Сучасні методи діагностики і лікування розсіяного склерозу Керівник

Сучасні методи діагностики і лікування розсіяного склерозу. Керівник КМ Центру РС к. м. н. Кобись Т. О.

Актуальність проблеми Currency of problem · Вcьoго у світі нараховується більше 2, 5 млн. хворих на РС. В Україні зареєстровано 18, 5 тис. хворих на РС. · РС – імунопатологічне захворювання, що характеризується демієлінізацією білої речовини ЦНС · Довгостроковий прогноз неблагоприємний · Через 15 років після початку захворювання пацієнти: > 80% мають обмеження функцій > 50% не можуть пересуватися без сторонньої допомоги > 70% мають труднощі при самообслуговуванні

Патогенез РС MS Pathogenesis Здоровий нейрон, аксон оточений мієліном Повне проведення імпульса Автоіммунна атака Демієлінізація нейрона Часткове проведення імпульса Інвалідизація Дегенерація нейрона Проведення импульса відсутнє Неврологічна симптоматика

Развитие РС – рецидивирующие формы Рецидивирующеремиттирующая Вторичнопрогрессирующая Увеличение нетрудоспособности/ухдшения Суб Моно клиническая симптоматическая Время Аккумулирование MRI lesion burden T 1 повреждения (ЧД) Острая (новые и Gd+) МРТ активность Объём мозга Когнитивная дисфункция Уровень нетрудоспособности ЧД = чёрные дыры; Gd = гадолиниум; МРТ = магнитно-резонансная томография. Noseworthy et al. N Engl J Med. 2000; 343: 938; Weinshenker et al. Brain. 1989; 112: 133; Trapp et al. Curr Opin Neurol. 1999; 12: 295.

Патогенетические механизмы РС Воспаление Регенерация Нейродегенерация Ремиттирующий Вторичнопрогредиентный Первичнопрогредиентный

Большинство процессов повреждения, восстановления и нейродегенерации являются клинически невидимыми при РС Клинически видимые процессы Обострения Инвалидизация Когнитивные нарушения . Не видимая активность заболевания Воспаление, определяемое МРТ Демиелинизация Нейродегенерация Атрофия мозга

Розширена шкала оцінки рівня інвалідності Growing immobilization and dependence on assistance Unilateral assistance, can walk up to 100 m Distance the patient is able to walk Stages evaluated by functional disabilities scale / Normal neurological status

МРТ В ДИАГНОСТИКЕ РС Особенности очагов Локализация: Распределение: • Перивентрикулярные Форма: • Асимметричное • Инфратенториальные • Неправильной • В мозолистом теле Изменения: формы (сагиттальные срезы) • Различные • • Юкстакортикальные (U- Овальные 8 образные волокна)

СЛАБОВЫРАЖЕННОЕ ВОСПАЛЕНИЕ НА МРТ Тройная доза гадолиния (Gd) Стандартн ая доза (СД) Тройная доза (ТД) 10

ВИЗУАЛИЗАЦИЯ НЕОБРАТИМОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ТКАНИ «Черные дыры» 11

ВИЗУАЛИЗАЦИЯ НЕОБРАТИМОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ТКАНИ Атрофия головного мозга Пациент с ВПРС; возраст 40 лет; длительность РС 12 лет; EDSS: 5, 5 12

Переход ремиттирующего РС во второчно-прогредиентый Переход РРС в ВПРС (%) У большинства пациентов с РРС, не получающих лечение, происходит переход в ВПРС Длительность течения РС (годы) Weinshenker et al. Brain. 1989; 112: 133.

Инвалидизация Раннее начало терапии РС может замедлить нарастание инвалидизации по сравнению с естественным течением болезни Treatment at diagnosis may interrupt the disease course prior to onset of neurologic degeneration and may thus reduce CNS atrophy Естественное течение РС Отсроченная терапия Терапевтическое окно Ранняя терапия 5 Первое обострение 10 Время (Годы) 15 Adapted from: Trapp BD, et al. Curr Opin Neurol. 1999; 12: 295 -302; Trapp BD, et al. Neuroscientist. 1999; 5: 48 -57; Jeffery DR. J Neurol Sci. 2002; 197: 1 -8; Cohen JA, et al. J Neuroimmunol. 1999; 98: 29 -36.

