Symplicity Система денервации почечных артерий КАК ВСЕ

Symplicity Система денервации почечных артерий

КАК ВСЕ НАЧИНАЛОСЬ? • Start-Up компания по производству медицинских изделий; Mountain View, California (USA) • Разработка инновационного транскатетерного метода лечения артериальной гипертонии • Концепция разработана в «инкубаторе» , специализирующемся на разработке медицинских изделий – The Foundry • Ardian начала работать как независимая компания в 2005 г. • Финансирование 47 млн долларов в начале 2009 г; частная собственность • Опытная управленческая команда • Награда “Innovation awards” на TCT 2009 и Euro. PCR 2010 2

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ (АГ): ВАЖНЕЙШАЯ ПРОБЛЕМА В ЗДРАВООХРАНЕНИИ • Статистика: o АГ страдает один из троих взрослых жителей в мире o 1 млрд случаев в мире 1, 6 млрд к 2025 г. • АГ страдают более 50% лиц старше 65 лет. Заболеваемость у женщин выше, чем у мужчин. 85 -90% случаев приходить на долю эссенциальной АГ • АГ резко увеличивает риск развития инфаркта миокарда, инсульта, сердечной недостаточности, почечной недостаточности и резистентности к инсулину • Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в России составляет 57%, почти 20% умирают в трудоспособном возрасте. В 90 % случаев причиной смерти становится ИБС или инсульт 3 Источник: Американская кардиологическая ассоциация, Всемирная организация здравоохранения

МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ АГ НЕ ВСЕГДА ЭФФЕКТИВНА! 30% не получают лечение Причины: 35% контроль АД на терапии не достигнут 1. псевдорезистентная АГ o врач-обусловленная o пациент-обусловленная o независимые причины 2. резистентная (рефрактерная) АГ (до 15%) 35% контроль АД на терапии достигнут Резистентная АГ – диагностируется при невозможности достижения целевого АД с помощью комбинации из 3 гипотензивных препаратов, включающей диуретик и немедикаментозные методы лечения 4

ПСЕВДОРЕЗИСТЕНТНАЯ ГИПЕРТОНИЯ 1. Врач-обусловленным причины: • неточность измерений АД • причины, связанные с назначением лекарственной терапии • недооценка проблемы переносимости назначенных препаратов • необоснованные рекомендации по ограничению физической активности • отсутствие доверительных отношений с пациентом 2. Пациент-обусловленные причины • отсутствие приверженности к лечению • перегрузка объемом (чрезмерное потребление жидкости) • чрезмерное потребление соли • курение, злоупотребление алкоголем, кофеин, стрессы, малоподвижный образ жизни 3. Независимые причины • гипертония "белого халата» • ожирение и гиперинсулинемия • синдром ночного апное • беспокойство и панические атаки • хроническая боль • быстрый метаболизм лекарственных препаратов

РОССИЙСКИЕ ДАННЫЕ ПО РЕЗИСТЕНТНОЙ АГ (ИССЛЕДОВАНИЕ РЕГАТА-ПРИМА) 1. При резистентной АГ очень часто поражаются органы-мишени o гипертрофия ЛЖ > чем у 55% o микроальбуминурия у 23% o стойкая повышение креатинина > 8% 2. Риск сердечно-сосудистых осложнений возрастает в 2, 5 раза 3. Ассоциированные клинические состояния были диагностированы у трети пациентов, нередко в сочетаниях o ИБС, в том числе ее осложненные формы – ОИМ, а также процедура коронарной реваскуляризации, ХПН. o осложненные формы цереброваскулярных заболеваний: ишемический/геморрагический инсульт и транзиторная ишемическая атака. Пациенты резистентной АГ - категория очень высокого риска осложнений Кардиологический вестник № 1 | 2011

АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ, НЕ КОНТРОЛИРУЕМОЙ НА ФОНЕ ГИПОТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ Mahfoud F, Himmel F, Ukena C, Schunkert H, Böhm M, Weil J: Treatment strategies for resistant arterial hypertension. Dtsch Arztebl Int 2011; 108(43): 725– 31. DOI: 10. 3238/arztebl. 2011. 0725

