперы (Th 0, Th 1, Th 2, Th 17, Tfh), Т-регуляторные (Treg, Tr 1, Th 3)

Т-хелперы (Th) (CD 4+) Функциональная субпопуляция Т клеток, которые способствуют генерации цитотоксических Т лимфоцитов и участвуют в межклеточной кооперации с В-клетками, активируя их в направлении синтеза антител. Th распознают антиген в ассоциации с молекулами MHC класса II (феномен двойного распознавания)

Цитотоксические Т клетки (СD 8+) Клетки-киллеры, способные убивать инфицированные вирусом клетки, опухолевые клеткимишени, несущие на поверхности антигенные пептиды в комплексе с молекулами MHC класса I (феномен двойного распознавания, но для эффекторной функции)

РЕГУЛЯТОРНЫЕ Т-КЛЕТКИ (CD 4+CD 25+Fox. P 3+) Естественные (природные) и индуцибельные Т-клетки, зависимые от тимуса, регулирующие (супрессирующие) функцию других клеток иммунной системы

РЕГУЛЯТОРНЫЕ Т-ЛИМФОЦИТЫ (ОХРАНА ИММУННОЙ СИСТЕМЫ) n. CD 4+CD 25+Fox. P 3+ ЕСТЕСТВЕННАЯ (NATURAL) ПОПУЛЯЦИЯ СУПРЕССОРНЫХ Т-КЛЕТОК, РАЗВИВАЮЩИХСЯ В ТИМУСЕ И РЕГУЛИРУЮЩИХ ШИРОКИЙ СПЕКТР ИММУННЫХ РЕАКЦИЙ. ОСНОВНАЯ ФУНКЦИЯ – ПОДАВЛЯТЬ АКТИВНОСТЬ АУТОРЕАКТИВНЫХ Т-КЛЕТОК, КОТОРЫЕ МОГУТ ВЫЗВАТЬ АУТОИММУННОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ

ЕСТЕСТВЕННЫЕ n. Treg: CD 4+CD 25+Fox. P 3+ РАЗВИВАЮТСЯ В ТИМУСЕ СУПРЕССИРУЮТ CD 4 И CD 8 Т-КЛЕТКИ ИНДУЦИБЕЛЬНЫЕ РТК (Tr 1 и Th 3): СD 4+CD 25+Fox. P 3+/ВЫРАБАТЫВАЮТ ИЛ-10, ТФРβ РАЗВИВАЮТСЯ НА ПЕРИФЕРИИ

Foxp 3 – (Forkhead/winged helix transcription factor – разветвленный крыловидный спиральный фактор транскрипции); factor forkhead (вильчатая головка) box P 3. Фактор транскрипции, экспрессируемый CD 25+CD 4+ регуляторными Т-клетками (Тreg). Индуцируется в тимусе в процессе дифференцировки Treg и, возможно, на периферии в процессе дифференцировки наивных Т-клеток в Treg, вырабатывающие ТФР.

Клетки памяти (memory cells) (CD 4 и CD 8) Долгоживущие лимфоциты, примированные антигеном, но не достигшие конечной дифференцировки в клетки-эффекторы. При рестимуляции тем же антигеном они реагируют намного активнее, чем наивные лимфоциты

«Обучение» Т клеток. Процесс, при котором происходит селекция развивающихся тимоцитов, что приводит к появлению клеток, распознающих пептиды с участием собственных молекул MHC в отличие от незрелых клеток, распознающих собственные антигенные пептиды.

ПРЕ-Т ПЕРЕГРУППИРОВКА ГЕОВ ТКР НЕЗРЕЛЫЙ ТИМОЦИТ ПОЗИТИВНАЯ СЕЛЕКЦИЯ КЛЕТОК РЕЦЕПОТРАМИ К МНС АПОПТОЗ КЛЕТОК НЕ СВЯЗАВШИХ МНС НЕГАТИВНАЯ СЕЛЕКЦИЯ И АПОПТОЗ ВЫСОКО АФФИННЫХ КЛЕТОК ДЛЯ СВОЕГО МНС Мф ЗРЕЛЫЕ CD 4 ИЛИ CD 8 ДК ПОЗИТИВНАЯ И НЕГАТИВНАЯ СЕЛЕКЦИЯ Т-КЛЕТОК В ТИМУСЕ

СТАДИИ РАЗВИТИЯ ТИМОЦИТОВ: 1. (ДН): CD 4 -CD 8(также CD 44, CD 25, ТКР, ц. CD 3, CD 2) 2. (ДП): CD 4+CD 8+ (также CD 44, CD 25 -, CD 3/ ТКР) 3. (ОП): CD 4+ или CD 8+ (также CD 44, СD 3/ ТКР)

Нормальный тимоцит и тимоцит в апоптозе Нормальный тимоцит Тимоцит в апоптозе

СD 4 И CD 8 КОРЕЦЕПТОРЫ Т-ЛИМФОЦИТОВ

ИЗ ТИМУСА «ВЫХОДЯТ» ЗРЕЛЫЕ, НО «НАИВНЫЕ» (NAÏVE) Т. Е. ЕЩЕ НЕ КОНТАКТИРОВАВШИЕ СО СПЕЦИФИЧНЫМ ДЛЯ НИХ АНТИГЕНОМ СD 4+CD 8 - ИЛИ CD 8+CD 4 Т-ЛИМФОЦИТЫ,

Клеточный состав дольки тимуса

ТИМУС ЧЕЛОВЕКА ТЕЛЬЦА ГАССАЛЯ (ПЛОД 26 НЕДЕЛЬ)