Завдання патогенетичної терапії при РС Pathogenetic Therapy Objectives for MS Вплинути на імунопатологічний процес • Influence the immunopathological process. • Delay disability. Уповільнити інвалідизацію прогресування стійких неврологічних порушень

Патогенетична терапія, що застосовується Затверджені в Європі ПЗПРС підшкірно ч-з день IFN-b 1 b 8 MIU RRMS SPMS EU 1998 FDA 2002 SCHERING/BERLEX EU 1997 FDA 1993 підшкірно 3 р. /тиждень IFN-b 1 a 44 mcg 22 mcg RRMS Merck. Serono Relapsing SPMS EU 1997 FDA 1996 в/м`язово 1 р. /тиждень IFN-b 1 a 30 mcg RRMS Early RRMS EU 2002 FDA 1997 підшкірно щоденно Glatiramer Acetate 20 mg RRMS в/венно every 3 months 8 courses 12 mg/m 2 SPMS PRMS worsening RRMS BIOGEN TEVA Mitoxantrone EU - NOVANTRONE ® FDA 2000 Serono US/Wyeth EU 2006 FDA 2006 BIOGEN в/венно 20 mg/ml severe RRMS 1 xmonth Non responder to DMD Humanized MAb

Сравнительная характеристика препаратов Интерферон β-1 а Интерферон β 1 В Глатимера ацетат Натализумаб Частота введения 3 раза в неделю 1 раз в неделю Через день Каждый день 1 раз в месяц Способ введения Подкожно Глубоко внутримышечно Подкожно Внутривенная инфузия Доступный аутоинжектор Нет Да Нет Форма выпуска Заполненный шприц Концентрированный р-р для инфузии Размер иглы 29 G 23 G 30 G 29 G Условия хранения Нуждается в охлаждении Комнатная температура Нуждается в охлаждении Программа индивидуальной поддержки пациентов Нет Нет Да Только в условиях специализированного стационара Возможность амбулаторного лечения или на дому Да Да Да

Авонекс (интерферонбета-1 а) Бетаферон (интерферонбета-1 b) 166 аминокислот 165 аминокислот (продуцируется E. coli) Вводиться внутримышечн о 1 р. в. неделю Вводится подкожно через день Гликолизирова нный Негликолизиро ванный Ребиф (интерферон-бета-1 а) 166 аминокислот (рекомбинантная технология CHO клеток) Вводиться подкожно через день

Дія інтерферонів-бета на рівні імунної системи Бетаінтерферони знижують експресію прозапальних субстанцій та підвищує єкспресію протизапальних медіаторів.

Дія інтерферонів-бета на рівні ГЕБ Бетаінтерферони знижують проникність ГЕБ

Дія інтерферонів-бета на рівні ГЕБ Зниження кількості адгезивніх молекул знижує здатність імунних клітин прикріплюватись до клітин ГЕБ та проникати скрізь ГЕБ в мозок.

Глатирамера Ацетат (ГА) Стандартизированная смесь синтетических полипептидов, содержащих четыре аминокислоты: Lглутаминовую кислоту, L-лизин, L-аланин и L-тирозин в определенном молярном соотношении, напоминающих основной белок миелина (ОБМ) - myelin basic protein (MBP) L-глу L-ала L-тир L-лиз

Из истории создания · Копаксон (Тева) был создан в ходе экспериментов на мышиной модели экспериментального аллергического энцефалита (ЭАЭ) в научном институте (Израиль). С целью активировать аутоиммунные реакции и вызвать развитие экспериментального аллергического энцефалита мышам вводились пептиды (кополимеры), сходные по аминокислотной последовательности с основным белком миелина (ОБМ). · Всего было синтезировано и протестировано 11 различных кополимеров. Неожиданно оказалось, что кополимеры не могут вызвать ЭАЭ. Напротив, они уменьшают проявления ЭАЭ у животных с уже развившимся заболеванием (Teitelbaum, 1971). С этого момента началась серия экспериментов на животных: глатирамера ацетат уменьшал выраженность ЭАЭ на моделях мышей, крыс, морских свинок и приматов. · Наиболее эффективным оказался кополимер-1 (глатирамера ацетат, Копаксон). Известно, что макаки-резус и бабуины при развитии ЭАЭ, индуцированного ОБМ, погибают через 2 недели после начала клинических проявлений. Введение же им ГА вызывало обратное развитие симптоматики.