СВЯЗЬ МЕЖДУ ПОЧКАМИ И ЦНС • Симпатические эфферентные и афферентные нервы почки располагаются в толще и непосредственной близости от стенки почечной артерии и играют ключевую роль в развитии и поддержании системной АГ • Активация СНС не только поддерживает АГ, но и способствует развитию сопутствующих заболеваний • Медикаментозная терапия (ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов к ангиотензину, ингибиторы ренина) • RDN направлена на разрыв «порочного» круга 8

АКТИВНОСТЬ СИМПАТИЧЕСКИХ НЕРВОВ ПОЧКИ: • ↑ Сократительная способность • ↑ ЧСС • Гипертрофия миокарда Афферентные • Нарушения ритма • Сердечная нервы недостаточность • Атеросклероз Эфферентные нервы Артериальное давление ↑ Выброс ренина Активация РААС ↑ Задержка натрия ↓ Почечный кровоток ↓ Функция почек сопутствующие заболевания Schlaich et al. Hypertension. 2009; 54(6): 1195 -1201. 9

АКТИВНОСТЬ СИМПАТИЧЕСКИХ НЕРВОВ ПОЧКИ: • Сужение сосудов • Атеросклероз Эфферентны -- Денервация е нервы • ↑ Сократительная способность • ↑ ЧСС • Гипертрофия • Нарушения ритма Афферентные • Сердечная почек (RDN)-- недостаточность нервы Артериальное давление ↑ Выброс ренина Активация РААС ↑ Задержка натрия ↓ Почечный кровоток ↓ Функция почек сопутствующих заболеваний Schlaich et al. Hypertension. 2009; 54(6): 1195 -1201. 11

ИСТОРИЯ ВОПРОСА 1952 12

АНАТОМИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ Просвет сосуда Медиа • Нервы отходят от T 10 -L 2 • Направляются по ходу почечной артерии к почке • Располагаются преимущественно в адвентиции • Единственное место, где эфферентные и афферентные нервы почки проходят вместе Адвентиция Нервы почки 13

СИСТЕМА ПОЧЕЧНОЙ ДЕНЕРВАЦИИ SYMPLICITY • Низкопрофильный катетер с электродом на кончике • Проводит ВЧ-энергию к месту абляции • Патентованный ВЧ-генератор o низкая мощность o автоматический o встроенные алгоритмы контроля безопасности • Стандартная интервенционная методика • 40 минут от первой до последней подачи ВЧ-энергии

Video

БЕЗОПАСНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ СОСУДОВ ДОКАЗАНА ДОКЛИНИЧЕСКИМИ ИССЛЕДОВАНИЯМИ • Масштабное исследование (более 300 экспериментальных моделей) • Ангиография и гистология: 7, 30, 60 и 180 суткам • Отсутствие стеноза или сужения просвета в артериях, подвергшимся манипуляции • Алгоритм ВЧ-генератора оптимизирован для минимизации повреждения сосудов 16

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Первый опыт у человека Symplicity HTN-1 Серия пилотных исследований Symplicity HTN-2 Проспективное рандомизированное клиническое исследование в Европе и Австралии Европа и Австралия США Другие области исследований: Symplicity HTN-3 Проспективное рандомизированное Инсулинорезистентность, сердечная недостаточность и кардиоренальный клиническое исследование синдром, ночное апное и др. 17

ПРИЗНАННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ Lancet. 2010. published electronically on Nov 17, 2010 18

SYMPLICITY HTN-1 Lancet. 2009; 373: 1275 -1281 Начальная когорта – описана в журнале Lancet в 2009 г. : - Впервые у человека, не рандомизированное исследование - 45 пациентов с рефрактерной АГ (САД≥ 160 мм рт. ст. на ≥ 3 антигипертензивных средствах, включая диуретик, р. СКФ ≥ 45 мл/мин) - 12 -месячные данные Расширенная когорта – данный отчет (Symplicity HTN-1): - Расширенная когорта больных (n=153) - 24 -месячный период наблюдения Sievert et al. European Society of Cardiology. 2010. 19

ИСХОДНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ БОЛЬНЫХ Демографические Возраст (лет) 57 ± 11 Пол (% женщин) 39% Раса (% небелых) 5% Сопутствующие Сахарный диабет II типа (%) 31% заболевания ИБС(%) 22% Гиперлипидемия (%) 68% р. СКФ (мл/мин//1, 73 м 2) Артериальное давление Исходное АД (мм рт. ст. ) Число антигипертензивных средств (среднее) 83 ± 20 176/98 ± 17/15 5, 0 ± 1, 4 Ингибитор АПФ/БРА (%) 90% Бета-блокатор (%) 82% Блокатор кальциевых каналов(%) 75% Вазодилататор (%) 19% Диуретик (%) 95% Спиронолактон (%) 21% Sievert et al. European Society of Cardiology. 2010. 20

ПРОФИЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ • 38 минут – медиана времени от первой до последней абляции o В среднем 4 абляции в одной артерии • Внутривенные наркотики и седативные препараты для купирования боли во время подачи ВЧ-энергии • Отсутствие поломок, неисправностей катетера или генератора • Отсутствие серьезных осложнений • Небольшие осложнения у 4 из 153: o 1 диссекция почечной артерии во время проведения катетера (до подачи ВЧ-энергии), без последствий o 3 осложнения в месте доступа в бедренную артерию, без последствий Sievert et al. European Society of Cardiology. 2010. 21

ПРОФИЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ • 81 пациент: КТ-ангиографией через 6 месяцев, МРангиографией или дуплексным УЗИ почек o Отсутствие сосудистых аномалий на всех участках воздействия ВЧ-энергией o Один случай прогрессирования уже имеющегося стеноза, не обусловленное воздействием ВЧ-энергии (стентирование без дальнейших последствий) • Две смерти в период наблюдения; оба случая не связаны с устройством или лечением • Отсутствие ортостатической гипотонии или электролитных нарушений • Отсутствие изменений функции почек (∆ р. СКФ) o 12 месяцев: -2, 9 мл/мин/1, 73 м 2 (стат. незначимо. ) Sievert et al. European Society of Cardiology. 2010. 22

СТАТИСТИЧЕСКИ ДОСТОВЕРНОЕ И УСТОЙЧИВОЕ СНИЖЕНИЕ АД 10 Систоли. Systolic Диастолическое Diastolic ческое 0 -20 -10 -24 -11 -25 -11 -23 -11 -26 -14 -32 -14 1 мес 1 M 3 мес 3 M 6 мес 6 M 12 мес 12 M 18 мес 18 M 24 мес 24 M (n=138) (n=135) (n=86) (n=64) (n=36) (n=18) Изменение АД -10 (мм рт. ст. ) -20 -30 -40 -50 Sievert et al. European Society of Cardiology. 2010. 23

SYMPLICITY HTN-2 Lancet. 2010. published electronically on November 17, 2010 • • • Цель: продемонстрировать эффективность RDN в снижении АД у больных с рефрактерной АГ в проспективном рандомизированном контролируемом клиническом исследовании Больные: 106 пациентов рандомизированы 1: 1 в две группы (RDN и контрольная) Исследовательские центры: 24 центра в Европе, Австралии и Новой Зеландии (67% отмечены как Centers of Excellence в лечении артериальной гипертонии) Symplicity HTN-2 Investigators. The Lancet. 2010. 24

ИСХОДНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ RDN (n=52) Контроль (n=54) Величина p Исходное систолическое АД (мм рт. ст. ) 178 ± 18 178 ± 16 0, 97 Исходное диастолическое АД (мм рт. ст. ) 97 ± 16 98 ± 17 0, 80 Возраст 58 ± 12 0, 97 Пол (% женщин) 35% 50% 0, 12 Раса (% белых) 98% 96% >0, 99 31 ± 5 0, 77 Сахарный диабет II типа 40% 28% 0, 22 Ишемическая болезнь сердца 19% 7% 0, 09 Гиперхолестеринемия 52% >0, 99 77 ± 19 86 ± 20 0, 013 21% 11% 0, 19 Креатинин сыворотки (мг%) 1, 0 ± 0, 3 0, 9 ± 0, 2 0, 003 Отношение альб. /креат. мочи (мг/г)† 128 ± 363 109 ± 254 0, 64 Цистатин C (мг/л)†† 0, 9 ± 0, 2 0, 8 ± 0, 2 0, 16 ЧСС (сокр. /мин) 75 ± 15 71 ± 15 0, 23 ИМТ (кг/м 2) р. СКФ (MDRD, мл/мин/1, 73 м 2) р. СКФ 45 -60 (% больных) † n=42 – RDN, n=43 - контроль, для межгруппового сравнения отношения альб. /креат. мочи использован тест Вилкоксона для суммы рангов для двух независимых †† n=39 – RDN, n=42 - контроль Symplicity HTN-2 Investigators. The Lancet. 2010. 25