Механизм действия Копаксона · Действие Копаксона направлено не на общее подавление иммунного ответа, а на селективное торможение аутореактивных Т-лимфоцитов. Являясь по строению аналогом фрагмента основного белка миелина Копаксон конкурирует с ним за связывание с антиген-представляющими молекулами на клетках крови в процессе формирования тримолекулярного комплекса - начальном этапе любой иммунной реакции и в связи с этим, подавляет иммунный ответ на основной антиген-миелин, предупреждая, таким образом, развитие демиелинизирующего повреждения в ЦНС.

Глатирамера Ацетат От введения до воздействия T-лимфоцит ГА ГА ГА ГА ГА АПК – антиген-представляющая клетка Ziemssen T et al. , 2007 International Review of Neurobiology (in press) АПК

Препарати 1 лінії β - інтерферони і Глатирамера ацетат (антиген- и цитокінотерапія) рек I F N ß T-клітини TCR ГА IFNßR MHC Клітини-мішені АПК Глатирамера ацетат β - інтерферони TCR – Т-клітинний рецептор, МHC – Головний Комплекс Гістосумісності , рек. IFN – рекомбінантний ІФН

Терапія другої лінії Мітоксантрон і Тісабрі (наталізумаб) Призначаються в разі відсутності ефекту від препаратів 1 лінії, наявності протипоказань та виражених побічних явищ злоякісного перебігу РС · Мітоксантрон - діє на CD 4 -лімфоцити, заторможує синтез РНК та ДНК за рахунок вбудовування в їх структуру з наступною блокіровкою синтезу, викликає аберацію хромосом за рахунок дії на топоізомеразу ІІ. · Потрібно проводити моніторинг рівня лей. , тромб. , в крові у звязку з цитотоксичною дією та моніторинг ЕКГ · Тісабрі-нове направлення в лікуванні РС (моноклональне антитіло)

Моноклональні антитіла – новий напрямок в лікуванні РС · Використовується унікальна властивість розрізняти і зв’язувати різні молекулярні групування, що беруть участь в патологічному процесі. · Перші препарати антитіл були отримані при імунізації тварин, в подальшому розроблені технології отримання повністю гуманізованих антитіл. · Моноклональні антитіла широко застосовуються в онкології, а також для терапії аутоімунних і хронічних запальних захворювань (ревматоїдний артрит, псоріаз, розсіяний склероз) · Для лікування аутоімунних захворювань застосовується цілий ряд гуманізованих антитіл, блокующих різні механізми імунітету. Серед них антитіла до рецепторів - Т-лімфоцитів СD 25, СD 52 – гальмують активацію лімфоцитів, - СD 4 – блокують функцію Т-лімфоцитів – хелперів - СD 18 – перешкодають міграції лімфоцитів в осередок запалення та інші.

Моноклональні антитіла – специфічні антитіла (імуноглобуліни), що дозволяють обмежувати патологічну активність окремих груп – клонів клітин · Різні моноклональні антитіла мають різні точки прикладання на клітинах імунної системи СD-52 СD-20 IL-2

Моноклональні антитіла · Т-клітини Natalizumab Схвалений в 2006 році Daclizumab Аlemtuzumab Ustakinumab · В-клітини Rituximab Ocralizumab Ofatumumab Ataccept

Наталізумаб (Тізабрі) Селективно блокує а 4 -інтегрини, т. ч. зупиняється міграція аутореактивних лімфоцитів через гематоенцефалічний бар’єр