ИСХОДНАЯ ТЕРАПИЯ RDN (n=52) Контроль (n=54) Величина p Число антигипертензивных препаратов 5, 2 ± 1, 5 5, 3 ± 1, 8 0, 75 % больных на анти-ГП >5 лет % больных на ≥ 5 препаратах % больных на препаратах класса: Ингибитор АПФ или БРА Прямой блокатор ренина Бета-адреноблокатор Блокатор кальциевых каналов Диуретик Антагонист альдостерона Вазодилататор Альфа-1 -адреноблокатор Симпатолитик центрального действия 71% 67% 78% 57% 0, 51 0, 32 96% 15% 83% 79% 89% 17% 15% 33% 52% 94% 19% 69% 83% 91% 17% 19% 52% >0, 99 0, 80 0, 12 0, 62 0, 76 >0, 99 0, 12 >0, 99 Symplicity HTN-2 Investigators. The Lancet. 2010. 26

ГЛАВНЫЙ КРИТЕРИЙ: ИЗМЕНЕНИЕ АМБУЛАТОРНОГО АД ЧЕРЕЗ 6 МЕС. RDN (n=49) ∆ от исходного срока до 6 месяцев (мм рт. ст. ) Систоли- Диасточеское лическое Диастолическое Систолическое • • 33/11 мм рт. ст. различие между группой RDN и контрольной (p<0, 0001) У 84% больных из группы RDN САД снизилось ≥ 10 мм рт. ст. У 10% больных из группы RDN САД не снизилось Symplicity HTN-2 Investigators. The Lancet. 2010. 27

КОРРЕКЦИЯ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ RDN (n=49) Число снижений доз препаратов (%) Число повышений доз препаратов (%) Контроль (n=51) Величина P 10 (20%) 3 (6%) 0, 04 4 (8%) 6 (12%) 0, 74 АД после повышения доз препаратов: • Денервация почек Снижение на 31/12 ± 22/11 мм рт. ст. (p<0, 0001 для САД и ДАД) • Контроль Изменение на 0/-1 ± 20/10 мм рт. ст. (p=0, 90 и p=0, 61 для САД и ДАД соответственно) Symplicity HTN-2 Investigators. The Lancet. 2010. 28

ДАННЫЕ АМБУЛАТОРНО ИЗМЕРЕННОГО СИСТОЛИЧЕСКОГО АД В ДИНАМИКЕ RDN 6 Symplicity HTN-2 Investigators. The Lancet. 2010. 29

АД ДОМА И 24 -ЧАСОВОЕ АМБУЛАТОРНОЕ МОНИТОРИРОВАНИЕ АД RDN (n=32) Изменение дома АД (мм рт. ст. ) Систо- Диастолическое Систолическое 24 -часовой амбулаторный мониторинг АД: RDN (n=20): -11/-7 мм рт. ст. (SD 15/11; p=0, 006 для изменения САД, p=0, 014 для ДАД Контроль (n=25): -3/ -1 мм рт. ст. (SD 19/12; p=0, 51 для систолического, p=0, 75 для диастолического) Symplicity HTN-2 Investigators. The Lancet. 2010. 30

ДИНАМИКА АМБУЛАТОРНОГО АД RDN ∆ от исходного (мм рт. ст. ) †† † † † † p<0, 0001 для межгрупповых сравнений †† p=0, 002 для межгрупповых сравнений ††† p=0, 005 для межгрупповых сравнений Двусторонний дисперсионный анализ для повторных измерений, p=0, 001 Контроль ∆ от исходного (мм рт. ст. ) Symplicity HTN-2 Investigators. The Lancet. 2010. 31