ІНГІБІТОР СЕЛЕКТИВНИХ МОЛЕКУЛ АДГЕЗІЇ (SAM): Natalizumab (Tysabri) ·Препарат, який відноситься до перспективного класу моноклональних антитіл ·Перше моноклональне антитіло, яке було використане для лікування хворих на РС ·Перший препарат у новому класі ліків, відомих як інгібітори селективних молекул адгезії (SAM) ·Гуманізоване моноклональне антитіло проти 4 - інтегрину Rudick RA, Sandrock A. Expert Rev Neurotherapeutics 2004; 4: 571 -

Наталізумаб (Тізабрі) · На кінець березня 2009 року 52 тис. пацієнтів у всьому світі отримали наталізумаб (комерційний і в клінічних дослідженнях); · Наталізумаб знижує ризик прогресування інвалідизації на 42%, частоту клінічних рецидивів на 68% за рік, при МРТвиявлено на 92% меньше бляшок порівняно з плацебо (АFFIRM) · Рідкі інфузії (1 раз на міс. ) · Крім пов’язаних з інфузією побічних дій (озноб, висипка, астенія) спостерігались віддалені побічні дії, повязані з імуносупресією, (вагінальні інф. , тонзіліти, герпетичні інфекції) · У 2 пацієнтів, що отримували комбіновану терапію наталізумабом і ІFNβ-1 a розвинулась прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія.

ПРОГРЕСУЮЧА ЛЕЙКОЕНЦЕФАЛОПАТІЯ · ПМЛ розвивається при імунодефіцитних станах різної етіології · Частота розвитку ПМЛ після лікування Тізабрі 1. 2/10 000 пацієнтів - Переваги лікування наталізумабом не дозволяють відмовитись від нього навіть під загрозою розвитку ПМЛ - На сучасному етапі – це не є фатальне захворювання, лікування проводится в умовах ВРІТ, застосовується метилпреднізолон 1000 мг № 3, в/в крап. В подальшому – противірусні засоби – mefloquine, mitazapin - Для подальшого попередження випадків розвитку ПМЛ пропонується оцінювати титр вірусу в лікворі перед лікуванням.

Співвідношення між пацієнтами (%) Кількість пацієнтів без активності хвороби за даними МРТ 94. 9 100 4 X Плацебо ТІЗАБРІ vs. Плацебо 80 60 58. 3 56. 6 57. 7 40 14. 9 20 0 n=290 n=583 Без Gd+ вогнищ n=296 14. 2 n=593 Без T 2 вогнищ n=296 n=593 Здорові по МРТ Пацієнти вільні від активності хвороби за даними МРТ визначаюлись як такі, у яких не було Gd+ вогнищ протягом 1 і 2 -х років, а також нових або таких, що збільшуються у розмірах, T 2 -гіперінтенсивних вогнищ Galetta SL, et al. Presented at: 60 th Annual Meeting of the American Academy of Neurology; April 12 -19, 2008; Chicago, IL, USA.

ТІЗАБРІ: Переваги перевищують Ризики Доведені переваги · Зменшення рівня Рідкий ризик · ПМЛ ( 1. 2/ 10 000 пацієнтів) рецидивів · Зниження прогре- сування інвалідності · Покращення якості життя · Свобода від хвороби Yousry TA, et al. N Engl J Med. 2006; 354: 924 -933.

Моноклональні антитіла · Переваги : -Висока специфічність; -Підвищення ефективності лікування; -Рідке введення; · Попередження: -Тривале зменьшення кількості Т- і В-лімфоцитів; -Тривалий вплив на імунну відповідь -Рідкі, але серйозні побічні дії ( лейкоенцефалопатія, малегнізація )