БЕЗОПАСНОСТЬ ВМЕШАТЕЛЬСТВА ! Отсутствие значительных событий, обусловленных устройством или вмешательством Нежелательные явления (n=52): • 1 ложная аневризма бедренной артерии, излеченная мануальной компрессией • 1 послеоперационное снижение АД – необходимость в коррекции гипотензивной терапии • 1 случай инфекции мочевых путей • 1 случай продления госпитализации для обследования по поводу парестезии • 1 случай боли в спине, леченый анальгетиками и разрешившийся через 1 месяц 6 -месячная визуализация почек (n=43): • Отсутствие патологии сосудов во всех местах подачи ВЧ-энергии • 1 МР-ангиография указывает на возможное прогрессирование уже существовавшего стеноза, не связанное с подачей ВЧ-энергии (лечение не показано) Symplicity HTN-2 Investigators. The Lancet. 2010. 32

ФУНКЦИЯ ПОЧЕК Δ Функция почек (исходная- 6 мес) RDN Среднее ± SD (n) Контроль Среднее ± SD (n) Разность (95% ДИ) Величина p р. СКФ (MDRD) 0 ± 11 1 ± 12 -1 (мл/мин/1, 73 м 2) (49) (51) (-5, 4) 0, 76 Креатинин сыворотки 0, 0 ± 0, 2 0, 0 ± 0, 1 0, 0 (мг%) (49) (51) (-0. 1, 0. 1) Цистатин C 0, 1 ± 0, 2 0, 0 ± 0, 1 0, 0 (мг/л) (37) (40) (-0, 0, 0, 1) Symplicity HTN-2 Investigators. The Lancet. 2010. 0, 66 0, 31 33

ДРУГИЕ ПОКАЗАТЕЛИ БЕЗОПАСНОСТИ RDN (n=49) Контроль (n=51) «Скачок» давления, не связанный с несоблюдением схемы лечения 3 2 Другие сердечно-сосудистые события 0 0 Приступ преходящей ишемии 1 2 Гипертонический криз после резкой отмены клонидина 1 0 Эпизоды гипотонии, приведшие к снижению доз препаратов 1 0 Коронарный стент по поводу стенокардии 1 1 Преходящая тошнота и (или) отек 1 0 Комбинированные сердечно-сосудистые события Другие серьезные нежелательные явления Symplicity HTN-2 Investigators. The Lancet. 2010. 34

РЕГРЕСС ГЛЖ И УЛУЧШЕНИЕ ФУНКЦИИ ЛЖ Гипертрофия миокарда ЛЖ (ГЛЖ) у пациентов АГ- самостоятельный фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений Исходно Индекс массы миокарда ЛЖ, г/м 2. 7 Лечение Контроль Толщина межжелудочковой перегородки, мм Лечение Контроль Конечный систолический объем ЛЖ, мл Лечение Контроль Фракция выброса ЛЖ Лечение Контроль Через 6 месяцев P Valuea 53. 9 ± 15. 6 55. 7 ± 15. 3 44. 7 ± 14. 9 58. 6 ± 16. 1 < 0. 001 14. 1 ± 1. 9 14. 2 ± 1. 9 12. 5 ± 1. 4 14. 2 ± 1. 9 0. 032 32. 8 ± 16. 1 31. 1 ± 18. 2 25. 6 ± 12. 5 31. 8 ± 19. 5 0. 015 63. 1 ± 8. 1 64. 3 ± 7. 2 62. 9 ± 8. 1 0. 048 RDN не только снижает АД у пациентов с резистентной АГ, но и способствует уменьшению массы миокарда ЛЖ и улучшает диастолическую функцию

ВЫВОДЫ ПО ИССЛЕДОВАНИЮ (LANCET) • Ренальная денервация, выполненная в многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании у больных с рефрактерной эссенциальной АГ, привела к статистически достоверному снижению АД. • Ожидается, что стабильное снижение АД будет уменьшать частоту тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инсульт и инфаркт миокарда • Это методика применена безопасно без отдаленных серьезных осложнений. • Ренальная денервация показана (beneficial) пациентам с рефрактерной эссенциальной гипертонией. Symplicity HTN-2 Investigators. The Lancet. 2010. 36

ЭФФЕКТ РЕНАЛЬНОЙ ДЕНЕРВАЦИИ НА ПРОФИЛЬ ГЛЮКОЗЫ И ИНСУЛИНА У ПАЦИЕНТОВ РЕЗИСТЕНТНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ • 25 пациентов, 11 контроль • Возраст 56. 9 ± 1 год • Индекс массы тела 31. 4 ± 5. 5 kg/m² • СД II типа или прием оральных гипогликемических препаратов • Критерий исключения - инсулиностерапия • Исходное АД: 178/94 ± 16/13 mm. Hg • Количество гипотензивных препаратов 5. 6 ± 1. 4 Mahfoud et al. European Society of Cardiology. 2010.

СНИЖЕНИЕ HOMA-IR ИНДЕКСА ЧЕРЕЗ 1 & 3 МЕСЯЦЕВ ПОСЛЕ RDN Уровень глюкозы натощак (mg/dl) Уровень инсулина натощак (m. U/l) C-пептид (µg/l) HOMA-IR Исходно (25) 118 ± 20 20. 7 ± 11. 8 6. 1 ± 3. 6 6. 1 ± 4. 3 1 месяц (25) 110 ± 14* 12. 9 ± 7. 3* 3. 3 ± 1. 5* 3. 5 ± 1. 8* 3 месяца (25) 106 ± 12* 11. 1 ± 4. 8* 3. 1 ± 1. 1* 2. 9 ± 1. 3* Группа лечения *достоверное снижение (p<0. 05) в сравнением с исходным HOmeostasis. Model. Assessment-Insulin. Resistance (HOMA-IR) = (FPI x FPG)/405 Mahfoud et al. European Society of Cardiology. 2010.

КОМУ ПОКАЗАНА РЕНАЛЬНАЯ ДЕНЕРВАЦИЯ? Критерии, которым должен соответствовать пациент, у которого планируется ренальная денервация (1, 2) § Амбулаторное систолическое АД ≥ 160 мм рт. ст. (≥ 150 мм рт. ст. у больных сахарным диабетом II типа) § Применение ≥ 3 антигипертензивных препаратов из различных групп, включая диуретик (истинная рефрактерность к гипотензивной терапии у комплаентных пациентов) § Исключение вторичных причин АГ § Нормальная или слегка сниженная функция почек (расчетная СКФ ≥ 45 мл/мин/1, 73 м 2) § Соответствующая анатомия почечных артерий (диаметр ≥ 4 мм, длина ≥ 20 мм, отсутствие фибромышечной дисплазии и значимого стеноза или других аномалий почечных артерий, отсутствие вмешательств на почечной артерии в анамнезе 1. Krum H, Schlaich M, Whitbourn R, et al. : Catheter-based renal sym- pathetic denervation for resistant hypertension: a multicentre safety and proof-of-principle cohort study. Lancet 2009; 373: 1275– 81. 2. Esler MD, Krum H, Sobotka PA, Schlaich MP, Schmieder RE, Böhm M: Renal sympathetic denervation in patients with treatment- resistant hypertension (the Symplicity HTN-2 Trial): a randomised controlled trial. Lancet 2010; 376: 1903– 9.

ВЫВОДЫ • Денервация почечных артерий – интервенционное вмешательство с низкой частотой осложнений, которое приводит к существенному и длительному снижению АД. • Новый подход в лечении резистентной АГ • Для адекватной оценки долгосрочной эффективности и безопасности необходим непрерывный длительный мониторинг • Предполагаем, что наряду со стабильным снижением АД регрессирует ГЛЖ и уменьшится инсулинорезистентность, снизится частота сердечно-сосудистых осложнений АГ • Перспективы: возможное терапевтическое применение при других синдромах с активацией СНС: • хроническая сердечная недостаточность • АГ, сопутствующая терминальной стадии почечной недостаточности • цирроз печени • ………………. .