Сравнение уровня уменьшения рецидивов* Уровень уменьшения рецидивов v. Плацебо (%) Данные из соответствующих ключевых исследований 70 68% P<0. 001 60 50 40 32%** 30 P=0. 002† 34% P=0. 0001 29% P=0. 055 29% 32% P<0. 001 20 10 0 ТИЗАБРИ АВОНЕКС Бетаферон Копаксон Ребиф 22 мег TIW Ребиф 44 мкг TIW *Результаты из различных клинических исследований не могут быть сравнены напрямую. ** для пациентов в течение полных 2 -х лет Polman CH, et al. N Engl J Med. 2006; 354: 899 -910; TYSABRI package insert. Cambridge, MA: Biogen Idec, Inc. ; 2004 Nov. ; *Intent to treat; †Patients who completed 2 years in the study; Jacobs et al. Ann Neurol. 1996; 39: 285; IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Neurology. 1993; 43: 655; Betaseron package insert. Emeryville, CA: Chiron Corporation; 2003 Oct. ; Johnson et al. Neurology. 1998; 50: 701; Copaxone package insert. Bloomington, IN: TEVA Neuroscience, Inc. ; 2004 Feb. ; PRISMS Study Group. Lancet. 1998; 352: 1498; Rebif ® package insert. Rockland, MA: Serono, Inc; 2005 Jan.

Влияние ПИТРС на степень атрофии головного мозга Препарат Авонекс® Бетаферон® (8 MIU) Ребиф® (44 мкг) Копаксон® Атрофия мозга ↓ 55% (2 -й год) Нет данных Не эффективен (p=СН) 2 противоречивых исследования (1 с положительным результатом и 1 с отрицательным) ↓ 25% (18 мес. ) p=СН Натализумаб ↓ 40% (с 9 по 18 мес. используя метод SIENA) ↓ 44% (2 -й год, p=0. 004) Galetta et al. Arch Intern Med. 2002; 162: 2161; Jacobs et al. N Engl J Med. 2000; 343: 898; Simon et al. Neurology. 2000; 55: 185; Li et al. Ann Neurol. 1999; 46: 197; PRISMS Study Group. Neurology. 2001; 56: 1628; Comi et al. Ann Neurol. 2001; 49: 290; Stone et al. Neurology. 1997; 49: 862; Rudick et al. Neurology. 1999; 53: 1698; Jones et al. Neurology. 2001; 56(suppl 3): A 379; Sormani et al. Neurology. 2004; 62: 1432 -34.

GAP: Причины отсутствия приверженности к терапии РС 32% пациентов отмечают , что проблемы с введением препарата являются причиной прекращения или изменения дозы ПИТРС Больные могли сообщить более одной причины нарушения режима терапии. При подсчете случаев проблем с введением каждый пациент учитывался только один раз. Devonshire et al. ECTRIMS, 2006. Abstract and Poster 316.

GAP: Причины отсутствия приверженности к терапии РС · Забудькуватість – 50% · Втома від постійних інєкцій -20% · Грипоподібні симптоми -13% · Біль в місті інєкцій – 12% · Головний біль – 10% · Боязнь інєкцій -10% · Шкірні реакції -10%

Розподіл лікарських засобів для лікування хворих на РС закуплених за державною програмою у м. Києві у 2008 р.

Кількість пацієнтів, що отримали превентивне лікування у 2008 р.

Формування залишків наприкінці 2008 року

Превентивна терапія Безпечність Ефективність Мінімум побічних явищ -Грипоподібний симптом Нормалізувався впродровж першого місяця -З 9 –ти пацієнтів, що отримували протягом 3 років, лише у 1 -го остерігались побічний ефект у вигляді серцебиття і тахіпное протягом 2 -х хвилин, яке нормалізувалось без лікування -Лише в одного пацієнта спосте-рігався інфільтрат в місці інєкції 1. Зменшилась частота загострень 2. Зменшилась кількість балів за шкалою EDSS. 3. У 6 пацієнтів з 9 не спостерігалось жодного загострення протягом 3 років. 4. У 3 -х пацієнтів з мозочковими порушеннями стан стабілізувався

Висновки: Conclusions · На тлі прийому імунотропних препаратів у хворих з РС відмічається стабілізація неврологічного дефіциту за шкалою EDSS і зменьшення кількості загострень. · Препарати патогенетичної терапії уповільнюютьпрогресування захворювання у хворих з РС

Переспективи лікування